CC BY
82
Клинико-фармакологические аспекты резистентности к эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori
С. Ю. СЕРЕБРОВА, А. Б. ПРОКОФЬЕВ, Н. Н. ЕРЕМЕНКО, М. В. ЖУРАВЛЕВА, Т. А. АЛЕКСАНДРОВА
Научный центр экспертизы средств медицинского применения МЗ РФ, Москва
Clinical and Pharmacological Aspects of Resistance to Eradication Therapy of Helicobacter Pylori Infection
S. YU. SEREBROVA, A. B. PROKOFIEV, N. N. EREMENKO, M. V. ZHURAVLEVA, T. A. ALEXANDROVA Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products, Moscow
Несмотря на доказанную эффективность в отношении Helicobacter pylori лекарственных препаратов, включенных в современные схемы эрадикационной терапии, проблема роста резистентности к ним микроорганизма актуальна не только для различных регионов Российской Федерации, но и имеет интернациональный и даже межконтинентальный характер. Статья посвящена современным представлениям о факторах патогенности H.pylori, распространённости и механизмах развития его резистентности к широко используемым для эрадикации антибиотикам, противоречиям между современными клиническими рекомендациями и Инструкциями по медицинскому применению по возможности, длительности использования тех или иных лекарственных препаратов в антихеликобактерных схемах и режимам их дозирования.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, резистентность, антибиотики, точечные мутации, метаболизм, лекарственные взаимодействия, Маастрихт V.
Despite the evidence of the effectiveness of modern medicines, which are included in modern schemes of eradication therapy, against Helicobacter pylori, the problem of growth of microorganism resistance to them is relevant not only for various regions of the Russian Federation; it also has an international and even intercontinental spread. The article presents modern information on Helicobacter pylori pathogenicity, the prevalence and development mechanisms of its resistance to antibiotics widely used for eradication, the contradictions in the information on indications, duration of use, anti-Helicobacter pylori treatment regimens and dosage in modern clinical guidelines and instructions for medical use.
Keywords: Helicobacter pylori, resistance, antibiotics, point mutations, metabolism, drug interactions, Maastricht V.
Helicobacter pylori является грамотрицательной неспоробразующей бактерией извитой формы, обитающей в слое слизи на поверхности желудка. Микроорганизм имеет 4—6 жгутиков на одном из концов, в неблагоприятных условиях формирует более устойчивые формы: функционально-активную почковидную, практически неподвижную гиперспирализированную и кокковую. Подвижности хеликобактера в слое слизи способствует муциназа, — фермент, деполимеризирую-щий гликопротеины муцина и снижающий вязкость среды. Наибольшее количество H.pylori определяется в межклеточных бороздках поверхностного эпителия желудка, что, в определённой степени, связывают с наибольшими здесь концентрациями мочевины и гемина.
Проникнув сквозь слой слизи, H.pylori прикрепляется к эпителиоцитам посредством S-по-добного (S-like) и др. адгезинов. В адгезии микро-
© Коллектив авторов, 2018
Адрес для корреспонденции: 127051 Москва Петровский б-р, д. 8, стр. 2 НЦЭСМП
организма также участвуют желудочные гликоли-пиды, сульфогалактозилцерамид, фосфотидилэ-таноламин, ганглиотетраозилцерамид, рецепторы GM 3 и др. H.pylori проникает в межклеточные пространства, его сиалокислый гемагглютиниру-ющий лектин и гепарин-связывающие белки взаимодействуют с сиалированными и сульфатиро-ванными гликоконъюгатами в воспалённых тканях и клетках иммунной системы, активируется тканевой плазминоген, образуется плазмин. H.pylori может проникать в вакуоли эпителиоци-тов в результате взаимодействия актинов жгутиков с фаголизосомами. Этим объясняется частое персистирование инфекции, несмотря на повторные курсы эрадикации.
В адгезии H.pylori участвуют также антигены групп крови Lewis (Le) и Н-антиген. Антиген Le-b экспрессируется на поверхности эпителия желудка у лиц с положительным секреторным статусом, а у лиц, им необладающих, экспрессируется преимущественно Le-a, но некоторое количество Le-b сохраняется. Адгезия за счёт взаимодействия лиганда с рецептором Le-b травматична для кле-
ток: она приводит к разрушению микроворсинок и микрофиламентов, компенсаторной полимеризации актина апикальной мембраны, что способствует формированию адгезионного «пьедестала» с чашевидным ложем для бактерии, и усугубляет воздействие ферментов и токсинов на эпителиоцит.
