CC BY
107
© А.О. Поздеева, Л.П Морозова, О.К. Поздеев, А.О. Поздняк, 2014 УДК 616.33/.34-002.1:579.835.12
первичная чувствительность к антибактериальным препаратам среди штаммов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов с хроническими гастритами и гастродуоденитами
Адель ОскАрОвнА ПОздЕЕвА, ассистент кафедры терапии и семейной медицины ГБОУ ДПО
«Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань, e-mail: pozdeeva.adel@mail.ru
лидия ГриГОрьевнА Морозова, канд. биол. наук, доцент кафедры микробиологии ГБОУ ДПО
«Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань, e-mail: lidiya.morozova.1957@mail.ru
Оскар киМОвич ПОздЕЕв, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрами микробиологии ГБОУ ДПО
«Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России и ГБОУ ВПО «Казанский государственный
медицинской университет» Минздрава России, Казань, e-mail: pozdeevoskar@rambler/ru
АлЕксАндр ОлЕГОвич ПОздняк, докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии и семейной медицины
ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России, Казань,
e-mail: pozd-alexandr@rambler.ru
Реферат. Цель исследования — изучение чувствительности к антибактериальным препаратам изолятов H.pylori, выделенных со слизистых желудка и 12-перстной кишки. Материал и методы. Обследовано 70 пациентов. Распределение обследованных по возрасту и полу было следующим: от 30 до 40 лет — 22 (10 женщин и 12 мужчин), от 40 до 50 лет — 20 (8 женщин и 12 мужчин), от 50 до 60 лет — 23 (9 женщин, 14 мужчин), от 60 до 70 лет 5 (4 мужчины и 1 женщина). Среди них у 46 пациентов был диагностирован гастрит, у 24 пациентов гастродуоденит. Результаты и их обсуждение. Бактерии были чувствительны к кларитромицину, амоксицил-лину, ципрофлоксацину, тетрациклину и фуразолидону, но устойчивы к метронидазолу. Проведено сравнение с данными по резистентности H.pylori в Европе.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, гастриты, гастродуодениты, резистентность, антибактериальные препараты.
PRIMARY sENsiTMTY ТО ANTiBAOTERiALs AMoNG HELicoBAcTER pylori ISOLATES FROM PATIENTS WITH CHRONIC GASTRITISIS AND GASTRODUODENITIS
adel o. pozdeeva, lidiya g. morozova, oskar k. pozdeev, alexander o. pozdnyak
Abstract. Aim. The sensitivity to antibacterials among the H.pylori strains isolated from gastric and duoudenal mucous membranes has been studied. Material and methods. 70 patients were examined. 46 patients had gastritis, 24 patients had gastroduodenitis among them. Results. The low rate of resistance to clarithromycin, amoxicillin, ciprofloxacin, tetracycline, furozalidone and high resistance to metronidazole were established. Result was compared to data on resistance in Europe.
Key words: Helicobacter pylori, gastritis, gastroduodenitis, resistance, antibacterials.
Установление этиологической значимости И.ру!оп в развитии многих заболеваний гастродуоденальной зоны радикально изменило подход к их лечению. Однако интенсивное проведение эрадикаци-онной терапии привело к не менее интенсивному нарастанию резистентности у бактерий и соответственно к снижению эффективности лечения. Если в конце XX — начале XXI в. она составляла при использовании терапии первой линии более 90%, то в последующие годы отмечают ее перманентное снижение до 60—70%. Основные причины сложившейся ситуации связывают с ростом резистентности И.ру!оп к используемым препаратам [1—3]. Во многом они связаны с некорректным проведением лечения, инициирующим селекцию устойчивых штаммов, в том числе обусловленной мутациями различных генов, а также бесконтрольным приемом антибактериальных препаратов, также способствующим росту резистентности микроорганизмов. Также проблему роста устойчивости И.ру!оп во многом определяет и тот факт, что в подавляющем большинстве случаев эрадикационную терапию назначают эмпирически, ру-
ководствуясь методическими указаниями или, в лучшем случае, рекомендациями Маастрихтских консенсусов. Очевидно поэтому большинство исследований спектров чувствительности хеликобактеров направлено на определение чувствительности к амоксициллину кларитромицину, метронидазолу и немногим др. [4, 5, 18]. Определенное значение имеют и региональные различия, что обусловливает необходимость проведения мониторинга чувствительности изолятов H.pylori в динамике проведения эрадикационной терапии в различных регионах [6, 7].
