CC BY
110
Эрадикация И.ру1огк оценка риска и возможности профилактики межлекарственных взаимодействий
С. Ю. СЕРЕБРОВА*1'2, А. Б. ПРОКОФЬЕВ'2, М. В. ЖУРАВЛЕВА'-2,
Г. Н. ГОРОДЕЦКАЯ1-2, Н. Н. ЕРЕМЕНКО1-2, Е. А. СМОЛЯРЧУК2, Д. О. КУРГУЗОВА2
1 ФГБУ Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Москва
2 ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
Eradication of H.pylori: Risk Assessment and Possible Prevention of Drug-Drug Interactions
S. YU. SEREBROVA*1-2, A. B. PROKOFEV1-2, M. V. ZHURAVLEVA12,
G. N. GORODETSKAYA1-2, N. N. EREMENKO1-2, E. A. SMOLYARCHUK2, D. O. KURGUZOVA2
1 Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow 21. M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow
Современная терапия, направленная на эрадикацию H.pylori, включает комплекс антисекреторных и антибактериальных препаратов, иногда препаратов висмута. Особенностью современных эрадикационных схем является четырнадцатидневное применение антибактериальных средств, назначаемых в высоких суточных дозах и избираемых преимущественно с учётом резистентности микроорганизма к кларитромицину и метронидазолу в соответствующем регионе. Однако каждый компонент эрадикационной схемы может иметь достаточно серьёзные неблагоприятные побочные реакции, а также влиять на биодоступность, биотрансформацию, выведение и потенцирование эффектов лекарственных препаратов, которые больной может принимать одновременно с антихеликобактерной терапией. В статье перечислены наиболее серьёзные и распространённые варианты лекарственных взаимодействий компонентов эрадикационных схем, дано описание механизма их развития, если таковой выяснен. До появления практических рекомендаций относительно профилактики лекарственных взаимодействий препаратов, включаемых в эрадикационные схемы, следует использовать общедоступные базы данных, содержащие сведения о таких взаимодействиях.
Ключевые слова: Маастрихт V, H.pylori, эрадикационная терапия, лекарственные взаимодействия, ингибиторы протонной помпы, препараты висмута, кларитромицин, метронидазол, левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон.
Modern therapy, aimed at eradication of H.pylori, includes a set of antisecretory and antibacterial drugs and sometimes bismuth preparations. A feature of modern eradication schemes is the 14-day use of antibiotics, prescribed in high daily doses and selected mainly based on microorganism resistance to clarithromycin and metronidazole in the respective region. However, each component of eradication scheme can have rather serious sode effects, as well as affect the bioavailability, biotransformation, excretion, and the potentiation of the effects of the drugs that the patient can take simultaneously with anti H.pylori therapy. The article lists the most serious and common variants of drug-drug interactions of the eradication schemes' components, it gives a description of the mechanism of their development, when applicable. Before the approval official of practical recommendations for the prevention of drug-drug interactions of drugs included in the eradication schemes, commonly available databases containing information about such interactions should be used.
Keywords: Maastricht V, H.pylori, eradication therapy, drugs interactions, proton pump inhibitors, bismuth preparations, clarithromycin, metronidazole, levofloxacin, rifabutin, furazolidone.
Введение
Co времени удостоенного Нобелевской премии открытия Барри Джеймсом Маршаллом и Джоном Робином Уорреном бактерии Helicobacter pylori прошло более 30 лет. H.pylori — спиралевидная микроаэрофильная грамотрицательная бактерия, обладающая 4—6 жгутиками, позволяющими быстро двигаться в слое желудочной слизи, комплексом адаптационных, защитных (образование
© Коллектив авторов, 2016
*Адрес для корреспонденции: E-mail: svetaserebrova@mafl.ru
кокковой формы, биоплёнки; бактериальная ми-микия) свойств и факторов вирулентности [1].
Естественно, что вновь открыпый микроорганизм индуцировал волну клинических исследований по выявлению возможности его участия в развитии различныгх заболеваний как желудочно-кишечного тракта, так и органов, к последнему не относящихся. Так, данному инфекционному агенту отводят определённую роль в патогенезе железодефицитной анемии, тромбоцитопеничес-кой пурпуры, а также ряда кардиологических, пульмонологических, кожных, урологических и аутоиммунных заболеваний, мигрени, ишемиче-
Алгоритм выбора эрадикационной схемы, согласно Флорентийскому консенсусу (Маастрихту) [5].
