CC BY
63
Возможности телмисартана в снижении сердечнососудистого риска
Остроумова О. Д.1'2, Кочетков А. И.1, Смолярчук Е. А.2, Кониев Т. И.2
!ФГБОУ ВО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова Минздрава России. Москва; 2ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет). Москва, Россия
В статье рассмотрены вопросы клинической эффективности телмисартана — блокатора рецепторов ангиотензина II первого типа с точки зрения его влияния на сердечно-сосудистый риск у пациентов с артериальной гипертонией. Представлены результаты многочисленных исследований, свидетельствующие о мощных антигипертензивных и органопротективных свойствах телмисартана. Описаны возможности использования этого препарата у пациентов высокого риска, его эффективность в кардио-и нефропротекции. Особое внимание уделено исключительной способности телмисартана выступать в роли агониста PPAR у-рецепторов и тем самым корригировать нарушения углеводного
и липидного обменов у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом.
Ключевые слова: телмисартан, артериальная гипертония, сердечно-сосудистый риск, утренний подъем артериального давления, поражение органов-мишеней, PPAR у.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2018; 17(1): 87-96 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-1-87-96
Поступила 30/01-2018 Принята к публикации 09/02-2018
Telmisartan in cardiovascular risk reduction
Ostroumova O. D.1,2, Kochetkov A. I.1, Smolyarchuk E. A.2, Koniev T. I.2
1A. I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry (MSUMD). Moscow; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health. Moscow, Russia
The article is focused on the issues of clinical efficacy of telmisartan — angiotensin II type 1 receptor blocker from the perspective of its influence on cardiovascular risk in systemic hypertension patients. The results presented, of a variety of studies, witnessing potent antihypertensive and protective properties of telmisartan. The opportunities described, for usage of the drug in high risk patients, its efficacy in cardio- and nephroprotection. Special attention is paid for an exclusive property of telmisartan to be an agonist of PPAR
y-receptors, hence to correct glucose and lipid metabolism in patients with metabolic syndrome and diabetes.
Key words: telmisartan, arterial hypertension, cardiovascular risk, morning surge, target organ damage, PPAR y.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2018; 17(1): 87-96 http://dx.doi.org/10.15829/1728-8800-2018-1-87-96
АГ — артериальная гипертония, АГП — антигипертензивные препараты, АД — артериальное давление, АК — антагонисты кальция, АТ I, II — ангиотензин I, II, АТ1 — рецепторы ангиотензина II первого типа, БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа, ВУП — величина утреннего подъема, вч-СРБ — высокочувствительный С-реактивный белок, ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка, ГХТ — гидро-хлоротиазид, ДАД — диастолическое артериальное давление, ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ИБС — ишемическая болезнь сердца, ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка, МАУ — микроальбуминурия, МИ — мозговой инсульт, МРТ — магнитно-резонансная томография, ПОМ — поражение органов-мишеней, РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система, САД — систолическое артериальное давление, СД — сахарный диабет, СМАД — суточное мониторирование артериального давления, СРПВ — скорость распространения пульсовой волны, ССО — сердечнососудистые осложнения, ФР — факторы риска, ХСН — хроническая сердечная недостаточность, CAVI — Cardio-Ankle Vascular Index, PPAR у-рецепторы — Peroxisome Proliferator-Activated Receptors y.
Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания являются главной причиной смертности во всем мире, в т.ч. в РФ [1]. Артериальная гипертония (АГ) представляет собой один из важнейших факторов риска (ФР) в силу своей высокой распространенности, особенностей поражения органов-мишеней (ПОМ) и широкого спектра сердечно-сосудистых осложнений (ССО), нередко
фатальных. АГ в мире страдает >1 млрд человек [2]. Осложнения заболевания служат причиной ~9,4 млн смертей ежегодно, а сама по себе АГ в 3,5 раза чаще приводит к развитию ССО, по сравнению с курением, и в 1,6 раза чаще — по сравнению с гиперхолестеринемией [2].
Последствия АГ включают в себя развитие диа-столической и систолической дисфункции сердца,
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): e-mail: ostroumova.olga@mail.ru Тел.: +7 (903) 169-68-28
[Остроумова О. Д.* — 1д.м.н., профессор, профессор кафедры факультетской терапии и профболезней, 2профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Кочетков А. И. — ассистент кафедры факультетской терапии и профболезней, Смолярчук Е. А. — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней, Кониев Т. И. — студент 6 курса лечебного факультета].
гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) (среди всех случаев ХСН недостаточность кровообращения на фоне АГ у мужчин составляет 39% случаев, у женщин — 59%), мозгового инсульта (МИ), потенцирование атеросклеротического поражения сосудов, ишемической болезни сердца (ИБС), в т.ч. инфаркта миокарда, нефросклероза и хронической болезни почек [2]. У ~50% пациентов с АГ ПОМ возникает на фоне отсутствия антигипертензивной терапии либо в ситуации, когда при приеме антигипертен-зивных препаратов (АГП) целевые уровни артериального давления (АД) не были достигнуты. Вместе с тем, необходимо подчеркнуть, что уровень АД является одним из наиболее распространенных модифицируемых ФР развития ССО. Согласно результатам клинических исследований при должном контроле АД с помощью АГП частота возникновения МИ как осложнения АГ уменьшается на 35-40%, инфаркта миокарда — на 20-25%, ХСН — на 50% [2]. Более того, снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт.ст. ассоциируется с уменьшением риска ИБС на 22%, МИ — на 41%, а также ведет к сокращению смертности от кардио-метаболических причин у мужчин и женщин на 46% и 41%, соответственно [3].
Исходя из этого, в настоящее время в Российских [1] и Европейских [4] рекомендациях по диагностике и лечению АГ приоритетное внимание уделяется стратификации риска и принципам его максимально возможной минимизации, в чем, помимо изменения образа жизни, первоочередное значение имеют АГП, обладающие высокой анти-гипертензивной и органопротективной эффективностью.
В настоящее время для контроля АД используют пять основных классов АГП — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) или сартаны, антагонисты кальция (АК), р-адреноблокаторы ф-АБ) и диуретики. В пато-генезе повышенного АД и ремоделирова-ния миокарда, сосудистого русла центральное место занимает ренин-ангиотензин-альдостероно-вая система (РААС) и ангиотензин II (АТ II) как ее ключевой медиатор, непосредственно взаимодействующий с сердечно-сосудистой системой и реализующий здесь свои неблагоприятные эффекты. Исходя из этого, в настоящее время в качестве антигипертензивной терапии первой линии применяют препараты из группы БРА и ИАПФ, которые модулируют активность РААС, и нивелируют ее отрицательное влияние на сердце и сосуды.