Сейчас называется множество факторов пато-генности H.pylori, активность которых может зависеть от полиморфизмов генов, их кодирующих: цитотоксичный CagA (способствует изменению цитоскелета эпителиальных клеток, формированию пьедестала адгезии H.pylori, стимулирует внутриклеточную сигнальную систему SHP-2, выработку провоспалительного IL-8, активирует рецептор эпителиального фактора роста (EGFR), регулирующий апоптоз, поддерживает воспаление, обладает мутагенными свойствами), VacA (вызывает вакуольную дегенерацию эпителиальных клеток, увеличивает проницаемость клеточных мембран для мелких молекул, регулирует трофические процессы микроорганизма, активирует процессы апоптоза), IceA (индуцирует контакт H.pylori с эпителием), BabA (обеспечивает адгезию микроорганизма к Le-b антигенам), HopQ, Oip A, AhpC, NapA и другие цитотоксич-ные белки. Мембранные белки OMP (outer mem-btane proteins), — BabA, BabB, BabC, HPO227, OipA, AlpA, AlpB, SabA — обеспечивают адгезию и лучшую адаптацию микроорганизма в желудке хозяина. Изучаются также механизмы участия H.pylori в метилировании генов-супрессоров опухолевого роста.
Кислая среда желудка — сама по себе неблагоприятный фактор среды обитания. Поэтому наиболее часто H.pylori обнаруживается там, где процессы ощелачивания бикарбонатами преобладают над процессами секреции соляной кислоты, т.е. в антральном отделе желудка и в двенадцатиперстной кишке на участках слизистой оболочки, подвергшихся желудочной метаплазии. H.pylori, кроме того, может укрываться от повреждающих факторов в вакуолях эпителиоци-тов. В желудке нового хозяина H.pylori адаптируется и противодействует иммунным механизмам элиминации благодаря мимикрии и генетической изменчивости как следствия интеграции генетического материала других штаммов H.pylori, обитавших там ранее. Кроме того, H.pylori не только взаимодействует с Lewis-антигенами, но и сам их экспрессирует, создавая различные ли-пополисахаридные формы, имитирующие таковые Lewis-антигенов хозяина и позволяющие избежать элиминации микроорганизма. H.pylori производит, в зависимости от рН среды, две формы Lewis-антигена: Le-Y в нейтральной среде и Le-X в кислой [1, 2].
Наиболее авторитетным с научной точки зрения консолидирующим документом, касающим-
ся диагностики инфекции H.pylori и принципов выбора схемы антихеликобактерной терапии, является Маастрихтский консенсус V [3]. В эради-кационные схемы облигатно включаются ингибиторы протонной помпы в двойных суточных дозах (непредусмотренных Инструкциями по медицинскому применению, утверждённых в Российской Федерации) и препараты, обладающие антихеликобактерной активностью (препараты висмута, амоксициллин, кларитромицин, метро-нидазол, тетрациклин, левофлоксацин, рифабу-тин, фуразолидон), причём на их выбор влияет, во-первых, доказанная эффективность и сравнительная безопасность, во-вторых (если оценка возможна), отсутствие резистентности H.pylori к избираемому препарату у индивидуума и низкая резистентность в популяции данного региона (<15% для кларитромицина; <40% для метрони-дазола и <15% для обоих препаратов). Кларитромицин и метронидазол являются эффективными и безопасными препаратами, но быстрый рост резистентности к ним в общемировом масштабе заставляет не столько изменить выбор антибактериальных средств, сколько уменьшать использование указанных препаратов по иным показаниям, off-label и при самолечении.
Уровни резистентности к антибактериальным средствам у H.pylori различны в разных регионах. Для исследователей имеют значение, прежде всего, показатели устойчивости микроорганизма в своих и соседних странах. Но с перспективной точки зрения важны аналогичные сведения из стран Африки, в которых принципиально иные социально-экономические условия, и антибиотики могут применяться по другим показаниям, что вызывает иную динамику частот резистентности к тем же препаратам. Эти данные позволят расширить представления о причинно-следственных связях между количеством случаев использования антибиотиков и уровнем/скоростью развития резистентности.
Устойчивость H.pylori к метронидазолу составляет от 31% до 53% в Европе и Южной Америке, от 64 до 80% в Иране и Саудовской Аравии [1, 4—6], и примерно 75,8% в Африке [1]. Причиной высокой резистентности в Африке, например, является частое использование этого препарата в лечении эндемических заболеваний, вызываемых бактериями и простейшими. При этом используемые низкие дозы метронидазола не способны обеспечить эрадикацию H.pylori, но увеличивают риск развития у микроорганизма резистентности [7, 8].
Устойчивость H.pylori к кларитромицину составляет в Северной Америке 30,8%, в Европе около 42,3%. В Африке распространенность резистентности неоднородна: от 0 — в Гамбии, Кении и Эфиопии до 100% — в Египте и Нигерии; в среднем, ре-
зистентность составляет 29,2% [2]. В странах Ближнего Востока устойчивость Н.ру1оп к метронидазолу составляет 0—8% [6, 9]. По уточнённым данным за 2011—2017 годы резистентность Н.ру1оп к кларит-ромицину составляла 73% в Китае, 58% — в Индии, 37% — в Южной Корее, 45% — в Иране, 28% — в Болгарии, 50% — в Португалии, 72% — в Италии, 16% — в Соединенных Штатах Америки [10].
Резистентность Н.ру1оп к амоксициллину составляет от 0,35% в Европе, 2% — в Северной Америке, 6,6% — в Южной Америке, 23,6% — в Азии, до 72,6% — в Африке, где он является дешёвым и доступным препаратом как в городах, так и в сельской местности, и им повсеместно злоупотребляют [11].