* - от ожидаемой резистентности в популяции, лица, которые ранее принимали кларитромицин и метронидазол, должны считаться пациентами с высоким риском «двойной» резистентности; ** - если назначение препаратов вис-му та невозможно, могут быть назначены левофлоксацин, рифабутин или двойная терапия с высокими дозами ИПП и амоксициллина; если невозможно назначение тетрациклина, может быть назначена квадротерапия с препаратами висмута в комбинации с фуразолидоном и метронидазолом или амоксициллином и метронидазолом.
ского инсульта, болезней Альцгеймера, Паркин-сона и Рейно, ожирения [2, 3]. Сегодня список заболеваний, в формировании которых доказана роль Н.ру/оп, ограничен Н.ру/ои-ассоциирован-ным гастритом, язвенной болезнью, МЛЬТ-лим-фомой и аденокарциномой желудка.
С другой стороны, новый верифицированный патоген вызвал интерес с точки зрения возможности его уничтожения имеющимися фармакологическими препаратами. Среда обитания и факторы вирулентности Н.ру/оп представляют собой большую проблему в плане доступности микроорганизма для антибактериальных препаратов: это кислая среда, агрессивная для многих органических молекул, слой желудочной слизи, являющийся определённым механическим барьером, способность Н.ру/оп мигрировать, формировать резистентность к средствам для эрадикации и образовывать малодоступные для химического воздействия формы. Поэтому монотерапия инфекции Н.ру/оп современными антибактериальными препаратами не представляется возможной. Впервые трёхкомпонентная схема эрадикации Н.ру/оп была предложена в 1989 г. [4]. Современная тройная схема, включающая ингибиторы протонной помпы (ИПП), кларитромицин и амоксициллин (или метронидазол) предложена на I Маастрихтской согласительной конференции и воспринята мировым медицинским сообществом как наибо-
лее эффективная схема эрадикации Н.ру/оп. Тем не менее, с течением времени эффективность данной комбинации значительно снизилась, а основной проблемой оказалась резистентность Н.ру/оп к кларитромицину, обусловленная точечными мутациями, приводящими к модификации компонентов рибосом (мишени для кларитромицина), ферментным расщеплением, активным выведением кларитромицина из клетки, образованием биоплёнки [3]. Последующая исследовательская и экспертная работа привела к формированию принципов квадротерапии, включающей препараты висмута, были также разработаны рекомендации по выбору комбинаций препаратов и продолжительности лечения, направленные на повышение чувствительности патогена к имеющимся препаратам. Сформированы схемы эради-кационной терапии первой, второй и третьей линии, учитывающие вероятность высокой резистентности к кларитромицину в регионе, аллергии на пенициллины и др. факторы. Изучается возможность использования альтернативных антибактериальных средств, опыт применения которых на сегодняшний день недостаточен, или имеются сведения о быстро развивающейся резистентности к ним микроорганизма [3]. Уточненная информация по названным аспектам проведения эрадикационной терапии представлена в недавно опубликованных согласительных доку-
Таблица 1. Резистентность к компонентам современных схем эрадикации И.ру/ог7 [5—7]
Препараты
Уровень резистентности И.ру1ог1 в разных странах, её причины
Эзомепразол, рабепразол (предпочтительны [7]); омепразол, ласопразол, пантопразол Препараты висмута Амоксициллин
Кларитромицин
Левофлоксацин
Метронидазол/ тинидазол Тетрациклин
Рифабутин
Фуразолидон
85,6% (Камерун), 36,1% (Тайвань), 8,8% (Корея), в остальных странах-респондентах
не более 2,2%. В Европе, в среднем, 0,5%.
Резистентность определяется мутациями гена рЬр-1а
1% (Нидерланды, Сенегал) — 55,6% (Япония). В Европе, в среднем, 11,1%.
Резистентность определяется точечными мутациями (наиболее часто Л2146С, Л21460
и Л21470) гена гг/, кодирующего 238-субъединицу рибосом
В Европе, в среднем, 24,1%. Растущая резистентность определяется мутациями
в позиции 87 (Ш7К) и 91 (Б9Ш, Б910, Б91У) гена £угА,
кодирующего Л-субъединицу ДНК-гиразы
14,4% (Нидерланды, Швеция) — 32,8% (Испания).
В Европе, в среднем, 17,0%. Причины требуют уточнения
0,4% (Швеция) — 4,9% (Болгария). В Европе, в среднем, 2,1%.
Резистентность низкая в большинстве регионов.