Механизм действия ИАПФ заключается в подавлении активности АПФ, который опосредует превращение АТ I в АТ II. Вместе с тем, в организме АТ II синтезируется и иными спосо-
бами, в частности, в тканях он образуется под действием ферментов химаз [5]. Такие пути ускользают из-под влияния ИАПФ, в результате чего угнетение РААС данным классом АГП может оказаться недостаточно эффективным. В отличие от ИАПФ, БРА в качестве своей мишени имеют рецепторы АТ II первого типа (АТ1), и, блокируя их, они тем самым полностью исключают прямое негативное влияние АТ II на сердечно-сосудистую систему. БРА включают в себя ряд представителей, в т.ч. лозартан, валсартан, телмисартан, кандесартан, олмесартан, азилсартан. В представленной статье будет рассмотрен телмисартан — препарат с уникальными фармако-кинети-ческими свойствами, способный помимо выраженной антигипертензивной активности благоприятно влиять на углеводный и липидный обмены и имеющий обширную доказательную базу клинических и экспериментальных исследований. Все это позволяет рассматривать телмисартан в качестве "эталонного" представителя класса БРА.
В ряде исследований, в т.ч. сравнительных, показано, что телмисартан эффективно снижает рутинное АД. В многоцентровом, проспективном, рандомизированном исследовании EVERESTE (Evaluation de l'Efficacité RESiduelle du TElmisar-tan) [6] в течение 12 нед. оценивали эффективность снижения офисного АД и АД по данным самоизмерения пациентами в группах телмисартана (n=217) и периндоприла (n=218). Исходно назначали 40 мг телмисартана или 4 мг периндоприла с возможностью удвоения доз каждого препарата через 6 нед. при недостижении целевого диастолического АД (ДАД) <90 мм рт.ст. В группе периндоприла удвоение дозы потребовалось достоверно (p=0,005) большему числу пациентов по сравнению с больными, получавшими телмисартан — 55% и 41% пациентов в каждой группе, соответственно. В конце периода наблюдения было обнаружено, что по сравнению с группой периндоприла, в группе телмисартана произошло достоверно большее снижение ДАД при самостоятельном измерении пациентами: -5,1 мм рт.ст. и -6,6 мм рт.ст., соответственно, (p=0,03), и офисном измерении в кабинете врача: -6,3 мм рт. ст. и -8,8 мм рт.ст., соответственно, (p=0,002). Аналогичным образом у пациентов, получавших телми-сартан, по сравнению с группой периндоприла произошло достоверно большее снижение САД как при самоизмерении больными, так и при клиническом измерении врачом (р=0,004 и р=0,016 между группами, соответственно). В группе телмисартана, по сравнению с группой периндоприла, достоверно больше пациентов достигли целевых значений САД <140 мм рт.ст. — 46% и 32%, соответственно, (p<0,005), и ДАД — 58% и 46%, соответственно, (p<0,01). Имеются данные о преимуществах телми-
сартана в снижении офисного АД и над лизинопри-лом [7].
Проводились работы [8, 9] по оценке влияния телмисартана на офисное АД по сравнению с другими представителями класса БРА. В частности, показано, что телмисартан достоверно (p<0,05) лучше снижает офисное САД и ДАД по сравнению с лозартаном, кандесартанаом и валсарта-ном, а также обладает наибольшей длительностью действия [8].
Ряд авторов [10, 11] сравнивали антигипер-тензивные свойства телмисартана и ß-АБ. Пришли к выводу, что телмисартан в дозе 80 мг достоверно (p=0,03) лучше снижает офисное САД, чем атено-лол в дозе 50 мг (ДСАД -21,7 мм рт.ст. и -11,8 мм рт.ст., соответственно) [10]. В многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом исследовании [11] в течение 26 нед. изучали эффективность и переносимость телмисартана (n=325) и атенолола (n=164). Дозу препаратов титровали в зависимости от достижения целевого ДАД <90 мм рт.ст. либо снижении ДАД на >10 мм рт.ст. Среди прочих результатов работы было выявлено, что телмисартан способствует достоверно (p=0,005) большему снижению офисного САД в сравнении с атенололом (ДСАД -20,9 мм рт.ст. и -16,7 мм рт.ст., соответственно). В группе телмисартана, в отличие от группы атено-лола, достоверно большего числа пациентов отмечено снижение офисного САД на >10 мм рт.ст. — 80% и 68% больных, соответственно, (р=0,003).
Представленные выше показатели, свидетельствующие о преимуществах телмисартана в снижении офисного АД в сравнении с другими АГП, можно объяснить отличительными фармакоки-нетическими свойствами препарата: телмисартан обладает очень высокой аффинностью к АТЬ В исследовании [12] in vitro продемонстрировано наибольшее сродство телмисартана к АТЬ среди других БРА — аффинность к АТ возрастала в порядке лозартан < валсартан < кандесартан < олмесартан < телмисартан. В дополнение к этому, в исследованиях in vivo [13] показан эффективный и длительный антагонизм телмисартана по отношению к АТ II — последний даже в высоких концентрациях не смог реактивировать заблокированные телмисартаном АТ!, что в очередной раз подчеркивает прочность связи телмисартана с ними.