Целью настоящего исследования было определение in vitro спектров чувствительности изолятов H.pylori, выделенных из биоптатов слизистой желудка и 12-перстной кишки, пациентов, страдающих гастритами и гастодуоденитами в Республике Татарстан в 2013 г.
Нами обследовано 15 пациентов в Клиническом госпитале медико-санитарной части МВД РФ по Республики Татарстан, 41 больной в ГАУЗ «Городская больница № 2» г Набережные Челны РТ и 14 пациентов
обратились в лечебно-диагностический центр госпиталя для ветеранов войны. Распределение обследованных по возрасту и полу было следующим: от 30 до 40 лет — 22 (10 женщин и 12 мужчин), от 40 до 50 лет — 20 (8 женщин и 12 мужчин), от 50 до 60 лет — 23 (9 женщин, 14 мужчин), от 60 до 70 лет — 5 (4 мужчины и 1 женщина). В группе обследованных лиц у 46 больных был диагностирован гастрит, у 24 пациентов гастродуоденит. Все пациенты имели клинические признаки гастрита и гастродуоденита, подтвержденные данными фиброгастродуоденоскопии (ФГДС). Всем обратившимся диагноз был поставлен первично и ранее они не получали препаратов, включенных в схемы эрадикационной терапии.
Материалом для исследования служили биоптаты слизистой оболочки, отобранные у больных во время проведения ФГДС из антрального отдела желудка и 12-перстной кишки. Образцы отбирали из области патологии и прилегающей визуально неизмененной слизистой.
От каждого больного брали по 2 биоптата (первый для первичной микроскопии в мазках, второй — для бактериологических исследований). Средний вес составлял 5 мг. В дальнейшем при определении обсеме-ненности мы использовали эту величину. Биоптаты и кусочки со слизистой помещали в 3—5 мл полужидкой тиогликолевой транспортной среды и доставляли в лабораторию. Для первичной микроскопии один био-птат стерильными ножницами разделяли на 2 части. Из одной части готовили 2 «раздавленных» мазка, не слишком растирая, чтобы не нарушить естественного расположения бактерий, клеточных элементов и слизи, фиксировали над пламенем горелки и окрашивали разведенным фуксином Пфайфера и по Граму. Мазки просматривали под иммерсией. Вторую часть биоптата исследовали в С1о-тесте на уреазную активность по методу Б.Д. Старостина и А.В. Петрутика [19], модифицированным внесением в пробирки под пробку ин-
дикаторных бумажек, пропитанных реактивом Круппа для выявления аммиака. Каждую пробу сопровождали контролем среды на отсутствие неспецифического щелочения. Пробы инкубировали от 30—60 мин до 3—24 ч при температуре 37°С.
Для выделения культур H.pylori биоптат гомогенизировали в 1 мл физиологического раствора и высевали на плотные питательные среды в объеме одной капли (0,05 мл). В качестве питательных сред использовали эритрит-кровяной агар с эритроцитами барана, дополненный внесением 5% эмбриональной телячьей сыворотки (Serva, Германия) и 2 мкг/мл амфотерицина В (Oxoid Ltd, Великобритания). Посевы инкубировали 5 сут в микроаэрофильных условиях (10% CO2, 5% O2) при 37°С. Колонии H.pylori имели характерный вид: мелкие прозрачные, диаметром 0,5—1 мм, влажные или суховатые, иногда окруженные небольшой зоной гемолиза. В окрашенных мазках из колоний клетки H.pylori имели вид «рогов вола». У выделенных культур определяли подвижность в «раздавленной капле» фазовоконтрастной микроскопией с масляной иммерсией. Просматривали не менее 10—12 полей зрения и выявляли бактерии с характерной «винтообразной» подвижностью. Биохимическую идентификацию проводили при наличии оксидазной, каталазной и уреазной активностей.
Степень обсеменности биоптата определяли, путем подсчета колоний, выросших на плотных средах. При этом исходили из следующих расчетов: биоптат весит 5 мг, его растирали в присутствии 1 мл жидкости, т.е. получали разведение 1:200, засевали на питательные среды по 1 капле (0,05 мл) суспензии. Соответственно уровень обсемененности равнялся частному от деления количества выросших колоний на объем гомогена-та, умноженному на объем физиологического раствора, в котором гомогенизировали биоптат.