Резистентность обусловлена мутациями гена, кодирующего 168 рРНК 1,4% (Германия). Резистентность низкая в большинстве регионов, обусловлена мутациями гена гроВ, кодирующего бета-субъединицу ДНК-зависимой РНК-полимеразы Информация требует уточнения
ментах Маастрихт V (рисунок) [5]. В настоящее время выбор эрадикационных схем основан, в первую очередь, на резистентности к включённым в них компонентам Н.ру/оп в регионе (табл. 1).
Применяемые в схемах эрадикационной терапии антибактериальные препараты, как правило, используются в высоких дозах в течение двух недель, что привностит значительный вклад в развитие резистентности как самого Н.ру/оп, так и других микроорганизмов, и это недостаточно освещается в научной литературе. Также мало публикуется информации о возможности лекарственных взаимодействий с компонентами эра-дикационных схем и о последствиях таких взаимодействий. Рекомендаций по выбору схемы эрадикационной терапии с учётом возможных лекарственных взаимодействий при одновременном лечении сопутствующих заболеваний нет вообще.
Следующие факторы способствуют формированию лекарственных взаимодействий с препаратами, включаемыми в эрадикационные схемы:
1) полиморбидность;
2) способность препаратов метаболизиро-ваться с помощью одних и тех же ферментов интегральной системы биотрансформации ксенобиотиков, а в ряде случаев индуцировать или ингибировать их;
3) способность препаратов переноситься одними и теми же ферментами-транспортерами и возможно влиять на их активность;
4) достаточная продолжительность эрадика-ционной терапии;
5) высокие дозы препаратов;
6) наличие сопоставимых фармакодинамиче-ских эффектов, которые могут суммироваться при совместном применении препаратов;
7) наличие у некоторых компонентов эради-кационных схем способности изменять состав внутрипросветного содержимого желудочно-кишечного тракта, что приводит к изменениям всасывания препаратов, которые могут применяться одновременно с антихеликобактерной терапией;
8) высокая резистентность Н.ру/оп, вынуждающая назначать терапию следующей линии, что мультиплицирует риски развития лекарственных взаимодействий.
Значимость лекарственных взаимодействий определяется тяжестью их клинических проявлений или неэффективностью терапии.
В условиях ограниченного по размерам текста статьи будут приводиться примеры наиболее важных лекарственных взаимодействий. Основным источником приводимой информации является сайт www.drugs.com. Ссылки на остальные публикации будут приводиться по мере их цитирования.
Ингибиторы протонной помпы применяются во всех эрадикационных схемах. Потенциал их лекарственных взаимодействий обусловлен, прежде всего, изменением рН среды, что ухудшает условия для всасывания некоторых биологически активных веществ (витамин В12) и лекарственных препаратов (атазанавир, нелфинавир) или наоборот улучшает их (кларитромицин).
ИПП могут повышать биодоступность дигок-сина. Механизм развития данного лекарственного взаимодействия может быть связан с изменением рН-зависимой абсорбции дигоксина или
способностью ИПП ингибировать Р-гликопроте-ин, субстратом которого является дигоксин.
С точки зрения большинства лекарственных взаимодействий, важно, что ИПП являются субстратами изоферментов цитохрома Р450 СУР2С19, СУР3Л4 и ингибиторами СУР2С19, СУР2С9, СУР3Л4. Для СУР2С19 и СУР2С9 характерен генетический полиморфизм, детерминирующий скорость биотрансформации с участием соответствующих изоферментов Р450: пациенты могут быть медленными, нормальными и быстрыми метаболизаторами. От генетического полиморфизма генов, кодирующих СУР2С19, и от совместного применения с ингибиторами или индукторами СУР2С19 и СУР3Л4 зависит биодоступность ИПП, но биодоступность рабепразола в меньшей степени подвержена влиянию этих факторов, так как для данного препарата более характерен иной, неэнзиматиче-ский путь биотрансформации. Для ИПП в то же время характерна способность ингибировать СУР2С19, уменьшающаяся в последовательности лансопразол > омепразол > эзомепразол > панто-празол рабепразол, СУР2С9 — в последовательности пантопразол > омепразол > лансопразол > рабепразол > эзомепразол, СУР3Л4 — в последовательности пантопразол > омепразол > эзоме-празол > рабепразол > лансопразол [8]. Эти сведения необходимы для оценки рисков лекарственных взаимодействий ИПП с субстратами указанный изоферментов, в том числе, имеющими серьёзные неблагоприятные побочные реакции, зависящие от концентрации препаратов в крови. Уже упоминалась способность ИПП ин-гибировать Р-гликопротеин, что важно, например, с точки зрения взаимодействий с ингибиторами ГМК — КоА-редуктазы («статинами»): за счёт ингибирования Р-гликопротеина и СУР3Л4 возможно увеличение риска развития миопатии и рабдомиолиза.