К настоящему времени накоплен большом объем данных клинических исследований, свидетельствующих о превосходстве как предиктора тех или иных фатальных и нефатальных ССО уровня АД, измеренного при суточном мониторировании АД (СМАД) над офисными его значениями. Амбулаторное АД обладает лучшей прогностической значимостью в отношении коронарной заболеваемости и смертности, частоты развития фатальных и нефатальных МИ. На эти факты обращается
особое внимание в Российских и Европейских рекомендациях по диагностике и лечению АГ [1, 4] и Европейских рекомендациях по выполнению СМАД [14]. Это, в частности, подтверждается результатами исследования OvA (The office versus ambulatory blood pressure study), где сравнивался сердечно-сосудистый риск в течение 5 лет у 1963 пациентов, разделенных на группы в зависимости от исходного среднесуточного АД и офисного АД
[15]. По итогам работы было установлено, что в целом риск сердечно-сосудистых событий у больных со среднесуточным САД >135 мм рт.ст. был в 3,2 раза выше, чем у пациентов со среднесуточным САД <135 мм рт.ст. После коррекции по офисному АД риск у пациентов в группе со среднесуточным САД >135 мм рт.ст. оставался в 1,3 раза выше. Таким образом, среднесуточное АД являлось важным независимым индикатором сердечнососудистого риска. В исследовании PAMELA (Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni)
[16] в течение 131 мес. наблюдали 2051 пациента, были проведены измерение АД в кабинете врача (офисное АД), самоконтроль АД пациентом в домашних условиях, а также СМАД. В ходе работы было зарегистрировано 56 (2,7%) сердечнососудистых смертей, а одним из главных результатов стал тот факт, что повышение среднесуточного АД на 10 мм рт.ст. ассоциируется с более значительным прогрессивным увеличением риска, чем сходное повышение офисного АД. К аналогичным выводам пришли в исследовании [17] с участием 502 человек, 252 из которых на момент включения в работу имели впервые диагностированную АГ; период наблюдения составил 16,1±3,9 лет — с 1992г по 2011г. Следовательно, с точки зрения коррекции риска у пациентов с АГ важным вопросом эффективности АГП является их способность снижать АД по данным СМАД. Для телмисартана накоплен большой опыт клинических исследований, демонстрирующих его выраженное положительное влияние на уровень АД в течение сут.
В исследовании MICCAT-2 (The Micardis® Community Ambulatory Monitoring Trial) [18] изучались антигипертензивные свойства телмисартана и эффективность контроля АД на протяжении суток в реальной клинической практике. В работе приняли участие 1619 пациентов с неконтролируемой АГ, у 675 из которых перед включением в исследование не удалось достичь целевого АД, несмотря на прием АГП, остальные не получали антигипер-тензивную терапию. Исходно всем больным назначался телмисартан в стартовой дозе 40 мг. Если по прошествии 2 нед. офисное АД оставалось >140/85 мм рт.ст., дозу препарата увеличивали до 80 мг. Если еще через 4 нед. целевого АД достичь не удавалось, назначался гидрохлоротиазид (ГХТ) в дозе 12,5 мг. Всем пациентам исходно и в конце
периода наблюдения выполняли СМАД. На фоне терапии было выявлено существенное снижение как среднедневных, так и средненочных уровней САД/ДАД - -11,8/-7,2 мм рт.ст. и -9,6/-5,7 мм рт.ст., соответственно. У больных с исходным уровнем среднесуточного АД >130/85 мм рт.ст. произошло его выраженное снижение — Д САД и ДАД составили: -16,8 и -11,4 мм рт.ст., соответственно.
Преимущества телмисартана над ИАПФ и другими представителями класса БРА в снижении АД в течение суток получены в ряде работ [19-21]. В частности, в двух двойных слепых, рандомизированных исследованиях с одинаковым перекрестным дизайном с назначением плацебо на один день (эквивалент пропуска дозы) анализировали анти-гипертензивную эффективность телмисартана в дозе 40-80 мг и валсартана в дозе 80-160 мг [21]. Период наблюдения составлял 8 нед. СМАД было выполнено у 447 пациентов, принимавших телми-сартан, и у 430 больных в группе валсартана. При объединенном анализе результатов данных исследований было показано, что телмисартан лучше снижает среднесуточные САД и ДАД, чем вал-сартан. В дополнение к этому, в последние 6 ч действия препаратов на фоне терапии телмисартаном, по сравнению с валсартаном, отмечено достоверно (p<0,01) большее снижение как САД — -11,1
и -9,1 мм рт.ст., соответственно, так и ДАД--7,6
и -5,8 мм рт.ст., соответственно. После пропущенной дозы средне-суточное САД/ДАД в группе телмисартана снижалось также в достоверно (p<0,05) большей степени лучше, по сравнению с группой
валсартана--10,7/-7,2 мм рт.ст. и 8,7/5,5 мм рт.ст.,
соответственно.
Заслуживает внимания мета-анализ [22] двух двойных слепых, рандомизированных, сравнительных исследований эффективности телмисартана в дозе 40-80 мг и лозартана в дозе 50-100 мг на протяжении 8 нед. терапии суммарно у 720 пациентов с АГ. В последние 6 ч действия препаратов в группе телмисартана, в отличие от группы лозартана, наблюдалось достоверно более выраженное снижение ДАД — 6,6±0,4 мм рт.ст. и 5,1±0,4 мм рт.ст., соответственно, (p<0,01), и САД — 9,9±0,6 мм рт.ст. и 7,8±0,6 мм рт.ст., соответственно, (p=0,01). На фоне терапии телмисартаном отмечены также более низкие средние почасовые значения САД и ДАД за весь период СМАД. Имеются и другие сравнительные исследования телмисартана с лозар-таном [23], эпросартаном [24], в которых телмисартан лучше снижал АД по результатам СМАД.
Столь эффективное снижение АД в течение суток на фоне приема телмисартана можно объяснить, с одной стороны, как описанной ранее его высокой аффинностью к АТ!, так и самым большим периодом полувыведения среди прочих БРА, превышающим 24 ч [25].
С точки зрения риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых и цереброваскуляр-ных событий крайне важен адекватный контроль АД в ранние утренние часы, поскольку имеется прямая связь между повышенной величиной утреннего подъема (ВУП) АД и возникновением тех или иных осложнений АГ. Например, в утренние часы относительный риск инфаркта миокарда повышается на 40%, внезапной сердечной смерти — на 29%, МИ — на 49% [26]. Согласно результатам Фремингемского исследования максимальный риск внезапной смерти наблюдается в период с 7 до 9 ч утра [27]. Известно, что наибольшее число инфарктов миокарда независимо от пола, возраста и установленного диагноза ИБС происходит именно в утренние часы, а у пациентов со стабильной стенокардией в это время происходит до 46% эпизодов болевой и безболевой ишемии миокарда в целом за сутки [28]. В дополнение к этому, пиковая частота возникновения МИ также приходится на период с 6 до 12 ч [29]. В исследованиях показана и тесная взаимосвязь избыточной ВУП АД с ПОМ [30], в частности, с ГЛЖ и индексом массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ), диастолической дисфункцией ЛЖ, эпизодами депрессии сегмента ST, утолщением комплекса интима-медиа сонных артерий и атеросклероти-ческим их поражением, жесткостью артерий, наличием бессимптомных очагов поражения головного мозга, а также с МАУ. Следовательно, представляется крайне важной возможность обеспечивать контроль АД в ранние утренние часы. Телмисартан, благодаря своей исключительной фармакокинетике и сверхдлительности действия, обладает такой способностью, что было показано во множестве работ.
В двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании [31] по схеме "титрование-эффект" сравнивали антигипертензивные свойства телмисартана в дозе 40-120 мг с амлодипином в дозе 5-10 мг. В работу вошли 232 пациента с АГ, период наблюдения составил 12 нед. Всем участникам исследования выполняли СМАД. В результате было обнаружено, что телмисартан достоверно лучше снижает ДАД в ночное время и последние 4 ч периода своего действия, чем амлодипин; различия между группами в последнем показателе составили 3,4 мм рт.ст. (р<0,05).
Заслуживает внимания исследование ATHOS (A comparison of Telmisartan plus Hydrochlorothiazide with amlodipine plus hydrochlorothiazide in Older patients with predominantly Systolic hypertension) [32], проводившееся у пожилых пациентов в возрасте от >60 лет (n=1000) с изолированной систолической АГ. В работе сравнивали эффективность двух схем терапии — телмисартан в дозе 40-80 мг в сочетании с ГХТ 12,5 мг и амлодипин в дозе 5-10 мг
Тел п pec
ТЕЛМИСАЛТАН
Телпpec Плюс
ГИДРОХЛОРОТИАЗИД + ТЕЛМИСАРТАН
Живите долго!
Стабильный контроль АД в течение суток12
Надежная защита органов-мишеней и, как следствие, снижение заболеваемости и смертности3-4'5-6
Доказанное благоприятное влияние на углеводный и липидный обмен78
Реп номер: ЛП-004400
Рег. номер: ЛП-004330
I.David H.G. Smith et al. Comparison oftelmisartan versus losartan: meta-analysis oftitration-to-response studies.//Blood Pressure Monitoring 2003; 8:111-117. 2.Y.Lacourcierea et al. Sustained antihypertensive activity of telmisartan compared with va(sartan.//B(ood Pressure Monitoring 2004;9:203-210. 3.H. Takagi et al. Blood pressure-independent effects of telmisartan on regression of left ventricular mass: A meta-analysis and meta-regression of randomized controlled trials.//International Journal of Cardiology 2013;165:564-567. 4.G. Bakris et al. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy.//Kidney International 2008;74:364-369. 5.S.Yusuf et al. Telmisartan, ramipril or both in patients at high risk for vascular events. The ONTARGET investigators.//N Engl J Med 2008;358:1547-59. 6.Инструкция по медицинскому применению препарата Телпрес. 7.C.Vitale et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome.// Cardiovascular Diabetology 2005;4:6. 8Y.Miura et al. Replacement of Valsartan and Candesartan by Telmisartan in Hypertensive Patients With Type 2 Diabetes.//Diabetes Care 2005;28:757-758.
Информация для специалистов. Обязательно ознакомьтесь с полной инструкцией по применению препарата.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: «СиЭнВиТи ФАРМА ЛИМИТЕД», Кипр. Организация, принимающая претензии на территории РФ: ООО «Ксантер Фарма», Россия, 1 15035, г.Москва, Садовническая набережная, д.75, БЦ «Аврора», +7 (495) 970-07-50, info.ru@xantispharma.com
xg xantis
$Яч pharma
в сочетании с ГХТ 12,5 мг. Период наблюдения составил 6 нед. В ходе исследования было продемонстрировано, что снижение САД в последние 6 ч действия препаратов было достоверно более выражено в группе телмисартана, в отличие от группы амлодипина — -18,3 и -17,4 мм рт.ст., соответственно. Помимо этого, доля пациентов, у которых достигнута нормализация САД (среднесуточное САД <140 мм рт.ст.), также была достоверно (р=0,0175) выше в группе телмисартана (65,9%) по сравнению с группой амлодипина (58,3%). Результаты исследования имеют очень важное клиническое значение, т.к., с одной стороны, среди дигидропиридиновых АК амлодипин имеет самый большой период полувыведения и действует также >24 ч, а с другой стороны — поскольку у пожилых пациентов с АГ зачастую трудно достичь удовлетворительного контроля АД, что, исходя из выводов этой работы, позволяет сделать телмисартан препаратом выбора и для пожилых пациентов.
Говоря о контроле АД в ранние утренние часы, следует отметить, что в описанном ранее исследовании МГССАТ-2 [18], телмисартан в целом в общей выборке привел к достоверному (р<0,001) снижению ВУП САД/ДАД на -11,5/ -7,0 мм рт.ст., а в подгруппе пациентов (п=95) с исходной повышенной ВУП САД (>30 мм рт.ст.) снижение ВУП для САД/ДАД составило: -17,2/ -10,1 мм рт.ст., соответственно, (р<0,05), по сравнению с пациентами без повышенного ВУП. Существует ряд других работ, демонстрирующих преимущества телмисартана в снижении ВУП АД по сравнению с другими АГП — лозартаном, кан-десартаном, валсартаном [8].
Общепризнанным и доказанным фактом [4] служит взаимосвязь между ПОМ и риском развития ССО и цереброваскулярных осложнений при АГ. Существует достаточное число исследований, демонстрирующих преимущества в этом вопросе телмисартана над другими АГП.
В частности, телмисартан способен приводить к регрессу ГЛЖ [33, 34]. У нелеченных пациентов (п=75) с АГ 2-3 степеней в числе прочего оценивали влияние монотерапии телмисартаном (п=25), рамиприлом (п=25) и комбинированного лечения телмисартаном и рамиприлом (п=25) на выраженность ГЛЖ. Общая продолжительность периода наблюдения составила 6 мес. Степень снижения АД была сходной во всех трех группах. В конце исследования ИММЛЖ в группах телмисаратана, рамиприла и комбинированной терапии телмисар-таном и рамиприлом снизился на 11,4%, 9,9% и 15,6%, соответственно. При этом по сравнению с монотерапией рамиприлом монотерапия телми-сартаном приводила к достоверно (р=0,002) большему снижению ИММЛЖ [33]. У 82 пациентов с АГ сравнивали влияние на ГЛЖ терапии телми-
сартаном в дозе 80 мг и карведиолом в дозе 25 мг в течение 44 нед. [34]. Оценку выраженности ГЛЖ выполняли с помощью 3D-эхокардиографии и магнитно-резонансной томографии (МРТ). В конце периода наблюдения регресс ИММЛЖ в группе телмисартана был достоверно больше
(р<0,001), чем в группе карведилола--21,97±5,84
г/м2 (-15,7%) и -12,31±3,14 г/м2 (-9,1%). Сходные данные были получены при анализе динамики ИММЛЖ с помощью МРТ. В плацебо-конт-ролируемом субисследовании TRANSCEND (Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease) в группе телмисартана в сравнении с плацебо отмечалось снижение новых случаев ГЛЖ на 37% [35].
