CC BY
63
Ю.А. КУЧЕРЯВЫЙ, к.м.н., Д.Н. АНДРЕЕВ, Е.В. БАРКАЛОВА
ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
КЛИНИКО-МОЛЕКУЛЯРНЫЕ АСПЕКТЫ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
HELICOBACTER PYLORI К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ
В обзоре литературы представлены современные представления о клинических и молекулярных аспектах антибиотикорезистентности Helicobacter pylori (H. pylori). На сегодняшний день рост количества штаммов H. pylori резистентных к основным препаратам, используемым в схемах терапии первой линии, рассматривается как главная причина неудач лечения инфекции. В общемировой популяции показатели распространенности резистентных штаммов H. pylori варьируют в различных географических зонах в широких пределах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции. Текущие мировые консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем эрадикационной терапии в зависимости от уровня резистентности H. pylori к кларитромицину, что объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости.
Ключевые слова: Helicobacter pylori, эрадикация, антибиотико-резистентность, кларитромицин, метронидазол, амоксицил-лин, тетрациклин, левофлоксацин, рифабутин, фуразолидон
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
На сегодняшний момент антибактериальные препараты являются основными компонентами схем эрадикационной терапии (ЭТ) инфекции H. pylori. При этом эффективность данных препаратов, а следовательно, и протоколов ЭТ напрямую зависит от чувствительности микроорганизма к ним. В настоящее время предметом внимания мирового гастроэнтерологического сообщества является снижение эффективности традиционных схем ЭТ. Интерес к данной проблеме подчеркивается колоссальным числом публикаций, включающим на сегодняшний день более 120 метаанализов контролируемых исследований, посвященных различным аспектам антихеликобактерной терапии. Главным образом данную негативную тенденцию напрямую связывают с ростом антибиотикорезистентных штаммов H. pylori в мире [1, 2]. Если в конце 1980-х гг. были описаны лишь единичные случаи выявления резистентных штаммов, то к настоящему времени эта проблема приобрела более массовый и значимый характер.
Первые случаи резистентности, зафиксированные в мире, относились к препаратам нитроимидазолового ряда. При этом в настоящее время спектр резистентности H. pylori охватывает фактически все антибактериальные препараты, используемые в целях эрадикации микроорганизма [3]. В основе механизмов формирования резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам лежат преимущественно точечные мутации, обуславливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. При этом спектр мутаций отличается крайней гетерогенностью, что определяется различными точками приложения (мишенями) антибактериальных средств, используемых в схемах ЭТ [4, 5].
Согласно литературным данным распространенность резистентных штаммов H. pylori растет во всем мире [3, 6-9]. При этом среди антибиотиков, применяемых в схемах ЭТ H. pylori первой линии, наиболее остро проблема резистентности стоит к метронидазолу и кларитромицину, в то время как резистентность к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне (рис. 1) [9].
Рисунок 1. Резистентность H. pylon к основным антибактериальным препаратам первой линии ЭТ в мире [9]
100
80
60
40
20
0
92,4
65,6
2,2
44,1
29,3
11,6 11,2
18,9 17,2
37,1
43,9
26,7
Ш
2,7
2,4 2,1
5,9
^ 1 1 ' 1 1 Амоксициллин Кларитромицин II . __Г“1 Метронидазол Тетрациклин
□ Америка □ Африка □ Азия □ Европа □ Всего
Согласно систематическому обзору De Francesco и соавт. (2010) в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности H. pylori к основным антибиотикам, применяемым в схемах ЭТ:
■ кларитромицин - 17,2% (95% ДИ: 16,5-17,9),
■ метронидазол - 26,7% (95% ДИ: 25,2-28,1),
■ амоксициллин - 11,2% (95% ДИ: 9,6-12,7),
■ левофлоксацин - 16,2% (95% ДИ: 14,4-18),
■ тетрациклин - 5,9% (95% ДИ: 4,7-7,1),
■ рифабутин - 1,4% (95% ДИ: 0,81-9),
■ полирезистентность - 9,6% (95% ДИ: 8,5-10,7) [9]. Показатели распространенности резистентных штаммов
H. pylori варьируют в различных географических зонах в
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ
широких пределах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [7, 10]. Ярким отражением этой картины является Япония, где рост применения клари-тромицина в период с 1993 по 2000 г. пропорционален росту резистентности к этому антибиотику [11]. Кроме того, следует упомянуть, что в современной Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в общей карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и в отдельных городах [12]. В целом данный тренд можно экстраполировать и на другие части света.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К КЛАРИТРОМИЦИНУ
Тенденция к росту резистентности H.pylori к кларитроми-цину четко прослеживается в странах Европы, где общая резистентность к кларитромицину увеличилась с 9% (1998) до 17,6% (2008-2009) [13, 14]. Такой динамике роста клари-
Ытромициновой резистентности способствует широкое применение антибиотика в качестве монотерапии респираторных инфекций [4]. Наиболее высокие цифры резистентности к кларитромицину зарегистрированы в Испании - 49,2% (95% ДИ: 38,7-58,2) и Японии - 40,7% (95% ДИ: 28,5-53,3), а низкие в Нидерландах - 0,8% (95% ДИ: 0,3-1,4), Швеции -
1,5% (95% ДИ: 0,1-2,8) и Малайзии - 2,1% (95% ДИ: 0,06-4,2) [9]. В России показатель резистентности H. pylori к кларитромицину по обобщенным данным приближается к рубежу в 20% [15-19]. При этом в Санкт-Петербурге частота выделения кларитромицин-резистентных штаммов уже сейчас превышает этот рубеж (табл. 1).