Устойчивость Н.ру1оп к тетрациклину составляет в Японии 0,01%, в Индии — 53,8%, в Африке — 49,8% [12]. В Европе, Северной и Южной Америках резистентность составляет, соответственно, 1,15%, 0 и 0 [4]. При этом высокий уровень резистентности в некоторых странах Азии и Африки объясняется широким применением препарата при лечении пневмоний, акне и инфекций, передающихся половым путём [13].
Показатель резистентности к фторхиноло-нам, наблюдаемый в Африке (16,2%) [14], приближается к таковому в Южной Америке (21%), Азии (25,3%) и Северной Америке (19%), но выше, чем в Европе (14,2%). Устойчивость к рифа-бутину составляет в Европе 1%, в Азии — 12,45% и не описана для остальных регионов. Резистентность к фуразолидону равна 0 в Северной Америке и 23% — в Азии [4].
Суммируя результаты российских исследований, можно сказать, что средний уровень резистентности штаммов Н.ру1оп, выявленных в различных регионах за последние 10 лет, к кларитро-мицину составил 8,3%, к метронидазолу — 35,8%. То есть, уровень резистентности Н.ру1оп к клари-тромицину и метронидазолу в целом в стране низкий. Распространённость штаммов Н.ру1оп с двойной устойчивостью к кларитромицину и ме-тронидазолу низкая — в среднем 3,3% [15—19]. Однако в Москве резистентность Н.ру1оп к клари-тромицину с 1996 по 2005 год выросла с 0 до 19,3%, в Санкт-Петербурге с 2001 по 2012 год — с 13,3 до 36,7%. В исследовании, проведённом в 2014 г в г. Санкт-Петербург, оказалось, что резистентность к метронидазолу наблюдается у 42,5% штаммов Н.ру1оп, к левофлоксацину — у 27,1%, к кларитромицину — у 25,0%, к амоксициллину — у 6,3%, к тетрациклину — у 0. Полирезистентность (нечувствительность к 3 и более антибиотикам была выявлена у 11,1% штаммов [19].
Если не рассматривать фактор незначительной проницаемости среды обитания Н.ру1оп и его изменённых форм для многих антибиотиков, т.е. проблему, вполне решаемую выбором конкретных антибактериальных препаратов и повышен-
ных их доз, причины резистентности Н.ру1оп могут быть как генетически-обусловленными, так и ятрогенными. Если первые, облигатные, указывают на необходимость отказаться от препарата, эффективность которого от них зависит, то вторые — при адекватной оценке их значимости указывают, каким образом можно своими действиями не провоцировать утрату чувствительности Н.ру1оп к тому или иному антибиотику.
Генетически обусловленными факторами резистентности микроорганизма чаще являются точечные мутации различных генов Н.ру1оп.
Важным генетическим фактором макроорганизма, снижающим эффективность современных антихеликобактерных схем, является полиморфизм гена фермента СУР2С19, метаболизирующе-го ингибиторы протонной помпы с образованием неактивных метаболитов при первичном и последующих прохождениях через печень. Дело в том, что антибиотики эффективно действуют на активно размножающиеся микроорганизмы, а при высокой интенсивности кислотопродукции скорость репродукции Н.ру1оп недостаточна для эффективной эрадикации. Так, показано, что продуцирующий аммиак Н.ру1оп начинает активно размножаться при повышении среды рН>4 [20]. Применяя ингибиторы протонной помпы в определённых суточных дозах, мы рассчитываем на высокий уровень ощелачивания внутрижелудочного содержимого, то есть на синергизм лекарственных препаратов разных фармакологических групп в отношении патогена. Скорость образования неактивных метаболитов нормальная у носителей аллелей дикого типа (СУР2С19*1) в гомозиготном состоянии и медленная у носителей мутантных аллелей СУР2С19*2 и СУР2С19*3 в различных вариантах генотипа, и у таких больных эффективная кисло-тосупрессия достигается при строгом выполнении существующих рекомендаций, но у ультрабыстрых метаболизаторов (СУР2С19*17/*17) интенсивное образование неактивных метаболитов ведёт к значительному снижению биодоступности ингибиторов протонной помпы и невозможности оптимизации репродуктивной функции микроорганизма, необходимой для эффективного воздействия на него антибиотиков [21]. Фармакогенетическая группа Нидерландов, например, для ультрабыстрых метаболизаторов рекомендовала повысить суточную дозу эзомепразола в эрадикационной схеме на 50—100% [22].
Ятрогенными факторами резистентности являются: частое применение антибиотиков, иногда при отсутствии показаний, низкая компла-ентность у пациентов, короткие сроки эрадика-ционной терапии, наличие антибиотиков в сельскохозяйственной продукции, применение некачественных антибиотиков, антисекреторных препаратов (или их использование в низких дозах),
выбор антибиотика без учёта индивидуальной чувствительности к нему Н.ру1оп у пациента (требуются дорогостоящие исследования, рутинно не вытолняющиеся) или уровня резистентности микроорганизма в популяции данного региона, лекарственные взаимодействия.