Отдельно следует рассматривать взаимодействие ИПП с препаратами, среди неблагоприятных побочных реакций которых встречаются кровотечения или увеличение продолжительности интервала ОТ.
Клопидогрел активируется в 2 этапа: на первом этапе процесса биотрансформации участвует, в основном, СУР2С19 и, в меньшей степени, СУР2В6, СУР1А2; во втором этапе участвуют СУР2С9, СУР3А4, СУР2С19, СУР2Б6 [9]. При выборе ИПП для эрадикационной терапии следует помнить о возможном снижении эффективности одновременно используемого клопидогрела и минимальном среди ИПП влиянии рабепразола на это снижение, так как именно рабепразол в меньшей степени ингибирует большинство изоферментов, участвующих в обоих этапах активации клопидог-рела (СУР2С19, СУР2С9, СУР3А4).
Варфарин, в отличие от клопидогрела, не активируется, а нейтрализуется с помощью изоферментов цитохрома Р450. Причём известно, что варфарин имеет два энантиомера: Я-варфа-рин (менее активный, но с длительным периодом полувыведения) и 8-варфарин (активнее в 2—5 раз). Я-варфарин метаболизируется с помощью СУР2С19, СУР3А4, СУР1А2; 8-варфа-рин — с помощью СУР2С9 [10]. Использовать ИПП, являющиеся ингибиторами СУР2С19, СУР2С9 иСУР3А4, одновременно с варфари-ном нежелательно, так как это увеличивает риск кровотечений.
Препаратами, увеличивающими интервал ОТ, являются прокинетики (домперидон), анти-аритмики 1А (дизопирамид, хинидин, прокаина-мид), 3 (амиодарон, дронедарон, соталол) классов, макролиды (кларитромицин, эритромицин), фторхинолоны, противогрибковые антибиотики (кетоконазол, итраконазол), нейролептики (гало-перидол, дроперидол), антидепрессанты (амит-риптилин, циталопрам, эсциталопрам), блокато-ры Н1-гистаминовых рецепторов (терфенадин, астемизол), лоперамид и др. [11—13]. Все удлиняющие интервал ОТ названные препараты, кроме фторхинолонов, являются субстратами СУР3А4. ИПП — ингибиторы СУР3А4, поэтому теоретически они увеличивают биодоступность кларит-ромицина, кардиотоксичность которого вероятно не успевает развиться, так как для снижения функциональной активности метаболических энзимов необходимо примерно 2 недели; т.е. к моменту, когда проявится влияние омепразола на биодоступность кларитромицина, их совместное применение в рамках эрадикационной терапии прекратится.
Однако, подобный эффект стимулирования кардиотоксичности может наблюдаться у больных, принимающих, например, амиодарон, также являющийся ингибитором СУР3А4 и увеличивающий интервал ОТ. Если отмена амиодарона из-за необходимости назначения эрадикацион-ной схемы с кларитромицином на практике не выглядит целесообразной (есть альтернативы кларитромицину), то взаимодействие ИПП с другими препаратами может быть предотвращено осознанным смещением сроков их применения, по отношению к антихеликобактерной терапии. Так, не следует применять домперидон одновременно с эрадикационной схемой, включающей кларитромицин.
Известна также способность ИПП увеличивать концентрации метотрексата и его активного 7-гидрокси-производного, вызывать удлинение интервала ОТ при совместном применении с так-ролимусом за счёт усугубляющейся гипомагние-мии, вызванной приёмом такролимуса и антисекреторных препаратов.
Препараты висмута обладают, в основном, местным действием. Поэтому во избежание фармацевтического взаимодействия в течение получаса до и после их приёма не рекомендуется применение внутрь других лекарственных средств, а также приём пищи и жидкости.
Амоксициллин, также как другие антибактериальные средства, может снижать эффективность живых вакцин, повышать концентрацию метотрексата за счёт конкурентного ингибирова-ния канальцевой секреции последнего. Эти варианты взаимодействия, расцениваемые как серьёзные, в клинической практике, тем не менее, встречаются нечасто. Тетрациклин, ингибирую-щий синтез белков стенки бактериальной клетки, не применяется одновременно с амоксицилли-ном, для связывания с которым необходимы эти белки. Пенициллины иногда могут потенцировать риск возникновения кровотечений у пациентов, получающих пероральные антикоагулянты. Точный механизм такого взаимодействия не известен [14].
