CC BY
96
о
БЗОРЫ
© РА. Абдулхаков, С.Р Абдулхаков, 2010 УДК 579.835.12+57.086+615.33
современные подходы к эрддикдционной терапии. все ли вопросы решены?
Рустам Аббасович Абдулхаков, докт. мед. наук, доц. кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава» (e-mail: rustemabdul@mail.ru)
Сайяр Рустамович Абдулхаков, канд. мед. наук, асс. кафедры общей врачебной практики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Росздрава»
Реферат. Статья посвящена обзору существующих на сегодняшний день методов выявления H.pylori, схем эради-кации, анализу причин низкой эффективности используемых режимов терапии. Рассмотрены возможные варианты терапии первой линии, тактика выбора схем второй и третьей линий в случае неэффективности инициальной эмпирической терапии.
Ключевые слова: H.pylori, методы выявления, эрадикационная терапия, эффективность эрадикации.
up-to-date standarts of eradication therapy. are all the questions answered?
r.a. abdoulkhakov, s.r. abdoulkhakov
Abstract. H.pylori detection methods, available eradication schemes as well as the reasons of low efficacy of eradication therapy are reviewed in the article. Possible options for first-line therapy, schemes used for the second- and third line therapies in case of failure of first line eradication therapy are discussed.
Key words: H.pylori, detection methods, eradication therapy, eradication rate.
После открытия Helicobacter pylori в 1983 г Warren и Marshall важность этого микроорганизма стала очевидной, и на сегодняшний день основным направлением в лечении целого ряда заболеваний гастродуоденальной зоны, ассоциированных с H.pylori, является эрадикация этого микроорганизма.
Основой для выбора метода выявления H.pylori и способа эрадикации является принятый в 2005 г. III Маастрихтский консенсус и разработанные на его основе рекомендации.
Диагностика инфекции H.pylori В соответствии с существующими на сегодняшний день рекомендациями H.pylori может быть выявлен прямыми (определение самого микроорганизма или его фрагментов) или непрямыми (измерение уреазной активности, выявление антител) способами. Могут использоваться как инвазивные, так и неинвазивные методы диагностики. Различные инвазивные методы выявления H.pylori, для которых характерны высокие показатели чувствительности и специфичности [1, 2], могут тем не менее давать в ряде случаев ложнопо-
Чувствительность и
ложительные или ложноотрицательные результаты (табл. 1).
Ложнопозитивные результаты чаще всего связаны с контаминацией материала микроорганизмами полости рта, глотки или желудка; наиболее частые причины ложноотрицательных результатов — кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, низкая плотность Н.ру1оп в слизистой оболочке желудка после его резекции или проведенной ранее антихеликобак-терной терапии.
Выбор метода выявления Н.ру1оп определяется в зависимости от клинической ситуации: в том случае, когда проводится эндоскопическое исследование верхних отделов ЖКТ, предпочтительнее проведение быстрого уреазного теста в сочетании с гистологическим исследованием. Последнее предполагает взятие по одному биоптату из антрального отдела и тела желудка для быстрого уреазного теста, а также из указанных отделов для гистологического исследования. Данная методика удовлетворяет требованиям к получению двух положительных результатов при выявлении инфекции Н.ру1оп. Единственным исклю-
Т а б л и ц а 1
ть методов выявления H.pylori
Методы Методы выявления Н.ру1оп Чувствительность, % Специфичность, %
Инвазивные Бактериологический 70—90 100
Гистологический 80—98 90—98
Быстрый уреазный тест 90—95 90—95
ПЦР 90—95 90—95
Неинвазивные Дыхательный уреазный тест 85—95 85—95
Выявление антигена Н.ру1оп в кале 85—95 85—95
Серологический (выявление ^ в сыворотке крови) 70—90 70—90
чением из этого правила является дуоденальная язва. Учитывая в этих случаях высокую распространенность инфекции Н.ру!оп, достаточно одного положительного теста на Н.ру!оп. Преимуществом гистологического исследования является то, что этот метод позволяет не только определить наличие Н.ру!оп, но и дает информацию о распространенности и активности гастрита. Микробиологическое исследование обладает 100% специфичностью, однако является достаточно трудоемким и дорогим, поскольку требует транспортировки биоптата в специальных средах. В том случае, если результаты быстрого уреазного теста и гистологического исследования оказываются противоречивыми, рекомендуется проведение дыхательного уреазного теста или определение антигена Н.ру!оп в кале. Серологические методы непригодны для принятия решения о необходимости проведения эрадикационной терапии, поскольку не позволяют отдифференцировать наличие микроорганизма, требующее лечения, от инфекции в прошлом.