Определение чувствительности штаммов H.pylori к антибактериальным препаратам проводили дис-
■ Биоптаты антрального отдела желудка пациентов, страдающих гастритами
□ Биоптаты антрального отдела желудка больных с гастродуоденитами
■ Биоптаты слизистой 12-перстной кишки пациентов, страдающих гастродуоденитами
Умеренная (102 до 103)
Высокая (104 до 105)
Очень высокая (>105)
КОЕ/биоптат
Уровни обсемененности H.рylori слизистой антрального отдела желудка и 12-перстной кишки пациентов,
страдающих гастритами и гастродуоденитами
кодиффузионным методом со стандартными дисками. После идентификации культуры готовили бактериальную взвесь, соответствующую стандарту мутности по шкале Мак-Фарланда 0,5 (1,5*108 микроорганизмов/мл). Затем 1 мл взвеси наносили на кровяной агар и равномерно распределяли. Диски вносили из расчета шести дисков на чашку Петри и культивировали 5 сут в микроаэрофильных условиях при 37°С. Затем с помощью штангенциркуля измеряли диаметры зон задержки роста вокруг дисков и сопоставляли с данными таблиц, содержащих пограничные значения диаметров зон задержки роста для устойчивых, умеренно чувствительных и чувствительных штаммов.
Полученные данные подвергали статистической обработке с вычислением средней ошибки показателя m с использованием программы Microsoft Office Excele 2007. Статистически значимыми считали результаты при р<0,05.
У больных с гастритами H.рylori был обнаружен в 34 случаях из 46 обследованных [(73,9±6,2)%], у пациентов с гастродуоденитами — в 15 случаях из 24 обследованных [(62,5±4,7)%]. В биоптатах слизистой 12-перстной кишки, полученных от больных, страдающих гастродуоденитами, H.рylori был обнаружен у 13 пациентов из 24 обследованных. Достоверной разницы в частоте обнаружений хеликобактеров между женщинами и мужчинами не выявлено [соответственно (70,9±3,4)% и (72,8±7,5)%] (рисунок).
Проведенные исследования спектров чувствительности изолятов H^yon, выделенных из антрального отдела слизистой желудка пациентов, страдающих гастритами, показало, что бактерии проявляли высокую чувствительность к кларитромицину, амоксициллину ципрофлоксацину, тетрациклину и фуразолидону. Устойчивость к метронидазолу отмечена у 30% изо-лятов (табл. 1).
Т а б л и ц а 1 Чувствительность изолятов H.pylori, выделенных из биоптатов антральной части желудка, у пациентов с гастритами к антибактериальным препаратам (%)
При изучении чувствительности штаммов H.рylori, выделенных со слизистой желудка больных с гастродуоденитами, установлено, что спектр чувствительности бактерий к антибактериальным препаратам был принципиально аналогичен таковому у изолятов, выделенных от пациентов с гастритами. Исключение составила более высокая резистентность к фуразолидону и тетрациклину (табл. 2).
Наибольшую чувствительность к антибактериальным препаратам проявляли штаммы H.рylori, выделенные со слизистой 12-перстной кишки (табл. 3).
Т а б л и ц а 2 Чувствительность изолятов H. pylori, выделенных из биоптатов антральной части желудка, у пациентов с гастродуоденитами к антибактериальным препаратам (%)
Препарат Чувстви- тельные Умеренно чувстви- тельные Устойчивые
Кларитромицин 78,1±11,5 14,5±5,1 7,4±3,6
Амоксицилин 83,9±9,2 10,4±4,7 5,7±2,5
Ципрофлоксацин 83,1±14,6 14,7±6,8 2,2±0,4
Тетрациклин 60,4±17,2 22,3±10,7 17,3±7,3
Эритромицин 55,8±12,8 37,2±10,1 7,0±2,5
Фуразалидон 44,9±11,9 31,6±9,8 23,5±7,3
Метронидазол 32,3±7,9 37,4±11,4 30,3±9,6
Цефтриаксон 0 0 100
Т а б л и ц а 3 Чувствительность изолятов H.pylori, выделенных из биоптатов слизистой 12-перстной кишки, у пациентов с гастродуоденитами к антибактериальным препаратам (%)
Препарат Чувстви- тельные Умеренно чувстви- тельные Устойчивые
Кларитромицин 85,7±17,3 11,8±6,8 2,5±1,3
Амоксицилин 88,3±11,2 5,7±1,1 6,0±2,9
Ципрофлоксацин 84,5±21,5 11,3±5,7 4,2±1,4
Тетрациклин 73,8±15,7 21,9±8,8 4,3±0,17
Эритромицин 67,1, ±9,1 25,7±11,4 7,2±2,3
Фуразалидон 75,3±13,5 19,8±9,2 4,9±2,1
Метронидазол 39,6±13,8 40,7±9,5 19,7±7,8
Цефтриаксон 0 0 100