Текущие консенсусные рекомендации регламентируют дифференцированную стратегию выбора схем ЭТ в зависимости от уровня резистентности H. pylori к кларитромицину [20, 21]. Данная позиция объясняется высокой клинической значимостью данного варианта устойчивости по сравнению с резистентностью к метронидазолу [3, 6]. Научным базисом этого положения являются результаты метаанализа L.
Таблица 1. Частота выявления кларитромицин-резистентных штаммов H. pylori в России (последние 5 лет) [16-19]
Автор Год Город Результат
Н.В. Барышникова и соавт. 2009 Санкт-Петербург 32,6%
М.Ф. Осипенко и соавт. 2012 Новосибирск 6%
К.М. Перфилова и соавт. 2012 Нижний Новгород 7,3%
Л.Б. Лазебник и соавт. 2012 Москва 16%
мицину эффективность тройной терапии (ИПП + кларитро-мицин + амоксициллин) падает на 66,2% (95% ДИ: 58,2-74,2), а эффективность тройной терапии с метронидазолом (ИПП + кларитромицин + метронидазол) снижается на 35,4% (95% ДИ: 25,4-45,4) [22]. Эти данные согласуются с более ранней работой F. Megraud (2004), в которой эффективность стандартной тройной терапии в контексте резистентности к кларитромицину падала почти на 70% (с 87,8% до 18,3%) [7]. Таким образом, снижение эффективности стандартных схем тройной терапии при устойчивости к кларитромицину является критическим - 35-70%, определяя высокую клиническую значимость этой вариации резистентности.
Резистентность H. pylori к кларитромицину детерминируется точечными хромосомными мутациями в регионе, кодирующем пептидил-трансферазу (основную мишень макроли-дов) в V домене 23S рРНК [4, 5, 7]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 (A2142G и А2142С), 2143 (A2143G) (рис. 2) [4, 5, 23]. Замещение нуклеотидов в данных последовательностях приводит к снижению аффинности макролидов к рибосомам бактериальной клетки, тем самым формируя резистентность. К текущему моменту также описаны и другие точечные мутации: A2115G, G2141A, T2117C, T2182C, T2289C, G224A, C2245T, C2611A, однако их клиническое значение в контексте антибиотико-резистентности пока не установлено, за исключением T2182C и C2611A, ассоциированных с низким уровнем резистентности к кларитромицину [5, 24, 25].
Кроме вышеописанных изменений в формировании кларитромициновой резистентности может играть роль экспрессия эффлюкс-помп RND-семейства [4, 26]. Эффлюкс-помпы представляют собой белковые комплексы, обеспечивающие быструю транслокацию (выброс) ЛС из бактериальной клетки наружу, тем самым не давая антибиотику связаться с рибосомой [27].
Определенный интерес представляют данные о возможном взаимодействии ИПП с эффлюкс-помпами RND-
семейства ввиду их структурной аналогии. В частности, помимо супрессии продукции соляной кислоты ИПП могут оказывать ингибирующее действие на
Fischbach и E.L. Evans (2007), включившего 93 исследования (табл. 2). Так, в случае резистентности H. pylori к кларитро-
Таблица 2. Снижение эффективности стандартных схем ЭТ в контексте резистентности H. pylori к кларитромицину и метронидазолу (адаптиро-
Схема ЭТ Количество исследований Количество пациентов Снижение эффективности
ИПП + кларитромицин + амоксициллин 24 2556 66,2% (95% ДИ: 58,2-74,2%)
ИПП + кларитромицин + метронидазол 34 3128 35,4% (95% ДИ: 25,4-45,4%)
ИПП + кларитромицин + метронидазол 34 3128 18,7% (95% ДИ: 13,4-24,0%)
ИПП + амоксициллин + метронидазол 24 1945 30% (95% ДИ: 21,8-38,2%)
ИПП + тетрациклин + метронидазол + препарат висмута 16 899 14% (95% ДИ: 5,4-22,6%)
Примечание: подчеркивается антибактериальный препарат, к которому имеется резистентность.