Показания к эрадикации Н.ру!оп также определяются в соответствии к Маастрихтским консенсусом (табл. 2).
Лечение инфекции Н.руОп
Терапия первой линии инфекции Н.ру!оп представляет собой комбинацию ИПП, кларитромицина и метронидазола или амоксициллина в течение, как минимум, 7 дней [3].
Показания к эр
В исследованиях начала XXI в. эффективность эрадикации при использовании терапии первой линии превышала 90% [4]. Однако в публикациях последних лет отмечается неуклонное снижение эффективности эрадикации Н.ру!оп до 70% при применении стандартной терапии первой линии, а в некоторых странах — до 60% [5, 6]. В странах Европы такое снижение эффективности эрадикационной терапии связано, в первую очередь, с ростом резистентности Н.ру!оп к кларитомицину. Показатели эрадикации снижаются с 87,8% в случае кларитромицин-чувствительных штаммов до 18,3% при применении той же схемы у пациентов с кларитромицин-резистентными штаммами Н.ру!оп [7]. Во всем мире продолжается неуклонный рост числа резистентных к кларитромицину штаммов Н.ру!оп, что связано, по всей вероятности, с широким прменением этого антибиотика для лечения респираторных инфекций [8, 9]. В одном из исследований, проведенном в Италии, показано, что за период с 1990 по 2005 г. показатели резистентности Н.ру!оп к кларитромицину увеличились в этой стране вдвое [10]. Аналогичный феномен был обнаружен и в Англии, где резистентность к кларитромицину с 2002 по 2006 г. выросла на 57% [11]. В США уровень резистентности Н.ру!оп к кларитромицину в 2001 г. был зафиксирован на уровне 10,1% [12]. Последние годы активно обсуждается вопрос об оптимальной продолжительности терапии первой линии. Так, метаанализ, проведенный в
Т а б л и ц а 2
икации Н.ру1оп
Заболевание Абсолютные показания («эради-кация должна быть проведена») Относительные показания («эрадикацию следует провести») Относительные показания («эра-дикация может быть проведена») Нет показаний («не следует проводить эрадикацию»)
Язвенная болезнь желудка и/или 12-перстной кишки, осложненная или неосложненная, в фазе обострения или ремиссии X
MAL—^ма, стадия I—II X
Функциональная диспепсия (диагноз исключения) X
Функциональная диспепсия (необследованный пациент, в случае тактики «test and treat») X
Бессимптомный гастрит X
Болезнь Менетрие X
Лимфоцитарный гастрит X
Профилактика рака желудка у лиц из группы риска* X
Перед длительной терапией НПВП у пациентов с факторами риска** X
На фоне длительной терапии НПВП X
Кровотечение из верхних отделов ЖКТ на фоне приема НПВП X
Перед длительной терапией аспирином X
Кровотечение из верхних отделов ЖКТ на фоне приема аспирина X
Идиопатическая тромбоцитопениче-ская пурпура (ИТП) X
Железодефицитная анемия неуточ-ненной этиологии (после тщательного обследования) X
* Лица из группы риска: с Н.ру/ол-ассоциированным гастритом тела желудка или пангастритом, родственники первой линии родства больных раком желудка, после эндоскопической резекции аденомы или раннего рака желудка.
** Факторы риска: возраст старше 65 лет, язвенная болезнь в анамнезе, сопутствующая терапия аспирином или стероидами, прием пероральных антикоагулянтов.
2000 г, показал несколько большую (на 7—9%) эффективность 14-дневного курса эрадикации по сравнению с 7-дневным [13]. Одним из положений последнего, III Маастрихтского соглашения являются рекомендации по продлению курса эрадикации до 14 дней [3]. В рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии, опубликованных в 2007 г., также предлагается увеличить сроки проведения эрадикационной терапии, правда только до 10 дней [14].
В качестве альтернативы стандартной тройной терапии предлагается использование квадротерапии с препаратом висмута либо последовательной схемы (ИПП+ амоксициллин в течение 5 дней, затем ИПП, кла-ритромицин и производное нитроимидазола в течение 5 дней) [15]. В Германии рекомендации предусматривают возможность использования в качестве терапии первой линии квадротерапии, включающей ИПП, кларитромицин 250—500 мг 2 раза в день, метронидазол 400 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг дважды в день в течение 7 дней [16].