Имеются сведения о положительном влиянии телмисартана на степень выраженности микроальбуминурии (МАУ), как проявления субклинического поражения почек при АГ. Изучали взаимосвязь между полиморфизмом четырех генов РААС, эффективностью антигипертензивной терапии телмисарта-ном в дозе 80 мг и развитием МАУ у 206 пациентов с умеренной АГ [36]. Исследование продолжалось в течение 12 мес. Ассоциации между полиморфизмом генов РААС и "ответом" больных на лечение телмисартаном обнаружено не было. У 28% больных имела место МАУ (экскреция альбумина с мочой >30 мг/сут.), средняя экскреция альбумина с мочой составила 32,7 мг/сут. Через 3 мес. лечения телмисартаном отмечено достоверное (p<0,001) уменьшение МАУ на 52%, а к концу периода наблюдения снижение составило 69% (p<0,001).
Следует привести результаты многоцентрового, проспективного, рандомизированного, двойного слепого исследования AMADEO (A trial to compare telMisartan (80 mg) vs. losArtan (100 mg) in hypertensive type-2 DiabEtic patients with Overt nephropathy) [37], где в течение 52 нед. сравнивали эффективность телмисартана и лозартана в уменьшении протеинурии у больных АГ и сахарным диабетом (СД) 2 типа. В работе участвовали 860 пациентов c АД >130/80 мм рт.ст. либо которые получали АГП, и при этом соотношение общий белок/ креатинин в утренней порции мочи составляло >700. В группах телмисартана и лозартана исследование успешно закончили 345 и 342 пациента, соответственно. Первичной точкой являлось различие в выраженности протеинурии на основании оценки соотношения альбумин/креатинин в моче. По результатам исследования была продемостри-рована достоверно большая эффективность телми-сартана в уменьшении протеинурии по сравнению с лозартаном при одинаковом антигипертензив-ном эффекте обоих БРА.
Существуют и другие работы, свидетельствующие о нефропротективных свойствах телмисартана [38-40].
В настоящее время доказано [41], что повышение жесткости сосудов является независимым фактором сердечно-сосудистой смертности, а также служит еще одним признаком ПОМ при АГ [1, 4]. Согласно результатам клинических исследований телмисартан способен положительно влиять на ригидность артериального русла. Авторы [42] сравнивали влияние телмисартана и дигидропиридино-вых АК на жесткость артерий, экскрецию альбумина с мочой и уровень АД у пациентов с АГ. Были сформированы две группы больных (n=50 в каждой). Пациенты первой группы получали телмисартан, пациенты второй — один из АК: амлодипин, нифедипин, цилнидипин или бенидипин. Период наблюдения равен 12 мес. Жесткость артерий оценивали с помощью расчета CAVI (Cardio-Ankle Vascular Index) — сердечно-лодыжечного сосудистого индекса, в качестве меры альмубинурии использовали логарифм экскреции альбумина с мочой, кроме того все пациенты прошли СМАД. В результате было обнаружено, что в группе телми-сартана, в отличие от группы АК, произошло достоверное снижение CAVI и экскреции альбумина (p<0,05 для обоих параметров). В дополнение к этому у пациентов, получавших телмисартан, в сравнении с лечением АК отмечено достоверно (p<0,05) большее снижение среднесуточного ДАД и среднедневного ДАД. В другой работе [43] изучали скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) на участках "сонные-бедренные артерии" и "сонные-лучевые артерии" у 28 пациентов с СД 2 типа и АГ. Больные были рандомизированы для приема плацебо или телмисартана в дозе 40 мг в течение 3 нед. с последующей сменой препаратов (по перекрестному дизайну), после 2-недельного отмывочного периода назначения плацебо. Телмисартан достоверно (p<0,05) снижал СРПВ в направлении "сонные-бедренные артерии".
Еще одним направлением в терапии АГ с точки зрения кардио- и церебропротекции являются меры, направленные на предотвращение развития СД, поскольку это заболевание существенно увеличивает риск развития тех или иных ССО и МИ [1, 4]. В этом отношении еще одним уникальным свойством телмисартана служит его способность коррегировать углеводный обмен, благодаря взаимодействию с PPAR у-рецепторами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors у — рецепторы-у, активируемые пероксисомными пролиферато-рами) [44]. PPAR у-рецепторы представляют собой внутриклеточные рецепторы, которые взаимодействуют с гормонами и участвуют в регуляции метаболизма углеводов и липидов [44]. В силу этой особенности телмисартан привлекает внимание как АГП, обладающий высоким терапевтическим потенциалом в лечении АГ у пациентов с сопутствующим СД 2 типа, ожирением и метаболиче-
ским синдромом. Показано, что лиганды PPAR у-рецепторов повышают чувствительность тканей к инсулину, уменьшают в крови уровень триглице-ридов, снижают риск развития атеросклероза, подавляют негативное воздействие повышенного АД на миокард и стенки сосудов, а также усиливают периферическую вазодилатацию [44].
В ряде клинических исследований телмисар-тана у пациентов с АГ продемонстрированы его способности повышать чувствительность тканей к инсулину и улучшать липидный профиль [45-48].
В частности, в двойном слепом, рандомизированном исследовании [45] изучали влияние на углеводный обмен телмисартана в дозе 80 мг и лозар-тана в дозе 50 мг у 40 пациентов с метаболическим синдромом и впервые выявленной АГ. Период наблюдения равен 3 мес. Телмисартан, в отличие от лозартана, достоверно (р<0,05) снижал уровень свободной глюкозы плазмы, концентрацию свободного инсулина плазмы, индекс гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности и уровень гликированного гемоглобина. Помимо этого, тел-мисартан также достоверно (p<0,05) более выражено снижал среднесуточное САД и ДАД.