Развитие резистентности Н.ру1оп к антибиотикам в определённой степени зависит от экономических условий в государстве. Так, в развивающихся странах наблюдается низкая резистентность к кларитромицину, так как, в отличие от доступного амоксициллина, он в здесь просто не производится. С другой стороны, применение кларитромицина и резистентность к нему Н.ру1оп в Японии с 1993 по 2000 гг. увеличились в 4 раза [14]. Но в Нидерландах на фоне роста потребления кларитромицина резистентность к нему Н.ру1оп низкая. Вероятно, это связано с политикой рационального использования антибактериальных средств, и, несмотря на рост количества назначений кларитромицина, оно (как и других актибиотиков) здесь самое низкое среди стран Европейского Союза.
Существует несколько механизмов формирования приобретённой резистентности к кларит-ромицину [2, 23]:
♦ модификация мишени (метилирование рибосом, мутации в рРНК, мутации в рибосо-мальных белках Ь4, Ь16, Ь22);
♦ активное выведение антибиотика из бактерии;
♦ ферментативная инактивация.
Основной причиной формирования резистентности являются точечные хромосомные мутации, приводящих к замене нуклеотидов в различных участках 238 рРНК [2]. Наиболее часто формируют резистентность к макролидам мутации в регионе пептидилтрансферазы домена V гена 238 рРНК, приводящие к нарушению связывания антибиотика с мишенью. Наиболее распространённые точечные мутации — Л21430 (69,8%) и Л21420 (11,7%), которыми обусловлены более 80% случаев резистентности к кларитромицину. Другие мутации, такие как Л2142С, Л21150, С2141Л, Т2717С, Л2115С, С2141Л и Л2142Т, встречаются реже [4, 21]. В качестве вероятных причин развития резистентности Н.ру1оп к кларитромицину называют также Т2182С, С2611А, С2147С, С1939Л, Т1942С, С2195Т (обнаруживается совместно с Л2143С), А2144Т, Т2269С, Т2221С, С2695С, Т1944С, Т2190С (обнаруживается совместно с Л2143С+Т2182С), С2195Т, Л2223С [2].
Большинство исследователей придерживается мнения, что точечные мутации возникают у ранее чувствительных микроорганизмов, а не вследствие обмена генетическим материалом между штаммами [2]. Причём, поскольку мутагенез запускается уже при первом контакте Н.ру1оп
с кларитромицином, резистентные штаммы формируются, вероятно, еще в детском возрасте, когда ещё нет гастроэнтерологических проблем, но кларитромицин часто назначается в связи с заболеваниями верхних дыхательныгх путей. В большинстве случаев ген с одной и той же точечной мутацией обнаруживается в гомозиготном состоянии. Редкая распространённость гетерогенности штамма отражает высокую эффективность ДНК-рекомбинации, когда мутация в одной переходит на вторую спираль 238 рРНК, что приводит к развитию резистентности высокого уровня к кларитромицину. Другой возможный механизм развития резистентности к кларитромицину — изменения функциональной активности системы эффлюксных насосов микроорганизма. Сейчас описано, по меньшей мере, 4 генных кластера эф-флюксныгх насосов у Н.ру1оп, и возможно, они выполняют синергичную с описанными точечными мутациями функцию в формировании нечувствительности микрооганизма к макролиду. У одного и того же пациента может быть несколько штаммов с разной чувствительностью к кларитромицину, у одного и того же штамма Н.ру1оп может быть несколько мутаций, ассоциированных с резистентностью к данному макролиду [10].
По какой-то причине показатели резистентности Н.ру1оп выше у женщин, чем у мужчин, а также выше при неязвенной диспепсии, чем при язвенной болезни [14].
Следует помнить, что кларитромицин — самый кислотонеустойчивый антибиотик, применяемый при эрадикации инфекции Н.ру1оп: он нестабилен в кислой среде желудка при рН<4; при рН=2 период его полураспада составляет 1,3+0,05 ч [24]. Поэтому ингибиторы протонной помпы применяются не только с целью повышения репродуктивной активности микроорганизма, делающей его более доступным действию антибиотиков, но и с целью предотвратить снижение абсорбции и эффективности кларитромицина. Ингибитор протонной помпы, приобретаемый пациентом в сомнительных источниках (интернет-аптеках, например), может ока-затыся фальсификатом, невзаимозаменяемым препаратом или препаратом с кишечнорастворимой оболочкой низкого качества. Обеспечиваемые такими ингибиторами протонной помпы низкие уровни защелачивания внутрижелудочного содержимого не позволят развиться должной антихели-кобактерной активности кларитромицина [24].
Кларитромицин — субстрат СУР3Л4, СУР3Л5, СУР3Л7, СУР2С19 и фермента-переносчика Р-гликопротеина (https://www.drugbank.ca/ drugs/DB01211), поэтому вероятные полиморфные варианты генов метаболических энзимов, увеличивающие скорость биотрансформации, и гена указанного транспортера АВСВ1 (MDR1), повышающие его экспрессию, могут участвовать в развитии
резистентности к кларитромицину. Сейчас наиболее полно описано влияние генетического полиморфизма СУР2С19 на результаты эрадикации с применением схемы, содержащей кларитромицин, но основной акцент делается на влияние полиморфизма на биодоступность ингибиторов протонной помпы — тоже субстратов СУР2С19, но не макролида.