Необходимо помнить, что существует минимальный интервал между предшествующим курсом терапии и определением H.pylori. Он составляет минимум 2 нед после курса ИПП и как минимум 4 нед после предшествующей эрадикационной терапии или приема антибиотиков по другим показаниям.
В случае неэффективности терапии первой линии может быть рекомендовано два подхода: в случае проведения контрольного эндоскопического исследования рекомендуется взятие биоптатов с последующим микробиологическим исследованием резистентности H.pylori к антибактериальным препаратам и назначением терапии второй линии с учетом полученных результатов; в случае контроля эрадикации неинвазивным методом и отсутствия необходимости в проведении эндоскопического исследования возможно назначение терапии второй линии эмпирически. При неэффективности терапии второй линии проведение эндоскопического исследования с взятием биопсии и изучением чувствительности H.pylori к антибиотикам является обязательным.
Терапия второй линии. Необходимость в проведении терапии второй линии очевидна хотя бы потому, что терапия первой линии оказывается неудачной примерно в 20% случаев [17]. Еще в 2001 г. было показано, что схема, содержащая ИПП, препарат висмута, метронидазол и тетрациклин, приводит к уничтожению H.pylori у 76% пациентов с предшествующей неэффективной терапией первой линии. Такие цифры эффективности были показаны при применении 10-дневной схемы терапии, тогда как использование комплекса терапии первой и второй линии при условии комплаенса пациентов приводит к эрадикации H.pylori у 95% пациентов. Проведенный в 2008 г. метаанализ исследований, в которых были использованы схемы на основе препаратов висмута у более чем 4700 пациентов, подтвердил безопасность применения висмутсодержащих схем эрадикации [18]. В одном из мультицентровых исследований, проведенных в Испании и включивших более 300 пациентов, у которых стандартная терапия первой линии оказалась неэффективной, 10-дневная терапия второй линии с левофлокса-цином оказалась эффективной в 81% случаев [17]. Однако несмотря на относительно высокую эффективность схем, содержащих левофлоксацин, широкое применение его в схемах эрадикации ограничивается нарастающей резистентностью H.pylori к фторхинолонам. В частности, в Бельгии показатели резистентности H.pylori к лево-
флоксацину выросли с 15% в 2004 г. до 16,8% в 2006 г., в Германии — с 11,25% в 2003 г. до 22,1% в 2005 г., во Франции — с 3% в 1999 г. до 15% в 2004 г. [18]. Другое ограничение использования левофлоксацина в схемах второй линии может быть связано с достаточно высокой частотой побочных эффектов: поражение сухожилий было отмечено в 704 случаях среди 46 000 пациентов, принимавших левофлоксацин; в другом исследовании отмечены случаи развития гепатотоксичности [18].
Терапия третьей линии. Сложным и до настоящего времени не решенным остается вопрос о тактике ведения пациентов, у которых неэффективными оказываются оба курса терапии — первой и второй линии. В этой ситуации предлагается эмпирическое (без определения чувствительности) использование одного из следующих препаратов: рифабутина [19] или фуразолидона [10]. При применении рифабутина рекомендуется следующая схема: ИПП, рифабутин (150 мг), амоксициллин (1000 мг) 2 раза в день в течение 14 дней. Эффективность данной комбинации в качестве схемы второй или третьей линии составила в ряде исследований 95% и 68% соответственно [18]. В другом исследовании, в которое были включены пациенты, у которых последовательно проведенные схемы первой и второй линии не привели к эрадикации H.pylori, схема с включением рифабутина оказалась эффективной в 79% случаев [20]. Однако в другом, большом исследовании эффективность данной схемы в качестве терапии третьей линии не превысила 61% [21]. Ограничение применения рифабутина связано, прежде всего, с его эффективным использованием в комплексной терапии туберкулеза и опасениями по поводу возможного роста числа резистентных к препарату штаммов M.tuberculosis. Кроме того, в литературе описаны случаи миелотоксичности и побочных эффектах, связанных с поражением глаз, при использовании данной схемы [18].
Фуразолидон также является достаточно перспективным препаратом, который может использоваться в схемах эрадикации при неэффективности других схем лечения. Анализ исследований с использованием фу-разолидонсодержащих схем третьей линии показал их эффективность в 65% случаев [18].
Другим подходом при неэффективности терапии первой и второй линии является определение чувствительности штамма H.pylori к антибактериальным препаратам.