В другой работе [46] у пациентов с АГ и СД изучали влияние телмисартана 40 мг на инсулино-резистентность, уровень циркулирующего адипо-нектина и высокочувствительного C-реактивного белка (вч-СРБ). До включения в исследование пациенты получали либо валсартан в дозе 80 мг либо кандесартан в дозе 8 мг на протяжении >6 мес. На фоне терапии валсартаном и кандесарта-ном изменений в биохимических показателях крови отмечено не было. После перевода пациентов на телмисартан и его приема в течение 12 нед. было отмечено достоверное снижение концентрации инсулина крови натощак — с 10,7±3,8 до 8,6±2,7 мЕд/л (p<0,01), триглицеридов крови — с 133,6±51,1 до 118,7±48,1 мг/дл (р<0,05) и вч-СРБ — с 0,154±0,155 до 0,109±0,120 мг/дл (р<0,05), а также достоверное увеличение сывороточного адипонектина — с 6,95±2,9 до 7,97±3,5 цг/мл (р<0,005). Общеизвестно [46], что уровень адипонектина и вч-СРБ тесно взаимосвязаны с инсулинорезистентностью и развитием атеросклероза. Таким образом, результаты упомянутого исследования свидетельствуют о том, что телми-сартан способен подавлять метаболические ФР ССО, а это, в свою очередь, является одной из важнейших целей в лечении АГ у пациентов с СД.
Еще в одном наблюдении [47] сравнивалось влияние на углеводный обмен терапии росигли-тазоном в сочетании с телмисартаном 40 мг (n=95) или ирбесартаном 150 мг (n=93) у пациентов с СД 2 типа и метаболическим синдромом, у которых при предшествующем лечении гипогликемическими препаратами не удалось достичь контроля уровня
глюкозы крови. Период наблюдения составил 12 мес. В итоге обнаружено, что достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина и глюкозы крови натощак произошло только в группе телмисартана. Кроме того, в группе телмисартана, в сравнении с ирбесартаном, отмечалось достоверно более выраженное снижение инсулина крови натощак и индекса гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности.
Также изучали антигипертензивную активность телмисартана (40 мг) и эпросартана (600 мг), их влияние на баланс глюкозы и липид-ный спектр крови у 119 пациентов с АГ (офисное ДАД 91-104 мм рт.ст.) и СД 2 типа, которые не получали гипогликемических препаратов [24]. Период наблюдения составил 12 нед. Среди прочих результатов было выявлено, что телмисар-тан, в отличие от эпросартана, достоверно снижал уровень липопротеинов низкой плотности (p<0,01), триглицеридов (p<0,05), повышал уровень липопротеинов высокой плотности (p<0,01), а также достоверно лучше снижал уровень общего холестерина (р<0,05 между группами).
Еще в одном исследовании [48] на протяжении 12 мес. сравнивали телмисартан 40 мг и гастро-интестинальную терапевтическую систему нифе-дипина (нифедипин GITS) 20 мг у 116 больных с СД 2 типа и АГ. Телмисартан достоверно (p<0,05) снижал общий холестерин и холестерин липопро-теинов низкой плотности по сравнению с нифеди-пином GITS.
С позиции изучения влияния телмисартана на прогноз у пациентов с АГ особого внимания заслуживает широкомасштабное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое исследование ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in сотЫпайоп with Ramipril Global Endpoint Trial) по оценке исходов у больных АГ на фоне трех схем терапии: телмисартаном в дозе 80 мг, рамиприлом в дозе 10 мг или их сочетанием [49]. В работу включали пациентов с ИБС, перенесенным инфарктом миокарда, МИ, заболеваниями периферических артерий, СД 2 типа, в т.ч. с МАУ. В группе телмисартана ИБС имела место у 74,5% пациентов, инфаркт миокарда — у 49,3%, МИ или транзитор-ная ишемическая атака в анамнезе — у 20,6%, заболевания периферических артерий — у 13,6%, СД — у 38%, МАУ — у 13,2%. Первичная конечная точка работы включала в себя сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда, МИ
и госпитализацию в связи с декомпенсацией ХСН. Вторичные конечные точки были представлены впервые диагностированной ХСН и СД, проведением реваскуляризации миокарда, деменцией, возникновением фибрилляции предсердий и нефропа-тией. В исследование были включены 25620 пациентов; период наблюдения составил 5,5 лет. Следует отметить, что телмисартан имел очень хорошую переносимость, лучше, чем в группе рамиприла и, особенно, в группе комбинированной терапии [49]. Результаты ONTARGET продемонстрировали, что для терапии пациентов с АГ высокого риска существует альтернативный подход — использование тел-мисартана. Следует особо подчеркнуть, что телми-сартан является единственным представителем из класса сартанов, у которого в числе показаний имеется не только АГ, но и высокий риск ССО, в связи с этим он может применяться для самого широкого круга пациентов — со стабильной ИБС, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда или МИ, СД 2 типа с МАУ, заболевание периферических артерий.
Необходимо также отметить, что общая частота побочных эффектов в клинических исследованиях телмисартана была сопоставима с плацебо и не зависела от дозы, а также пола, возраста и расы людей [50]. Как известно, хорошая переносимость препарата обуславливает приверженность пациентов к лечению, что в свою очередь служит дополнительный механизмом снижения риска у больных АГ.
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке имеется препарат Телпрес (телмисар-тан) и Телпрес Плюс — комбинация телмисартана и ГХТ. Телпрес зарегистрирован по показаниям: АГ, снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов в возрасте >55 лет с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Тел-прес Плюс имеет показание — АГ (в случае неэффективности телмисартана или ГХТ в монотерапии). Телпрес имеет широкий ассортимент доз и форм выпуска: 20 мг, 40 мг и 80 мг, Телпрес Плюс — 40 мг телмисартана + 12,5 мг ГХТ, 80 мг телмисартана + 12,5 мг ГХТ, 80 мг телмисартана + 25 мг ГХТ.
Телпрес (телмисартан) отличается более низкой стоимостью, и, следовательно, обладает большей доступностью для пациентов с АГ, что, в конечном итоге, позволит обеспечить лучший контроль АД и снижение сердечно-сосудистого риска в российской популяции.