Сильными индукторами СУР3А4, стимулирующими метаболизм кларитромицина с образованием неактивных метаболитов и, таким образом, снижающих его биодоступность, являются вему-рафениб, карбамазепин, невирапин, примидон, рифабутин, рифампицин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, энзалутамид (https://www.drug-bank.ca/categories/DBCAT002649). Доказанным индуктором СУР3А5 и СУР3А7 является эфавиренз (https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003900, https://www.drugbank.ca/categories/DBCAT003899). Сильными индукторами Р-гликопротеина являются карбамазепин и рифампицин (https://www.drug-bank.ca/categories/DBCAT002666). Индуцируют как СУР3Л4, так и Р-гликопротеин лекарственные препараты и активно употребляемые населением травяные сборы, БАД и т.д., производящиеся на основе сырья Зверобоя продырявленного (https://www.drugbank.ca/drugs/DB01323), а также витамины [33] Сама инфекция Н.ру1оп — причина повышенной экспрессии Р-гликопротеина, что может рассматриваться как защитный механизм от действия цитотоксических веществ, выделяемых бактерией [25].
Называют несколько механизмов развития резистентности Н.ру1оп к метронидазолу: снижение проницаемости бактерии и повышение эфф-люкса для нитроимидазолов, индукция ферментов системы репарации ДНК, увеличение абсорбции кислорода, блокада энзимов, участвующих в биотрансформации метронидазола в бактериальной клетке [4]. Основной причиной развития резистентности к метронидазолу называют возникновение точечной мутации гена ^х (RdxA), кодирующего кислород-нечувствительную НАДФН-нитроредуктазу [26, 27]. Такой же причиной считают мутацию FrxA [1].
Метронидазол является субстратом СУР2С9, CYP3A4, для которых генетические полиморфизмы, определяющие быстрый тип метаболизма, не рассматриваются (https: //www.drugbank.ca/drugs/DB00916). Однако при совместном применении с индукторами СУР2С9 (бозентан, дексаметазон, карбамазепин, нифедипин, примидон, ритонавир, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, циклофосфамид) или индукторами CYP3A4 (см. выше) (https://www.drug-bank.ca/categories/DB CAT002637, https://www.drug-bank.ca/categories/DBCAT001245) биодоступность метронидазола может снижаться.
Резистентность к амоксициллину у Н.ру1оп, в целом, встречается редко, за исключением стран
Африки, что было описано выше. У небольшого количества резистентных штаммов была обнаружена мутация в гене pbplA. Так же говорят о возможности участия повышенной интенсивности работы эффлюкс-помп и замены серина на аргинин в пенициллин-связывающем белке в развитии резистентности [4, 26]. Устойчивость к амоксициллину чаще выражается в возрастании минимальной подавляющей концентрации препарата (МПК) с 0,03 до мг/л до 0,25-0,5 мг/л [28].
Амоксициллин является субстратом CYP2C19, поэтому обусловленная генетически высокая скорость метаболизма (генотип CYP2C19*17/*17), равно как и применение индукторов CYP2C19 (см. выше) могут снижать биодоступность амоксициллина (https://www.drug-bank.ca/drugs/DB01060). Что касается кислотоне-устойчивости препарата, она имеется, но скорость полураспада препарата в сильнокислой среде намного превышает время его пребывания в желудке. Однако этот факт не снижает необходимости применять качественные блокаторы кислотопродукции в эрадикационных схемах.
Тетрациклины действуют на синтез белка, связываясь с 30S субъединицей рибосом. Резистентность к тетрациклину связывают с изменением нуклеотидного триплета AGA-926 на 928 g ^ (стрелка вправо) TTC, сходного с изменением в позиции 965 g ^ (стрелка вправо) 967, что приводит к модификации мишени для связывания тет-рациклинов - петли h1. Одиночная или двойная мутация в этих позициях приводят к формированию промежуточных значений МПК. Необходимость наличия трёх замен нуклеотидных оснований объясняет сравнительно редкую встречаемость резистентности H.pylori к тетрациклину [28].
Тетрациклин — субстрат CYP3A4, и применение его индукторов (см. выше) может привести к снижению биодоступности тетрациклина (https://www.drugbank.ca/drugs/DB00759).
Мишенью фторхинолонов является субъединица А ДНК-гиразы, кодируемая геном gyrA, ответственная за суперспирализацию ДНК. Резистентность H.pylori связывают с изменениями нуклеотидных последовательностей в этом гене в позиции 87 или 91 [28].
Левофлоксацин — субстрат Р-гликопротеина, и применение его индукторов (см. выше) может привести к снижению биодоступности препарата (https://www.drugbank.ca/drugs/DB01137).