Последовательная терапия. Альтернативой тройной терапии является так называемая последовательная терапия [22, 23]. Основной задачей такого подхода является преодоление резистентности к кларитромицину Предполагается, что в течение первого этапа лечения применение амоксициллина ослабляет клеточную стенку бактерии, что создает условия для действия кларитромицина и уменьшает вероятность развития резистентности к препарату. Использование последовательного режима эрадикационной терапии, по данным ряда исследований, повышает эффективность эрадикации с 76,9% при применении стандартной тройной терапии до 93,4% [18]. Было показано, что на эффективность последовательной терапии не оказывают влияние бактериальные факторы патогенности, такие как количество микроорганизмов (бактериальная нагрузка), CagA-статус и факторы хозяина (например, курение), которые, как оказалось, способны влиять на эффективность стандартной тройной терапии. Даже при наличии штаммов H.pylori, резистентных к
кларитромицину, эффективность последовательной терапии достигает 82,2%, тогда как в случае тройной терапии эффективность эрадикации снижается у таких пациентов до 40,6% [18]. Учитывая столь высокие показатели эрадикации, в рекомендациях по лечению H.pylori, принятых в Италии, в качестве схем первой линии предлагатся использование тройной или последовательной терапии. Наиболее существенным ограничением широкого применения последовательных режимов эрадикационной терапии является возможное уменьшение комплаенса, учитывая более продолжительные сроки лечения и необходимость смены препаратов. Однако эффективность последовательной терапии и ее преимущества перед стандартной «тройной» терапией должны быть подтверждены мульти-циентровыми рандомизированными контролируемыми исследованиями, и лишь после этого возможно рассмотрение вопроса о включении этого варианта терапии в стандарты терапии «первой линии». В связи с этим существующие в настоящее время в разных странах рекомендации по лечению инфекции H.pylori, в том числе и III Маастрихтский консенсус, указывают на необходимость проведения дальнейших исследований по изучению эффективности данных схем [3]. Основным недостатком последовательной терапии является необходимость смены препаратов в процессе лечения, что, несомненно, приведет к снижению комплаенса. На сегодняшний день остается неясным, есть ли необходимость в последовательном приеме препаратов или же все компоненты последовательной схемы можно принимать параллельно. Метаанализ исследований, проведенный в 2009 г., показал, что в случае одновременного приема всех компонентов последовательной схемы эрадикационной терапии уровень эрадикации H.pylori достигает 92,9% в группе per protocol и 89,7% в группе intention-to-treat [24]. Этот вариант четырех-компонентой терапии оказывается эффективным, безопасным, хорошо переносимым пациентами и в то же время менее сложным по сравнению с последовательной терапией.
Существует твердое убеждение, что кларитромицин и метронидазол не должны использоваться одновременно в схемах эрадикации, поскольку в случае неэффективности эрадикационной терапии риск развития резистентности к одному из препаратов, а часто и полирезистентности, крайне высок [18].
Во многих европейских исследованиях было показано, что при соблюдении рекомендованных Маастрихтским консенсусом рекомендаций по выбору схемы эрадикационной терапии и соответствующем комплаенсе пациентов удается достичь высоких показателей эрадикации. Так, в одном из исследований, проведенном в Финляндии в 2008 г., при использовании последовательных курсов первой и второй линии, рекомендованных Маастрихтским консенсусом, и терапии третьей линии с учетом чувствительности H.pylori к антибактериальным препаратам, удалось достичь 100% эрадикации. Аналогичное исследование, проведенное в Греции, показало возможность достижения 98,1% эрадикации при соблюдении рекомендаций, предусмотренных Маастрихтским консенсусом [18].
Таким образом, несмотря на наличие достаточно однозначных рекомендаций по эрадикации H.pylori, эффективность существующих схем лечения остается достаточно низкой. По мнению J.P.Gisbert (2008), «после более чем 20-летнего опыта лечения H.pylori надо
сказать, что лучшее средство эрадикации этой инфекции
еще предстоит найти...».
ЛИТЕРАТУРА
1. Cutler, A.F. Accuracy of invasive and noninvasive tests to diagnose Helicobacter pylori infection / A.F. Cutler, S. Havstad, C.K. Ma [et al.] // Gastroenterology. — 1995. — Vol. 109. —Р 136—141.
2. Thijs, J.C. Diagnostic tests for Helicobacter pylori: a prospective evaluation of their accuracy, without selecting a single test as the gold standard / J.C. Thijs, A.A. van Zwet, WJ. Thijs [et al.] // Am. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 91. — Р 2125— 2129.