Литература
1. Chazova IE, Ratova LG, Boitsov SA, Nebieridze DV. Recommendations for the management of arterial hypertension Russian Medical Society of Arterial Hypertension and Society of Cardiology of the Russian Federation. Sistemnye 20. gipertenzii 2010; 3: 5-26. (in Russ.) Чазова И. Е., Ратова Л. Г., Бойцов С. А., Небиеридзе Д. В. Диагностика и лечение артериальной гипертензии (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов). Системные 21. гипертензии 2010; 3: 5-26.
2. Savoia C, Volpe M, Grassi G, et al. Personalized medicine-a modern approach for the diagnosis and management of hypertension. Clin Sci (Lond) 2017; 131 (22): 2671- 22. 85. DOI: 10.1042/CS20160407.
3. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention
of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of 23. expectations from prospective epidemiological studies BMJ 2009; 338: b1665. DOI: 10.1136/bmj.b1665.
4. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European 24. Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013; 31: 1281-357. DOI: 10.1097/01. hjh.0000431740.32696.cc.
5. Galzerano D, Capogrosso C, Di Michele S, et al. New standards in hypertension and cardiovascular risk management: focus on telmisartan. Vasc Health Risk Manag 25. 2010; 6: 113-33. DOI: 10.2147/VHRM.S7857.
6. Ragot S, Ezzaher A, Meunier A, et al. Comparison of trough effect of telmisartan 26. vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study. J Hum Hypertens 2002; 16 (12): 865-73. DOI: 10.1038/sj.jhh.1001494
7. Neutel JM, Frishman WH, Oparil S, et al. Comparison of telmisartan with lisinopril 27. in patients with mild-to-moderate hypertension. Am J Ther 1999; 6: 161-6. DOI: 10.1097/00045391-199905000-00007.
8. Nishimura T, Hashimoto J, Ohkubo T, et al. Efficacy and duration of action of the four 28. selective angiotensin II subtype 1 receptor blockers, losartan, candesartan, valsartan
and telmisartan, in patients with essential hypertension determined by home blood 29. pressure measurements. Clin Exp Hypertens 2005; 27 (6): 477-89. DOI: 10.1081/ CEH-200067668. 30.
9. Sasaki T, Noda Y Yasuoka Y et al. Comparison of the effects of telmisartan and olmesartan on home blood pressure, glucose, and lipid profiles in patients with hypertension, chronic heart failure, and metabolic syndrome. Hypertens Res 2008; 31. 31 (5): 921-9. DOI: 10.1291/hypres.31.921.
10. Alcocer L, Fernandez-Bonetti P, Campos E, et al. Clinical efficacy and safety of telmisartan 80 mg once daily vs. atenolol 50 mg once daily in patients with mild-to- 32. moderate hypertension. Int J Clin Pract Suppl 2004; 145: 35-9. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2004.00408.x.
11. Freytag F, Schelling A, Meinicke T, Deichsel G. Telmisartan Hypertension Experience
in a Randomized European Study Versus Atenolol Study Group. Comparison of 33. 26-week efficacy and tolerability of telmisartan and atenolol, in combination with hydrochlorothiazide as required, in the treatment of mild to moderate hypertension: a randomized, multicenter study. Clin Ther 2001; 23 (1): 108-23. DOI: 10.1016/ S0149-2918(01)80034-5. 34.
12. Kakuta H, Sudoh K, Sasamata M, Yamagishi S. Telmisartan has the strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor: comparison with other angiotensin II type 1 receptor blockers. Int J Clin Pharmacol Res 2005; 25 (1): 41-6.
13. Wienen W, Hauel N, Van Meel JC, et al. Pharmacological characterization of the novel 35. nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, BIBR 277. Br J Pharmacol 1993; 110
(1): 245-52. DOI: 10.1111/j.1476-5381.1993.tb13800.x.
14. Parati G, Stergiou G, O'Brien E, et al. European Society of Hypertension Working Group on Blood Pressure Monitoring and Cardiovascular Variability. European Society of Hypertension practice guidelines for ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertens 2014; 32 (7): 1359-66. DOI: 10.1097/HJH.0000000000000221. 36.
15. Clement DL, De Buyzere ML, De Bacquer DA, et al. Office versus Ambulatory Pressure Study Investigators. Prognostic value of ambulatory blood-pressure recordings in patients with treated hypertension. N Engl J Med 2003; 348 (24): 2407-15. DOI: 10.1056/NEJMoa022273. 37.
16. Sega R, Facchetti R, Bombelli M, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. 38. Circulation 2005; 111 (14): 1777-83. DOI: 10.1161/01.CIR.0000160923.04524.5B.
17. Niiranen TJ, Mäki J, Puukka P, et al. Office, home, and ambulatory blood pressures
as predictors of cardiovascular risk. Hypertension 2014; 64 (2): 281-6. DOI: 10.1161/ 39. HYPERTENSIONAHA.114.03292.
18. White WB, Giles T, Bakris GL, et al. Measuring the efficacy of antihypertensive therapy
by ambulatory blood pressure monitoring in the primary care setting. Am Heart J 40. 2006; 151 (1): 176-84. DOI: 10.1016/j.ahj.2005.02.014.
19. Williams B, Gosse P, Lowe L, Harper R; PRISMA I Study Group. The prospective, randomized investigation of the safety and efficacy of telmisartan versus ramipril
using ambulatory blood pressure monitoring (PRISMA I). J Hypertens 2006; 24 (1): 193-200. DOI: 10.1097/01.hjh.0000194364.11516.ab.
Lacourcière Y Neutel JM, Davidai G, Koval S. A multicenter, 14-week study of telmisartan and ramipril in patients with mild-to-moderate hypertension using ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens 2006; 19 (1): 104-12. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2005.10.001.
Lacourcière Y Krzesinski JM, White WB, et al. Sustained antihypertensive activity of telmisartan compared with valsartan. Blood Press Monit 2004; 9 (4): 203-10. DOI: 10.1097/00126097-200408000-00005.
Smith DH, Cramer MJ, Neutel JM, et al. Comparison of telmisartan versus losartan: meta-analysis of titration-to-response studies. Blood Press Monit 2003; 8 (3): 111-7. DOI: 10.1097/00126097-200306000-00004.
Ding PY Chu KM, Chiang HT, Shu KH. A double-blind ambulatory blood pressure monitoring study of the efficacy and tolerability of once-daily telmisartan 40 mg in comparison with losartan 50 mg in the treatment of mild-to-moderate hypertension in Taiwanese patients. Int J Clin Pract Suppl 2004; 145: 16-22. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2004.00405.x.