Рисунок 2. Схематическое изображение V домена 23S рРНК H. pylon . Замена нуклеотидных последовательностей в позициях 2142 и 2143 ассоциирована с формированием резистентности к кларитромицину (адаптировано из [8])
2150-
эффлюкс-помпы, снижая резистивный потенциал H. pylori [5, 28]. Тем не менее существенной доказательной базы эта позиция пока не имеет.
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К ПРОИЗВОДНЫМ НИТРОИМИДАЗОЛА (МЕТРОНИДАЗОЛ, ТИНИДАЗОЛ)
Резистентность H. pylori к производным нитроимидазола имеет довольно широкие географические границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки - 92,4% (95% ДИ: 88,4-96,3), далее по убыванию: Америка - 44,1% (95% ДИ: 39,2-49,0), Азия - 37,1% (95% ДИ: 32,9-41,3) и Европа - 17,0% (95% ДИ: 15,5-18,5) [9]. В РФ показатель резистентности к метронидазолу, по данным Российской группы по изучению H. Pylori, стабилизировался в 2001 г. на уровне 55% [29]. По данным В.В. Цуканова и соавт. (2004), в Красноярске и Абакане выявлены критические уровни резистентности к метронидазолу: 78% и 81% соответственно [30]. Таким образом, высокий уровень устойчивости к метронидазолу не делает обоснованным широкое применение данного препарата в схемах тройной ЭТ в России [31].
Существуют данные, что в случае резистентности к метро-нидазолу эффективность тройной терапии (ИПП + кларитро-мицин + метронидазол) снижается на 18,7% (95% ДИ: 13,424,0). В свою очередь метронидазол-резистентные штаммы H. pylori снижают эффективность стандартной квадротерапии (ИПП + тетрациклин + метронидазол + препарат висмута) в меньшей степени - на 14% (95% ДИ: 5,4-22,6) [22].
Механизмы устойчивости H. pylori к производным нитро-имидазола мало изучены. Считается, что основной причиной резистентности к этой группе препаратов является невозможность антибактериального соединения преобразоваться в свою активную форму [4, 8, 10]. Причинами данного феномена могут быть мутации гена rdxA, кодирующего кислород-
нечувствительную нитроредуктазу и frxA, кодирующую фла-виноксиредуктазу [8, 32]. Инактивация последних ведет к снижению трансформации (восстановления) метронидазола в активные дериваты (NO2- и NO22-), оказывающие повреждающее действие на структуру ДНК (рис. 3) [4, 5, 8]. Тем не менее описаны случаи резистентности H. pylori к производным нитроимидазола, не связанные с мутациями rdxA и frxA [33]. Предполагается, что часть из них может быть обусловлена низкой активностью NADH-оксидазы или механизмами эффлюкса [5, 34].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К АМОКСИЦИЛЛИНУ
На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности H. pylori к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ [1, 3, 6, 7, 10]. Так, в Европе уровень резистентности H. pylori к амоксицил-лину держится на стабильно низком уровне и не превышает 1% (0,5%, 95% ДИ: 0,06-1,06%). Контрастируя с данными европейской популяции, в ряде стран Африки и Азии были выявлены более высокие цифры резистентности к амоксицилли-ну, в частности в Камеруне - 85,6% (95% ДИ: 76,9-91,5) и в Тайване - 36,1% (95% ДИ: 27,9-44,2) [9].
Основной причиной резистентности H. pylori к амоксициллину являются мутации в гене pbplA, кодирующем пенициллин-связывающий белок 1A (PBP1), ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидо-гликана клеточной стенки бактерий [4, 5, 35, 36]. Наиболее часто с амоксициллиновой резистентностью ассоциированы три вариации замены аминокислот (Ser414 на Arg, Thr556 на
Рисунок 3. Роль дефектов кислород-нечувстви-тельной нитроредуктазы (RdxA) и флавинокси-редуктазы (FrxA) в формировании резистентности H. pylon к нитроимидазолам (НЗ) [4, 5, 10, 32, 35]
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ
Рисунок 4. Схематическое изображение тетрациклин-связующего региона ^ рРНК. Замена нуклеотидного триплета AGA926-928^TTC ассоциирована с формированием резистентности к клари-тромицину (адаптировано из [8])
Ser и Asn562 на Tyr) в структуре белка [4]. Также описаны точечные мутации генов, кодирующих других представителей семейства пенициллин-связывающих белков (PBP2, PBP3 и PBP4), однако их роль в развитии резистентности к амок-сициллину рассматривается как аддитивная [5, 36, 37].