Кларитромицин. О способностях кларитроми-цина метаболизироваться с помощью СУР3А4, ингибировать этот изофермент и удлинять ОТ уже было сказано. Следует помнить также, что, блокируя СУР3А4, кларитромицин может увеличивать плазменные концентрации некоторых нейролептиков и антидепрессантов, которые также пролонгируют ОТ, а также опасны своими неблагоприятными побочными реакциями. Эти сведения особенно настораживают на фоне опубликованных данных, что на фоне курсовой эрадикацион-ной терапии с кларитромицином в краткосрочном периоде увеличивается риск нейропсихиатричес-ких и когнитивных расстройств [15].
При совместном применении кларитромици-на и рифабутина наблюдается снижение концентраций кларитромицина и увеличение концентраций рифабутина. Этой комбинации антибиотиков рекомендуется избегать.
Кларитромицин может увеличивать антикоа-гулянтный эффект варфарина, что показано в клинических исследованиях и в опубликованных клинических случаях. Механизм такого взаимодействия неустановлен, имеющиеся данные о влиянии обоих препаратов на активность изо-ферментов цитохрома Р450 такой вариант взаимодействия не объясняют [16]. Ингибирование СУР3Л4 и/или Р-гликопротеина кларитромици-ном может привести к повышению плазменных концентраций и фармакодинамических эффектов апиксабана, алискирена и такролимуса. Совместное применение с кларитромицином приводит к повышению плазменных концентраций дигоксина, предположительно, за счёт ингибиро-вания макролидом Р-гликопротеина и / или канальцевой секреции сердечного гликозида, а так-
же карбамазепина и силденафила (ингибирова-ние СУР3Л4).
Подавление активности СУР3Л4 кларитро-мицином также может привести к повышению биодоступности астемизола, терфенадина, альбу-терола, салметерола, ивабрадина, амиодарона, «статинов», глюкокортикостероидов. Так как кларитромицин, астемизол, терфенадин, альбу-терол, салметерол, ивабрадин, амиодарон увеличивают продолжительность интервала ОТ, а «ста-тины » — риск развития рабдомиолиза, в рамках эрадикационной терапии следует избегать сочетаний этих препаратов. По причине кардиоток-сичности лучше не применять кларитромицин в сочетании с фторхинолонами, в частности, с ле-вофлоксацином.
Практически по тем же описанным выше причинам кларитромицин (также, как и фторхи-нолоны) следует применять с осторожностью у больных, принимающих слабительные средства: потеря электролитов провоцирует кардиотоксич-ность этих антибиотиков. Одновременное применение инсулина или пероральных сахаросни-жающих препаратов с кларитромицином может вызвать значительную гипогликемию. Точный механизм такого взаимодействия не установлен [17]. Кларитромицин также, как и амоксициллин и ряд других антибиотиков, может снижать эффективность эстроген-содержащих пероральных контрацептивов.
Левофлоксацин. Воздействие фторхинолонов на продолжительность интервала ОТ рассмотрена выше; неуточнённые пока механизмы лежат в основе способности фторхинолонов усиливать ан-тикоагулянтный эффект варфарина и формировать токсические эффекты в отношении головного мозга при совместном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Известно, что риск воздействия фторхинолонов на ЦНС снижается в последовательности флероксацин > норф-локсацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин, каково влияние на данную последовательность НПВП и ингибиторов ЦОГ-2, не известно [18].
Пероральные препараты, содержащие соединения магния, алюминия, кальция, железа, цинка снижают абсорбцию фторхинолонов в желу-дочно- кишечном тракте вследствие образования хелатных комплексов. Совместное применение фторхинолонов с глюкокортикостероидами увеличивает риск тендинитов и разрывов сухожилий; а с препаратами инсулина или пероральны-ми сахароснижающими препаратами приводит к снижению их эффективности; механизмы развития этих лекарственных взаимодействий не известны. Назначая фторхинолоны больным, прини-
мающим трамадол или препараты Гинко билобы, следует помнить о вероятности развития судорожного синдрома.
Производные нитроимидазола. Совместное применение метронидазола и варфарина приводит к увеличению плазменных концентраций варфарина с повышением риска кровотечений. Возможный механизм данного взаимодействия заключается в ингибировании метронидазолом СУР2С9, — изофермента, ответственного за биотрансформацию 8-энантиомера варфарина.