Мониторинг чувствительности Н.pylori к антибактериальным препаратам, входящим в схемы эради-кационной терапии, проводимый во многих странах, позволяет прогнозировать возможный рост числа резистентных штаммов, что приводит к достаточно регулярному пересмотру рекомендаций по лечению заболеваний, ассоциированных с хеликобактерами. Проведенные нами исследования спектров чувствительности изолятов H.рylori, выделенных от пациентов, страдающих гастритами и гастродуоденитами в Казани и Набережных Челнах, показали, что она в целом мало отличалась от таковой в Европейских странах и РФ. В частности, в XXI в. средний уровень резистентности к кларитромицину в мире варьирует в пределах 3—40%, в странах Центральной Европы он составляет в среднем 4—7% [8, 9]. В наших исследованиях устойчивость выделенных штаммов H.рylori находилась в пределах 2,5—7,4%. По данным европейского мультицентрового исследования чувствительность к амоксициллину остается на достаточно высоком уровне. В частности, в Италии она составила в среднем 8,2%; в Германии — 4,0%; в Великобритании —1,2% [10]. В наших исследованиях была установлена высокая резистентность изолятов H.рylori, выделенных из антрального отдела желудка, к метронидазолу, составившая в среднем 30%. При этом штаммы бактерий, выделенные из биоптатов слизистой 12-перстной кишки, проявляли значительно меньшую устойчивость (19,7%), что может быть связано со снижением адаптивных способностей бактерий в менее благоприятных условиях. Собственно косвенным свидетельством этому является более
Препарат Чувстви- тельные Умеренно чувстви- тельные Устойчивые
Кларитромицин 87,1±8,4 9,3±4,5 3,6±2,1
Амоксицилин 80,7±4,6 17,4±7,1 1,9±0,8
Ципрофлоксацин 79,8±9,5 15,1±7,6 5,1±2,6
Тетрациклин 79,7±13,8 19,2±7,1 1,1±0,5
Эритромицин 59,8±10,4 33,1±8,5 7,1±3,2
Фуразалидон 68,3±14,2 27,9±7,3 3,8±1,8
Метронидазол 32,3±11,2 37,4±9,8 30,3±12,6
Цефтриаксон 0 0 100
высокая чувствительность выделенных штаммов H.pylori к тестируемым антибактериальным препаратам. По данным литературы, уровень первичной резистентности H.pylori к метронидазолу в странах Европы существенно не изменился и составляет в среднем от 20 до 40% [11, 12]. Уже в 1996 г. в РФ выявлено превышение среднеевропейского уровня резистентности к производным нитроимидазола, составившее к 2001 г 40—60% [20]. Столь высокий рост устойчивости послужил основанием для включения в схемы эрадикации фуразолидона [13]. В нашем исследовании устойчивость изолятов H.pylori к фуразолидону находилась в пределах 3,5—4,9%.
Резистентность к антибактериальным препаратам
H.pylori является основной причиной неудач эрадикаци-онной терапии. При этом устойчивость бактерий варьирует в разных странах, что объясняет невозможность применение единой унифицированной схемы лечения. Следует отметить, что чувствительность микроорганизмов может непрерывно изменяться вследствие широкого применения либо злоупотребления антибактериальными препаратами для лечения других заболеваний. В частности, частое назначение кларитромицина для лечения инфекций респираторного тракта и метронидазола в лечении протозойных инвазий увеличило первичную устойчивость H.pylori к этим препаратам. Поэтому и рекомендуется проводить периодические исследования роста или снижения резистентности [14, 15]. Соответственно тройную терапию, включающую кларитромицин, следует назначать в регионах, где резистентность к нему не превышает 15—20%. Учитывая высокую устойчивость к метронидазолу в некоторых странах, в качестве замены кларитромицина и метронидазола предложены фторхинолоны, к которым H.pylori сохраняет высокую чувствительность и тем не менее еще имеет низкую резистентность. Результаты наших исследований показывают, что выделенные изоляты H.pylori сохраняют достаточную первичную чувствительность к препаратам первой, второй и третьей линии эрадикационной терапии. Однако следует помнить, что H.pylori может легко развить устойчивость к практически любому антибактериальному препарату. Поэтому вполне перспективным представляется предложение дополнять стандартную терапию различными про- и пребиотиками [16, 17].