Рифамицины ингибируют субъединицу В ДНК-зависимой РНК-полимеразы, кодируемой геном groB. Описаны мутации этого гена в позициях 149, 524, 525, 585, которые могут вызывать резистентность к рифабутину, но она практически не встречается в связи с ограниченным использованием препарата при эради-кационной терапии [28].
Лекарственные формы амоксициллина, кларитромицина, метронидазола, висмута трикалия дицитрата, левофлоксацина, рифабутина, зарегистрированные в РФ
Название лекарственной формы Наличие информации о Н.ру1оп Наличие показания к применению Длительность
в спектре действия утвержденной в отношении эрадикации Н.ру1оп применения,
Инструкции по медицинскому в утвержденной Инструкции согласно
применению по медицинскому применению утвержденной Инструкции по медицинскому применению
Амоксициллин
Таблетки диспергируемые 125, 250, 500, 1000 мг Присутствует Возможно применение у детей до 1 года и взрослых 7 дней
Капсулы 250, 500 мг, Таблетки 250, 500 мг, Присутствует Возможно применение у детей с 3 лет и взрослых 7 дней
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 500, 1000 мг
Кларитромицин
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 250, 500 мг Присутствует с 12 лет и взрослых Возможно применение у детей 7—14 дней
Гранулы для приготовления Присутствует Отсутствует —
суспензии для приёма внутрь,
Порошок для приготовления
суспензии для приёма внутрь, Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий,
Таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, Таблетки с пролонгированным высвобождением покрытые плёночной оболочкой
Метронидазол
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 250, 500 мг Присутствует Возможно применение у детей с 6 лет и взрослых Длительность не указана
Суппозитории вагинальные 500 мг Присутствует Отсутствует в Показаниях —
Висмута трикалия дицитрат
Таблетки, покрытые оболочкой, 120 мг Присутствует Возможно применение у детей с 4 лет и взрослых 4—8 недель
Левофлоксацин
Таблетки, покрытые плёночной оболочкой 250, 500 мг, 750 мг Присутствует Отсутствует в Показаниях —
Раствор для инфузий 5 мг/мл
Рифабутин
Капсулы 150 мг Отсутствует Отсутствует —
Рифабутин является субстратом СУР3А4, СУР1А2, и применение их индукторов может привести к снижению биодоступности рифабутина. Индукторы СУР3А4 — см. выше; индукторы СУР1А2: карбамазепин, монтелукаст, примидон, рифампицин (возможность одновременного применения с рифабутином сомнительна), фенито-ин, фенобарбитал (https://www.drugbank.ca/cate-gories/DBCAT000614).
Нитрофураны, являюшиеся акцепторами кислорода, нарушают клеточное дыхание бактерий и ингибируют синтез нуклеиновых кислот. Идентифицировано 6 мутаций в генах роЮ и oorD, с которыми ассоциируют резистентность Н.ру1оп к фуразолидону [28].
Сведений о метаболизме фуразолидона с помощью изоферментов цитохрома Р450, так же как об энзимном транспорте препарата каким-либо из известных переносчиков, не найдено (https://www.drugbank.ca/drugs/DB00614).
Практикующему доктору трудно, а порой и невозможно предотвратить резистентность Н.ру1оп, вызванную генетически-обусловленны-ми и, частично, ятрогенными факторами. Однако при назначении ингибиторов протонной помпы и препаратов, обладающих антибактериальной активностью лучше иметь в виду ряд мало учитываемых факторов.
Во-первых, лучше назначать взаимозаменяемые препараты. Оценка взаимозаменяемости, регламентируется в Российской Федерации Статьей 27.1. «Порядок определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» Федерального закона от 12.04.2010г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» в ред. Федерального закона от 22.12.2014 г. № 429-ФЗ. Данный законодательный акт предлагает достаточно широкую трактовку критериев взаимозаменяемости, но при этом множество лекарственных препаратов при-
знано невзаимозаменяемыми. В случае возникновения правовых коллизий даже при возникшей в детстве резистентности к кларитромицину пер-систирующего у пациента H.pylori доктору будет сложно объяснить, почему он назначил невзаимозаменяемый кларитромицин. Сведения о взаимозаменяемости можно получить на портале Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx?s=).
Во-вторых, некоторые положения Рекомендаций «Маастрихт V» подлежат обсуждению, так как они не согласуются с утверждёнными Инструкциями по медицинскому применению лекарственных препаратов. Так, рекомендованная схема квадротерапии с препаратами висмута или без них предполагает 14-дневный курс лечения. Однако продолжительность применения амокси-циллина по показанию «Эрадикация Helicobacter pylori», согласно Инструкции, ограничена семью днями (таблица).
Следует обратить внимание и на отсутствие упоминания H.pylori в показаниях Инструкций по медицинскому применению препаратов левофлок-сацина и риабутина, таким образом, их назначение по Рекомендациям «Маастрихт V», является offlabel в Российской Федерации и в странах со строгими регуляторными требованиями, например, в США (FDA) и Великобритании [29—32].