Derosa G, Ragonesi PD, Mugellini A, et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled 12-month study. Hypertens Res 2004;27(7):457-64. DOI: 10.1291/hypres.27.457 Brunner HR. The new oral angiotensin II antagonist olmesartan medoxomil: a concise overview. J Hum Hypertens 2002;16 Suppl 2:S13-6. DOI: 10.1038/sj.jhh.1001391 Peixoto AJ, White WB. Circadian blood pressure: clinical implications based on the pathophysiology of its variability. Kidney Int 2007; 71 (9): 855-60. DOI: 10.1038/ sj.ki.5002130.
Willich SN, Levy D, Rocco MB, et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987; 60: 801-6. DOI: 10.1016/0002-9149(87)91027-7.
Willich SN, Lewis M, Lowel H, et al. Physical exertion as a trigger of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329: 1684-90. DOI: 10.1056/NEJM199312023292302 Elliott WJ. Circadian variation in the timing of stroke onset. А meta-analysis. Stroke 1998; 29: 992-6. DOI: 10.1161/01.STR.29.5.992.
Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension 2010; 56 (5): 765-73. DOI: 10.1161/ HYPERTENSIONAHA.110.157149.
Lacourcière Y, Lenis J, Orchard R, et al. A comparison of the efficacies and duration of action of the angiotensin II receptor blockers telmisartan and amlodipine. Blood Press Monit 1998; 3 (5): 295-302.
Neldam S, Edwards C. ATHOS Study Group. Telmisartan plus HCTZ vs. amlodipine plus HCTZ in older patients with systolic hypertension: results from a large ambulatory blood pressure monitoring study. Am J Geriatr Cardiol 2006; 15 (3): 151-60. DOI: 10.1111/j.1076-7460.2006.05219.x.
Petrovic I, Petrovic D, Vukovic N, et al. Ventricular and vascular remodelling effects of the angiotensin II receptor blocker telmisartan and/or the angiotensin-converting enzyme inhibitor ramipril in hypertensive patients. J Int Med Res 2005; 33 (Suppl 1): 39A-49A. DOI: 10.1177/14732300050330S106.
Galzerano D, Tammaro P, del Viscovo L, et al. Three-dimensional echocardiographic and magnetic resonance assessment of the effect of telmisartan compared with carvedilol on left ventricular mass a multicenter, randomized, longitudinal study. Am J Hypertens 2005; 18 (12 Pt 1): 1563-9. DOI: 10.1016/j.amjhyper.2005.06.011. Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND) Investigators, Yusuf S, Teo K, Anderson C, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372 (9644): 1174-83. DOI: 10.1016/ S0140-6736(08)61242-8.
Redon J, Luque-Otero M, Martell N, Chaves FJ. POLPRI Investigators. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: relationship with blood pressure and microalbuminuria in telmisartan-treated hypertensive patients. Pharmacogenomics J 2005; 5 (1): 14-20. DOI: 10.1038/sj.tpj.6500280.
Bakris G, Burgess E, Weir M, et al. AMADEO Study Investigators. Telmisartan is more effective than losartan in reducing proteinuria in patients with diabetic nephropathy. Kidney Int 2008; 74 (3): 364-9. DOI: 10.1038/ki.2008.204. Schmieder RE, Delles C, Mimran A, et al. Impact of telmisartan versus ramipril on renal endothelial function in patients with hypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 2007; 30 (6): 1351-6. DOI: 10.2337/dc06-1551.
Cupisti A, Rizza GM, D'Alessandro C, et al. Effect of telmisartan on the proteinuria
and circadian blood pressure profile in chronic renal patients. Biomed Pharmacother
2003; 57 (3-4): 169-72. DOI: 10.1016/S0753-3322(03)00013-1.
Rysava R, Tesar V, Merta M; Czech Group for the Study of Glomerulonephritis.
Effect of telmisartan on blood pressure control and kidney function in hypertensive,
proteinuric patients with chronic kidney disease. Blood Press Monit 2005; 10 (4):
207-13.
XapduoeacKyAxpHax mepanw u npo$maKmuKaf 2018; 17(1)
41. Laurent S, Boutouyrie P, Asmar R, et al. Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. Hypertension 2001;
37 (5): 1236-41. DOI: 10.1161/01.HYP.37.5.1236. 47.
42. Kinouchi K, Ichihara A, Sakoda M, et al. Effects of telmisartan on arterial stiffness assessed by the cardio-ankle vascular index in hypertensive patients. Kidney Blood Press Res 2010; 33 (4): 304-12. DOI: 10.1159/000316724.
43. Asmar R, Gosse P, Topouchian J, et al. Effects of telmisartan on arterial stiffness 48. in Type 2 diabetes patients with essential hypertension. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2002; 3 (3): 176-80. DOI: 10.3317/jraas.2002.038.
44. Jugdutt BI. Clinical effectiveness of telmisartan alone or in combination therapy for controlling blood pressure and vascular risk in the elderly. Clin Interv Aging 2010; 5: 403-16. DOI: 10.2147/CIA.S6709. 49.
45. Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovascular Diabetology 2005;
4: 6. DOI: 10.1186/1475-2840-4-6. 50.
46. Miura Y Yamamoto N, Tsunekawa S, et al. Replacement of valsartan and candesartan by telmisartan in hypertensive patients with type 2 diabetes: metabolic and
antiatherogenic consequences. Diabetes Care 2005; 28 (3): 757-8. DOI: 10.2337/ diacare.28.3.757.
Derosa G, Cicero AF, D'Angelo A, et al. Telmisartan and irbesartan therapy in type 2 diabetic patients treated with rosiglitazone: effects on insulin-resistance, leptin and tumor necrosis factor-alpha. Hypertens Res 2006; 29 (11): 849-56. DOI: 10.1291/ hypres.29.849.
Derosa G, Cicero AF, Bertone G, et al. Comparison of the effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure control, glucose metabolism, and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study. Clin Ther 2004; 26 (8): 1228-36. DOI: 10.1016/S0149-2918(04)80049-3.
ONTARGET Investigators, Yusuf S, Teo KK, Pogue J, et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358 (15): 154759. DOI: 10.1056/NEJMoa0801317.
Michel MC, Bohner H, Köster J, et al. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension : an open-label observational study. Drug Saf 2004; 27: 335-44. DOI: 10.2165/00002018-200427050-00005.