Известно, что с применением метронидазола связаны случаи развития судорожных припадков, периферической нейропатии; могут возникать головокружение, нарушение координации, атаксия, спутанность сознания, возбуждение, галлюцинации и депрессия. На этом фоне по вышеописанным причинам совместное применение производных нитроимидазола с левофлоксацином представляется рискованным. Метронидазол, ти-нидазол могут ингибировать алкогольдегидроге-назу, и у некоторый лиц, злоупотребляющих алкоголем, выгзышать дисульфирамоподобныш эффект.
На фоне применения интерферона альфа 2а или альфа 2Ь с метронидазолом увеличивается риск периферической нейропатии, особенно у пожилых больных и страдающих сахарным диабетом. Совместное применение с рифабутином приводит к снижению плазменных концентраций метронидазола.
Рифабутин, индуцируя СУР3Л4, значительно снижает биодоступность ивабрадина, всех блока-торов кальциевых каналов, амиодарона, апикса-бана, ингибиторов ГМК — КоА-редуктазы, так-ролимуса, тамоксифена, негативно влияет на клиническую эффективность препаратов витамина Д. Совместное применение рифабутина с кларитромицином не рекомендовано по указанным выше причинам. Рифабутин и изониазид повышают гепатотоксичность друг друга.
Основные лекарственные взаимодействия те-трациклинов внесены в табл. 2.
Фуразолидон, рассматриваемый как альтернативный компонент эрадикационных схем, представляется наиболее опасным препаратом с точки зрения возможности лекарственных взаимодействий с ним. Фуразолидон обладает свойствами ингибитора моноаминоксидазы. Совместное применение с препаратами или ингредиентами биологически-активных добавок, влияющими на адренергическую или серотони-нергическую (5гидрокситриптофан, ингибиторы обратного захвата серотонина, агонисты 5-НТ1А и 5-НТ2А рецепторов) системы, может приводить к тяжёлым кардио-васкулярным явлениям или вызвать развитие серотонинового синдрома: спастические боли в животе, тошнота, рвота, понос, тахикардия, гипертермия, потоотделение, ла-
бильность артериального давления, мидриаз, гиперрефлексия, миоклонус, тремор, ригидность, атаксия раздражительность, измененное сознание, спутанность сознания, галлюцинации и кома. Описаны смертельные случаи. Препараты, обладающие серотонинергической активностью следует отменять заблаговременно, по мнению авторов статьи, не менее, чем за время, равное 6 периодам их полувышедения, до назначения терапевтических схем, включающих фуразолидон, и вновь назначать не раньше, чем через 2 нед после эрадикационной терапии, а лучше вообще не назначать фуразолидон такой категории пациентов.
Препараты, обладающие симпатомиметичес-кой активностью, у пациентов, принимающих ингибиторы моноаминоксидазы, резко повышают артериальное давление и вызывают гиперпи-рексию. Описаны смертельные случаи на фоне совместного применения фуразолидона с наркотическими анальгетиками.
Фуразолидон как ингибитор моноаминокси-дазы потенцирует кардиоваскулярные неблагоприятные побочные реакции бета-2-агонистов (артериальная гипертензия, тахикардия), бетабло-каторов (ортостатическая гипотензия, брадикар-дия, сердечная недостаточность вследствие экстремального угнетения активности симпатической нервной системы) и т.д. Фуразолидон потенцирует, кроме бета-блокаторов, гипотензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков и др. Поэтому выбор фуразолидона в качестве компонента схемы эрадикационной терапии должен иметь веские основания.
При выборе того или иного компонента схемы эрадикации Н.ру1оп следует также ориентироваться на механизмы элиминации используемых препаратов, структурно-функциональные и возрастные особенности органов системы выведения, а также на рекомендации по применению тех или иных лекарственных средств в педиатрической и гериатрической практике, например, критерии Бирса [19]. В отсутствие систематизированных данных и клинических рекомендаций по профилактике лекарственных взаимодействий при эрадикации Н.ру1оп в практический деятельности следует самостоятельно использовать доступные базы данных, содержащие указания на эти взаимодействия.
Таким образом, подходы к выбору эрадикационной терапии инфекции Н.ру1оп должны быть оптимизированы не только в соответствии с изменяющейся резистентностью к тому или иному антибактериальному препарату в регионах, но и с точки зрения риска лекарственных взаимодействий при одновременном лечении коморбидныгх состояний.