3. Malfertheiner, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Gut. — 2007. — Vol. 56. — Р 772—781.
4. Kearney, D.J. Treatment of Helicobacter pylori infection in clinical practice in the United States / D.J. Kearney, A. Brousal // Dig Dis Sci. — 2000. — Vol. 45. — Р 265—271.
5. Saad, R.J. Treatment of Helicobacter pylori infection in 2006 / R.J. Saad, W.D. Chey // Gastroenterol. Hepatol. Ann. Rev. — 2006. —№ 1. — Р 30—35.
6. Kadayifci, A. Eradication of Helicobacter pylori with triple therapy: an epidemiologic analysis of trends in Turkey over 10 years / A. Kadayifci, H. Buyukhatipoglu, M. Cemil Savas, I. Simsek // Clin. Ther. — 2006. — Vol. 28. — Р 1960—1966.
7. Me'graud, F.H. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing / F.H. Me'graud // Gut. — 2004. — Vol. 53. — Р 1374—1384.
8. Romano, M. Failure of first-line eradication treatment significantly increases prevalence of antimicrobial-resistant Helicobacter pylori clinical isolates / M. Romano, M.R. Iovene, M.I. Russo [et al.] // J. Clin. Pathol. — 2008. — Vol. 61. — Р 1112—1115.
9. Boyanova, L. Prevlance of multidrug-resistant Helicobacter pylori in Bulgaria / L. Boyanova // J. Med. Microbiol. — 2009. — Vol. 58(pt. 7). — Р 930—935.
10. De Francesco, V. Furazolidone therapy for Helicobacter pylori: is it effective and safe? / V. de Francesco, E. Ierardi, C. Hassan,
A. Zullo // World J. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 21. — Р 15.
11. Chisholm, S.A. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000—2005) / S.A. Chisholm, E.L. Teare, K. Davies, R.J. Owen // Euro Surveill. — 2007. — Vol. 12. — Р E3—E4.
12. Osato, M.S. Pattern of primary resistance of Helicobacter pylori to metronidazole or clarithromycin in the United States / M.S. Osato, R. Reddy, S.G. Reddy [et al.] // Arch. Intern. Med. — 2001. — Vol. 161. — Р 1217.
13. Calvet, X. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection / X. Calvet, N. Garci'a, T Lo'pez [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — Р 603—609.
14. Chey, W.D. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection / W.D. Chey,
B.C. Wong // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — Р 1808—1825.
15. Zullo, A. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis / A. Zullo, V. de Francesco [et al.] // Gut. — 2007. — Vol. 56. — Р 1353—1357.
16. Fischbach. S3 guideline on Helicobacter pylori and gastroduodenal ulcer disease of the German Society for Digestive and Metabolic Diseases (Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten, DGVS) / Fischbach [et al.] // Z. Gastroenterol. — 2009. — Vol. 47. — Р 68—102.
17. Gisbert, J.P. Rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure / J.P. Gisbert // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 21. — Р 14.
18. O’Connor, A. Treatment of Helicobacter pylori infection / A. O'Connor, J. Gisbert, C. O'Morain // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 46—51.
19. Suzuki, S. Past rifampicin dosing determines rifabutin resistance of Helicobacter pylori / S. Suzuki, H. Suzuki, T Nishizawa [et al.] // Digestion. — 2009. — Vol. 79. — P 1—4.
20. Tankovic, J. Single and double mutations in gyrA but not in gyrB are associated with low- and high-level fluoroquinolone resistance in Helicobacter pylori / J. Tankovic, C. Lascols, Q. Sculo [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. — 2003. — Vol. 47. — P 3942—3944.
21. Glocker, E. Quinolone resistance in Helicobacter pylori isolates in Germany / E. Glocker, H.P. Stueger, M. Kist // Antimicrob Agents Chemother. — 2007. — Vol. 51. — P 346— 349.
22. Vakil, N. Sequential therapy for Helicobacter pylori: time to consider making the switch? / N. Vakil, D. Vaira // JAMA. — 2008. — Vol. 17. — P 300.
23. Tong, J.L. Sequential therapy vs. standard triple therapies for Helicobacter pylori infection: a meta-analysis / J.L. Tong, Z.H. Ran, J. Shen, S.D. Xiao // J. Clin. Pharm. Ther. — 2009. — Vol. 34. — P 41—53.
24. Essa, A.S. Meta-analysis: four-drug, three-antibiotic, nonbismuth-containing «concomitant therapy» versus triple therapy for Helicobacter pylori eradication / A.S. Essa, J.R. Kramer, D.Y. Graham, G. Treiber // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P 109—118.