При назначении антибактериального препарата следует обращать внимание на лекарственную форму. В таблице перечислены лекарственные формы препаратов амоксициллина, кларит-ромицина, метронидазола, висмута трикалия ди-цитрата, левофлоксацина и рифабутина, по данным Государственного реестра лекарственных средств Минздрава РФ на июнь 2018 г. Несмотря на присутствие в спектре действия кларитроми-
ЛИТЕРАТУРА
1. Jaka H, Rhee J.A., Ostlundh L. et al. The magnitude of antibiotic resistance to Helicobacter pylori in Africa and identified mutations which confer resistance to antibiotics: systematic review and metaanalysis. BMC Infect Dis 2018; 18: 193.
2. Саблин OA., Илшишина T.A. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину. Гастроэнтерология (приложение Consilium medicum). — 2009. — № 2. — С. 4—8. / Sablin OA, B'chishina T.A. Problema rezistentnosti Helicobacter pylori k klaritromitsinu. Gastroenterologiya (prilozhenie Consilium medicum). 2009; 2: 4—8.
3. Malfertheiner P., Megraud F, O'Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016; 0: 1—25.
4. Ghotaslou R, Leylabadlo H.E., Asl Y.M. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: a recent literature review. World J Methodol 2015; 5 (3): 164—174.
5. Khademi F, Poursina F, Hosseini E. et al. Helicobacter pylori in Iran: a systematic review on the antibiotic resistance. Iran J Basic Med Sci 2015; 18 (1): 2.
6. Hunt R, Xiao S, Megraud F. et al. Helicobacter pylori in developing countries. World gastroenterology organisation global guideline. J Gastrointestin Liver Dis 2011; 20 (3): 299—304.
7. Glupczynski Y, MegraudF, Lopez-Brea M, Andersen L. European multicenter survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2001; 20 (11): 820—823.
8. Frenck R.W., Clemens J. Helicobacter in the developing world. Microbes Infect 2003; 5 (8): 705—713.
цина H.pylori, что указано во всех Инструкциях по медицинскому применению для всех зарегистрированных лекарственных форм препарата, показание «Эрадикация Helicobacter pylori» есть только у таблеток, покрытых плёночной оболочкой.
В процессе принятия решения о назначении антибактериального препарата врач должен, прежде всего, руководствоваться предписаниями официально утверждённых Инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов, используя для этого официальную информацию, размещенную на портале Государственного реестра лекарственных средств (https://grls.ros-minzdrav.ru/grls.aspx?s=). Предписания Консенсуса «Маастрихт V» носят лишь рекомендательный характер, и их правовой статус не подкреплен законодательно.
Заключение
Используя клинико-фармакологические подходы к анализу данных о механизмах развития и текущих уровнях резистентности H.pylori к антибактериальным препаратам, можно оптимизировать рекомендации по повышению эффективности эрадикационной терапии, но подходы к её выбору должны быть основаны не только на изменяющейся чувствительности к тому или иному антибактериальному препарату, но и, в первую очередь, на требованиях утверждённых в РФ Инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов.
Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00023-18-02 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР AAAA-A18-118021590049-0).
9. Megraud F. H.pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004; 53 (9): 1374-1384.
10. Abadi T.B. Resistance to clarithromycin and gastroenterologist's persistence roles in nomination for Helicobacter pylori as high priority pathogen by World Health Organization. World J Gastroenterol 2017; 23 (35): 6379-6384.
11. Gebeyehu E, Bantie L, Azage M. Inappropriate use of antibiotics and its associated factors among urban and rural communities of Bahir Dar city administration, Northwest Ethiopia. PLoS One 2015; 10 (9): e0138179.
12. Giorgio F, Principi M, De Francesco V. et al. Primary clarithromycin resistance to Helicobacter pylori: is this the main reason for triple therapy failure. World J Gastrointest Pathophysiol 2013; 4 (3): 43—46.
13. Organization W.H. Guidelines for the management of sexually transmitted infections. Geneva: WHO; 2001. In: WH0/HIV_AIDS/2001, 01. 2008. Available from http://www.who.int/hiv/pub/sti/en/STIGuidelines2003.pdf. Accessed 20 July 2006.
14. De Francesco V., Giorgio F, Hassan C. et al. Worldwide H.pylori Antibiotic Resistance: a Systematic Review. J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19 (4): 409—414.