Таблица 2. Наиболее важные и/или частые варианты лекарственных взаимодействий с компонентами эра# дикационных схем
Компоненты Взаимодействующие препараты Комментарии
эрадикационных схем
Препараты висмута
ипп
Любые препараты не следует принимать перорально в течение получаса до и после приема препаратов висмута
Амоксициллин
Кларитромицин
Левофлоксацин
Производные нитроимидазола: метронидазол, тинидазол
Рифабутин
Антиретровирусные препараты (атазанавир, нелфинавир) Дигоксин
Ингибиторы ГМК - коа-редуктазы Клопидогрел
Варфарин
Дизопирамид, прокаиамид, хинидин, амиодарон, дронедарон, соталол, галоперидол, дроперидол амитриптилин циталопрам, эсциталопрам, макролиды, фторхинолоны, кетоконазол, итраконазол, домперидон, терфенадин, астемизол лоперамид Метотрексат Такролимус Г
Снижение биодоступности антиретровирусных препаратов Увеличивается биодоступность дигоксина. Увеличение риска миопатии и рабдомиолиза Снижается антиагрегантный эффект клопидогрела (показано в исследованиях in vitro) Возрастает риск кровотечений Удлинение интервала QT, особенно при исходном увеличении его продолжительности. Взаимодействие с кларитромицином при 14-дневной терапии может формироваться к окончанию эрадикационной терапии.
Живые вакцины
Метотрексат
Тетрациклин
Пероральные антикоагулянты Пероральные контрацептивы
Препараты, удлиняющие интервал Варфарин
Дигоксин алискирен, апиксабан, такролимус, карбамазепин, силденафил
Ивабрадин
Препараты для лечения сахарного диабета (пероральные и инсулины) Ингибиторы гмк — коа-редуктазы Глюкокортикостероиды Пероральные контрацептивы
Слабительные препараты Рифабутин
Препараты, удлиняющие интервал Глюкокортикостероиды
Трамадол, препараты гинко билоба Варфарин
Нпвп, селективные ингибиторы цог-2
Препараты кальция, магния, алюминия
Слабительные препараты
Инсулин, пероральные
сахароснижающие препараты
Варфарин
Левофлоксацин
Алкоголь
Интерферон альфа2а, альфа2Ь Рифабутин
Кларитромицин
Блокаторы кальциевых каналов, ивабрадин, амиодарон, аторвастатин, апиксабан, такролимус, тамоксифен Изониазид
Увеличение концентрации метотрексата ипомагниемия (редко) Антибактериальные препараты
Потеря эффективности
Увеличение плазменной концентрации метотрексата Комбинация не применяется Увеличение риска кровотечения Снижение эффективности пероральных эстроген-содержащих пероральных контрацетовов См. выше
Увеличение риска кровотечений Увеличение плазменных концентраций дигоксина алискирена, апиксабана, такролимуса, карбамазепина, силденафил Риск брадикардии Увеличение риска гипогликемии
Увеличение риска миопатии и рабдомиолиза Увеличение биодоступности глюкокортикостероидов Снижение эффективности пероральных эстроген-содержащих пероральных контрацетивов Вероятно увеличение продолжительности интервала ОТ Снижение концентраций кларитромицина и увеличение концентраций рифабутина. Этой комбинации рекомендуется избегать См. выше
Увеличение риска развития тендинита и разрывов сухожилий
Вероятность развития судорожного синдрома
Увеличение риска кровотечений
Увеличение риска токсических реакций
левофлоксацина на ЦНС
Снижение абсорбции фторхинолонов
Вероятно увеличение продолжительности интервала ОТ
Снижение эффективности инсулина
и пероральных сахароснижающих препаратов
Увеличение риска кровотечений
Препараты обеих фармакологических групп могут
вызывать нежелательные реакции со стороны ЦНС
Дисульфирамоподобные реакции
Увеличение риска периферической нейропатии
Снижение плазменных концентраций
производных нитроимидазола
Снижение плазменных концентраций
кларитромицина и рифабутина
Снижение плазменных концентраций блокаторов
кальциевых каналов, ивабрадина, амиодарона,
аторвастатина, апиксабана, такролимуса, тамоксифена
Взаимное потенцирование гепатотоксичности
Продолжение табл. 2.