ЛИТЕРАТУРА
I. Boyanova, L. Prevalence of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria / Boyanova L. // J. Med. Microbiol. — 2009. — Vol.58, рt 7. — P.930—935.
2. O'Connor, A. Treatment of Helicobacter pylori infection 2013 / A. O'Connor, J. Molina-Infante, J.P. Gisbert, C. O'Morain // Helicobacter. — 2013. — Vol. 18, suppl. 1. — P.58—65.
3. Sierra, F. Commentary: overcoming antibiotic resistance wit h Helicobacter pylori therapy-optimisation is the way forward; authors' reply / F. Sierra, J.D. Forero, M. Rey, [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 38, № 2. — P.205—206.
4. Boyanova, L. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods / L. Boyanova, G. Gergova, R. Nikolov [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 60, № 2. — P.409—415.
5. Cui, R. Helicobacter pylori infection: an overview in 2013, focus on therapy / R. Cui, L. Zhou // Chin. Med. J. (Engl). — 2014. — Vol. 127, № 3. — P.568—573.
6. Selgrad, M. Guidelines for treatment of Helicobacter pylori in the East and West / M. Selgrad, J. Bornschein, P. Malfertheiner // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. — 2011. — Vol. 9, № 8. — P.581—588.
7. lerardi, E. How antibiotic resistances could change Helicobacter pylori treatment: A matter of geography? / E. lerardi, F. Giorgio,
G. Losurdo [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 45. — P.8168—8180.
8. Mégraud, F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing / F. Mégraud // Gut. — 2004. — Vol. 53, № 9. — P.1374—1384.
9. De Francesco, V. Worldwide H.pylori antibiotic resistance: a systematic review / V. De Francesco, F. Giorgio, C. Hassan [et al.]// J. Gastrointestin Liver Dis. — 2010. — Vol. 19, № 4 — P.409—414.
10. Glupczynski, Y. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori / Y. Glupczynski,
F. Megroud, M. Lopez-Brea, L.P. Andersen // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 20, № 11. — P.820— 823.
11. Megraud, F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption / F. Megraud, S. Coenen, A. Versporten [et al.] // Gut. —
2013. — Vol. 62, № 1. — P.34—42.
12. Siavoshi, F. Increase in resistance rates of H.pylori isolates to metronidazole and tetracycline. Comparison of three 3-year studies / F. Siavoshi, P. Saniee, S. Latifi-Navid [et al.]// Arch. Iran. Med. — 2010. — Vol. 13, № 3. — P.177—187.
13. Graham, D.Y. Furazolidone in Helicobacter pylori therapy: misunderstood and often unfairly maligned drug told in a story of French bread / D.Y. Graham, H. Lu // Saudi J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, № 1. — P.1—2.
14. Duck, W.M. Antimicrobial resistance incidence and risk factors among Helicobacter pylori-infected persons, United States / W.M. Duck, J. Sobel, J.M. Pruckler [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 10, № 6. — P.1088—1094.
15. Prechtl, J. Monitoring of antibiotic resistance rates of Helicobacter pylori in Austrian children, 2002—2009 / J. Prechtl, A. Deutschmann, T Savic [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2012. — Vol. 31, № 3. — P.312—324.
16. Li, S. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylorieradication therapy in children / S. Li, X.L. Huang, J.Z. Sui [et al.] // Eur. J. Pediatr. — 2014 — Vol. 173, № 2. — P.153—161.
17. Du, Y.Q. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pyloriinfection / Y.Q. Du, T Su, J.G. Fan [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2012 — Vol. 18, № 43. — P.6302—6307.
18. Цуканов, В.В. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori / В.В. Цуканов, О.С. Амельчугова,
H.Н. Буторин [и др.] // Терапевтический архив. — 2013. — Т. 85, № 2. — С.73—75.
19. Старостин, Б.Д. Экспресс-метод диагностики инфициро-ванности Campylobacter pylori желудка и двенадцатиперстной кишки / Б.Д. Старостин, А.В. Петрутик // Клиническая медицина. — 1989. — Т. 67, № 8. — С.50—52.
20. Кудрявцева, Л.В. Динамика резистентности штаммов хе-ликобактер пилори к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в Росоии в 1996—2001 гг / Л.В. Кудрявцева // Педиатрия. — 2002. — № 2 (прил.). — С.63—64.
REFERENCES
1. Boyanova, L. Prevalence of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria / Boyanova L. // J. Med. Microbiol. — 2009. — Vol.58, рt 7. — P. 930—935.