15. Поздеев O.K., Морозова Л.Г., Поздеева A.O. и др. Мониторинг первичной антибиотикорезистентности штаммов Helicobacter pylori, выделенных в Республике Татарстан в 2008—2013 гг. Клин микро-биол антимикроб химиотер. — 2016. — № 2. — С. 146—151. / Pozdeev O.K., Morozova L.G., Pozdeeva A.O. i dr. Monitoring pervich-noy antibiotikorezistentnosti shtammov Helicobacter pylori, vydelen-nykh v Respublike Tatarstan v 2008—2013 gg. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2016; (2): 146—151. [in Russian]
16. Дехнич H.H., Костикова E.A., Пунин A.A. и др. Антибиотикорезис-тентность H.pylori: результаты микробиологического регионально-
го исследования. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. — 2011. — Т. 21. — № 2. — С. 37—42. / Dekhnich N.N., Kostyakova E.A., Punin A.A. i dr. Antibiotikorezistentnost' H.pylori: rezul'taty mikrobio-logicheskogo regional'nogo issledovaniya. Ros zhurn gastroenterol gepa-tol koloproktol 2011; 21 (2): 37—42. [in Russian]
17. Дехнич H.H., Иванчик HB., Козлов P.C. и dp. Чувствительность штаммов H.pylori к антимикробным препаратам в г. Смоленске в 2015—2016 гг. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. — 2016. — № 6. — С. 24—31. / Dekhnich N.N., Ivanchik N.V., Kozlov R.S. i dr. Chuvstvitel'nost' shtammov H.pylori k antimikrobnym preparatam v g. Smolenske v 2015—2016 gg. Ros zhurn gastroenterol gepatol koloproktol 2016; 6: 24—31. [in Russian]
18. Саблин O.A., Михайлов H B., Юрин M.B. и dp. Первичная резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге. Экс-пер клин фармакол. — 2012. № 8. — С. 18—23. / Sablin O.A., Mikhaylov N.V., Yurin M.V. i dr. Pervichnaya rezistentnost' Helicobacter pylori k antibiotikam v Sankt-Peterburge. Eksper klin farmakol 2012; 8: 18—23. [in Russian]
19. Симаненков В.И., Захарова HB., Жебрун А.Б. и dp. Резистентность Helicobacter pylori к антимикробным препаратам по результатам бактериологического тестирования. Леч врач. — 2015. — № 4. — С. 91—95. / Simanenkov V.I., Zakharova N.V., Zhebrun A.B. i dr. Rezistentnost' Helicobacter pylori k antimikrobnym preparatam po rezul'tatam bakterio-logicheskogo testirovaniya. Lech vrach 2015; (4): 91—95. [in Russian]
20. Sachs G. Gastric Infection by Helicobacter pylori. Curr Gastroenterol Rep 2011; 13 (6): 540—546.
21. Peng X., Song Zh., He L. et al. Gastric Juice-Based Real-Time PCR for Tailored Helicobacter Pylori Treatment: A Practical Approach. International J Med Sci 2017; 14 (6): 595—601.
22. Dean L. Esomeprazole Therapy and CYP2C19 Genotype. Med Gen Sum 2012; Last Update: March 8, 2016. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK100896/
23. Leclercq R., Courvalin P. Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2002; 9: 2727—2734.
24. Erah P.O., Goddard A.F., Barrett D.A. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ:
Сереброва Светлана Юрьевна — д. м. н., главный научный сотрудник Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Прокофьев Алексей Борисович — д. м. н., профессор, директор Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Еременко Наталья Николаевна — эксперт 1 категории Центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России
treatment of Helicobacter pylori infection. J Antimicrob Chemother 1997; 39: 5-12.
25. Денисенко Н.П. Оптимизация фармакотерапии больных с язвенной болезнью на основе фармакогенетического тестирования — Дисс канд мед наук. — М.: 2018. / Denisenko N.P. Optimizatsiya farmakoter-apii bol'nykh s yazvennoy bolezn'yu na osnove farmakogeneticheskogo testirovaniya — Diss kand med nauk. M.: 2018. [in Russian]
26. Iwamoto J. Expressions of urokinase-type plasminogen activator, its receptor and plasminogen activator inhibitor-1 in gastric cancer cells and effects of Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol 2005; 40 (7): 783—793.
27. Kato S, Fujimura Sh, Udagawa H. et al. Antibiotic Resistance of Helicobacter pylori Strains in Japanese Children. Clin Microbiol 2002; 649—653.
28. Исаева ГШ. Резистентность H.pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения. Клин микробиол антимикроб хи-миотер. — 2010. — Т. 12. — № 1. — С. 57—66. / Isaeva G.SH. Rezistentnost' H.pylori k antibakterial'nym preparatam i metody ee opre-deleniya. Klin mikrobiol antimikrob khimioter 2010; 12 (1): 57-66. [in Russian]
29. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/ 020634s068,020635s074,021721s035lbl.pdf
30. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/ con1487312104892.pdf
31. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/ 050689s022lbl.pdf
32. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/spcpil/documents/spcpil/ con1459313514484.pdf
33. Ших E.B., Махова AA, Шумянцева В В., Демидова О.А. Фармакологическая регуляция активности изоферментов цитохромов P450 3A4 и P450 2C9 витаминами и природными соединениями. Ведомости НЦЭСМП. — 2016. — № 4. — С. 42—47. / Shikh E.V, Makhova AA., Shumyantseva V.V., Demidova O.A. Farmakologicheskaya regulyatsiya aktivnosti izofermentov tsitokhromov P450 3A4 i P450 2C9 vitaminami i prirodnymi soedineniyami. Vedomosti NTSESMP 2016; 4: 42—47. [in Russian]
Журавлева Марина Владимировна — д. м. н., профессор, зам. директора Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва Александрова Татьяна Александровна — к. м. н., старший научный сотрудник Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, Москва