Компоненты Взаимодействующие препараты Комментарии
эрадикационных схем
Кларитромицин
Производные нитроимидазола: метронидазол, тинидазол Препараты витамина Д Витамин А Дигоксин Препараты железа
Препараты, содержащие соединения алюминия, кальция, магния Метотрексат
Препараты, влияющие на активность
Снижение концентраций кларитромицина и увеличение концентраций рифабутина. Этой комбинации рекомендуется избегать Снижение плазменных концентраций производных нитроимидазола Инактивация витамина Д Синдром псевдоопухоли головного мозга Повышение плазменных концентраций дигоксина Снижение всасывания и железа, и тетрациклинов Снижение плазменных концентраций тетрациклина
Снижение плазменных концентраций метотрексата Резкое потенцирование эффектов
Тетрациклин
Фуразолидон
рецепторов адренергической системы, гипотензивные средства Препараты, влияющие на активность серотониновых рецепторов Наркотические анальгетики
ЛИТЕРАТУРА
1. Chaput C, Ecobichon C, Cayet N, Girardin S. E, Werts C, Guadagnini S. et al. Role of AmiA in the Morphological Transition of Helicobacter pylori and in Immune Escape. PLoS Pathogens 2006; 2 (9): e97.
2. Johannes G. Kusters J.G., van Vliet A.H.M., Kuipers E.J. Pathogenesis of Helicobacter pylori Infection. Clinical Microbiology Reviews 2006; 19 (3): 449-490.
3. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., Atherton J., Axon A.T.R., Bazzoli F. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. The European Helicobacter Study Group. Gut 2012; 61: 646e664.
4. Borody T. J., Cole P., Noonan S, Morgan A., Lenne J., Hyland L. et al. Recurrence of duodenal ulcer and Campylobacter pylori infection after eradication. The Medical journal ofAustralia 1989; 151 (8): 431—435.
5. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A. Gisbert J.P. et al. Management of Helicobacter pylori infection-theMaastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016; 0: 1—25.
6. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C, Manes G. Worldwide H.pylori Antibiotic Resistance: a Systematic. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19 (4): 409—414.
7. Smith S.M. An update on the update on the treatment of Helicobacter pylori infection. EMJ Gastroenterol 2015; 4 (1): 101—107.
8. Li X., Andersson T.B., Ahlstrom M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome p450 activities. Drug Metab Dispos 2004; 32 (8): 821—827.
9. Goodwin M.M., DesiletsA.R., WillettK.C. Thienopyridines in Acute Coronary Syndrome. The Annals of Pharmacotherapy. 2011; 45 (2): 207—217.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Вероятность развития серотонинового синдрома Описаны смертельные случаи
10. ШихЕ.В., СычевД.А. Безопасность пантопразола с позиций лекарственного взаимодействия. РЖГГК 2012; 5: 4—12. / Shih E.V., Sychev D.A. Bezopasnost' pantoprazola s pozicij lekarstvennogo vzaimodejstvija. RZhGGK 2012; 5: 4—12. [in Russian]
11. MOTILIUM® DATASHEET. file:///C:/Users/Admin/Desktop/ Янссен%2006-12-16/Послать/motiliumtab%20(1).pdf
12. Castro V. M.QT interval and antidepressant use: a cross sectional study of electronic health records. BMJ 2013; 346: f288.
13. Lu H.R., HermansA.N., GallacherD.J. Does terfenadine-induced ventricular tachycardia/fibrillation directly relate to its QT prolongation and Torsades de Pointes? British J Pharmacol 2012; 166: 1490—1502.
14. Davydov L, Yermolnik M, Cuni L.J. Warfarin and amoxicillin/clavulanate drug interaction. Ann Pharmacother 2003; 37: 367—370.
15. Mayor S. Short term increase in neuropsychiatric events is seen with H.pylori treatment containing clarithromycin. BMJ 2016; 353: i2481.
16. Visser L.E., Penning-Van Bees F.J., Harrie Kasbergen A.A. et al. Overanticoagulation associated with combined use of antibacterial drugs and acenocoumarol or phenprocoumon anticoagulants. Thromb Haemost 2002 (88): 705—710.
17. Otsuka S.H. Severe hypoglycemia from helicobacter pylori triple-drug therapy and insulin detemir drug interaction. Pharmacotherapy 2013 (33): e45—49.
18. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluoroquinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352—364.
19. American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. AGS 2015 Beers Criteria update expert panel. JAGS 2015; 63 (11): 2227—2246.
Сереброва Светлана Юрьевна — д.м.н., главный научный сотрудник Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Прокофьев Алексей Борисович — д.м.н., профессор, директор Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Журавлева Марина Владимировна — д.м.н., профессор, зам. директора Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Городецкая Галина Ивановна — научный сотрудник Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
Еременко Наталья Николаевна — эксперт 1 категории Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России Смолярчук Елена Анатольевна — к.м.н., доцент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России Кургузова Дарья Олеговна — ассистент кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ФГБОУ ВО ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России