2. O'Connor, A. Treatment of Helicobacter pylori infection 2013 / A. O'Connor, J. Molina-Infante, J.P. Gisbert, C. O'Morain // Helicobacter. — 2013. — Vol. 18, suppl. 1. — P.58—65.
3. Sierra, F. Commentary: overcoming antibiotic resistance with Helicobacter pylori therapy-optimisation is the way forward; authors' reply / F. Sierra, J.D. Forero, M. Rey, [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2013. — Vol. 38, № 2. — P.205—206.
4. Boyanova, L. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods / L. Boyanova, G. Gergova, R. Nikolov [et al.] // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. — 2008. — Vol. 60, № 2. — P.409—415.
5. Cui, R. Helicobacter pylori infection: an overview in 2013, focus on therapy / R. Cui, L. Zhou // Chin. Med. J. (Engl). —
2014. — Vol. 127, № 3. — P.568—573.
6. Selgrad, M. Guidelines for treatment of Helicobacter pylori in the East and West / M. Selgrad, J. Bornschein, P. Malfertheiner // Expert Rev. Anti. Infect. Ther. — 2011. — Vol. 9, № 8. — P.581—588.
7. lerardi, E. How antibiotic resistances could change Helicobacter pylori treatment: A matter of geography? / E. lerardi, F. Giorgio,
G. Losurdo [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 45. — P.8168—8180.
8. Megraud, F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing / F. Megraud // Gut. — 2004. — Vol. 53, № 9. — P. 1374—1384.
9. De Francesco, V. Worldwide H.pylori antibiotic resistance: a systematic review / V. De Francesco, F. Giorgio, C. Hassan [et al.]// J. Gastrointestin Liver Dis. — 2010. — Vol. 19, № 4 — P.409—414.
10. Glupczynski, Y. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori / Y Glupczynski, F. Megroud, M. Lopez-Brea, L.P. Andersen // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 20, № 11. — P.820— 823.
11. Megraud, F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption / F. Megraud, S. Coenen, A. Versporten [et al.] // Gut. — 2013. — Vol. 62, № 1. — P.34—42.
12. Siavoshi, F. Increase in resistance rates of H.pylori isolates to metronidazole and tetracycline. Comparison of three 3-year studies / F. Siavoshi, P. Saniee, S. Latifi-Navid [et al.]// Arch. Iran. Med. — 2010. — Vol. 13, № 3. — P.177—187.
13. Graham, D.Y. Furazolidone in Helicobacter pylori therapy: misunderstood and often unfairly maligned drug told in a story of French bread / D.Y. Graham, H. Lu // Saudi J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 18, № 1. — P.1—2.
14. Duck, W.M. Antimicrobial resistance incidence and risk factors among Helicobacter pylori-infected persons, United States / W.M. Duck, J. Sobel, J.M. Pruckler [et al.] // Emerg. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 10, № 6. — P. 1088—1094.
15. Prechtl, J. Monitoring of antibiotic resistance rates of Helicobacter pylori in Austrian children, 2002—2009 / J. Prechtl, A. Deutschmann, T Savic [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2012. — Vol. 31, № 3. — P.312—324.
16. Li, S. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylorieradication therapy in children / S. Li, X.L. Huang, J.Z. Sui [et al.] // Eur. J. Pediatr. — 2014 — Vol. 173, № 2. — P. 153—161.
17. Du, Y.Q. Adjuvant probiotics improve the eradication effect of triple therapy for Helicobacter pyloriinfection / Y.Q. Du, T Su, J.G. Fan [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2012 — Vol. 18, № 43. — P.6302—6307.
18. Cukanov, V.V. Sovremennye aspekty eradikacii Helicobacter pylori /. V.V. Cukanov, O.S. Amel'chugova, N.N. Butorin [i dr.] // Terapevticheskii arhiv. — 2013. — T. 85, № 2. — S.73—75.
19. Starostin, B.D. Ekspress-metod diagnostiki inficirovannosti Campylobacter pylori zheludka i dvenadcatiperstnoi kishki / B.D. Starostin, A.V. Petrutik // Klinicheskaya medicina. — 1989. — T 67, № 8. — S.50—52.
20. Kudryavceva, L.V. Dinamika rezistentnosti shtammov Helikobakter pilori k amoksicillinu, klaritromicinu i metronidazolu v Roscii v 1996—2001 gg. / L.V. Kudryavceva // Pediatriya. — 2002. — № 2 (pril.). — S.63—64.