Кроме того, определенную роль в формировании резистентности H. pylori к амоксициллину могут играть механизмы, задействованные в снижении проницаемости мембраны микроорганизма. Последнюю биологическую характеристику связывают с альтерацией функций белков наружной мембраны H. pylori, кодируемых генами hopB и hopC [38].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К ТЕТРАЦИКЛИНУ
В целом резистентность H. pylori к тетрациклину в мире находится на низком уровне. Так, в Европе этот показатель составляет 2,1% (95% ДИ: 1,1-3,5), в Азии - 2,4% (95% ДИ:
Ы1,0-3,8), а в Америке - 2,7% (95% ДИ: 1,1-4,4). В странах Африки резистентность встречается значительно выше (43,9%, 95% ДИ: 35,4-52,4) [9]. В России тетрациклин-резистентные штаммы H. pylori не выявлены [29].
Основной причиной резистентности H. pylori к тетраци-клинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [4, 8, 39]. При этом наиболее частой мутацией считается замена нуклеотидного триплета AGA^^^-TTC (рис. 4), приводящая к снижению аффинности антибиотика к рибосоме на 24-52% [5, 40]. К другому механизму устойчивости к тетрациклину относят активность белка Tet(O), являющегося антагонистом антибиотика, препятствующим его связи с рибосомой и последующей остановке синтеза белка [41].
■ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К ФТОРХИНОЛОНАМ
Резистентность H. pylori к антимикробным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ: 20,7-27,4), что выше по сравнению со странами Азии, где этот же показатель составляет 11,6% (95% ДИ: 9,5-13,7). Однако в странах Азии показатели резистентности сильно варьируют: от 2,6% (95% ДИ: 0,3-4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ: 11,8-18,0) в Японии [9]. Экспертами отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с ростом резистентных штаммов H. pylori в популяции [4, 10].
Несмотря на то что на настоящий момент препараты фторхинолонового ряда используются в схемах ЭТ второй линии, резистентность к ним может иметь существенное клиническое значение. В частности, ряд небольших исследований показывает, что резистентность к фторхинолонам может снизить эффективность схем с использованием данной группы препаратов на 30-60% [42, 43].
Резистентность к антимикробным препаратам фторхино-лонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позициях 87, 88, 91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [4, 5, 8, 44, 45]. Значение мутаций гена gyrB в формировании резистентности к фторхинолонам является минимальным [46].
Спираль 31
/ с *92 27 6
с : i j ^ J
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К РИФАБУТИНУ
Рифабутин довольно редко используется в схемах ЭТ H. pylori. Отчасти в связи с этим считается, что устойчивость к данному антибиотику у микроорганизма довольно низкая [4, 7, 8, 10]. Существующие исследования в Европе подтверждают этот тезис. Так, в Германии показатель резистентности составляет 1,4% (95% ДИ: 0,8—1,9), а в Англии - 6,6% (95% ДИ: 3,6-9,7) [47, 48]. В недавнем исследовании T. Nishizawa и соавт. (2011) в Японии частота выделения рифабутин-резистентных штаммов оказалась предельно низкой - 0,24% [49].
Предполагается, что механизм резистентности к рифабу-тину связан с точечными мутациями в гене rpoB, кодирующем Р-субъединицу бактериальной РНК-полимеразы [4, 5, 50].
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI К НИТРОФУРАНАМ (ФУРАЗОЛИДОН)
Данных о частоте встречаемости нитрофуран-резистент-ных штаммов H. pylori очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии [20]. Однако невысокая стоимость препарата обуславливает его достаточно широкое применение в странах с низким доходом населения. В Китае была выявлена резистентность к фуразолидону на уровне 8,7% [51]. Наиболее высокий показатель резистентности был выявлен в Иране и составил 61,4% [52].
Таблица 3. Краткая характеристика структуры антибиотикорезистентности H. pylori (сводные данные [4, 5, 9, 22, 42, 43])
Антибиотик Механизмы формирования резистентности Распространенность резистентных штаммов в мире Снижение эффективности протоколов ЭТ
Кларитромицин Точечные мутации в гене 23S рРНК; эффлюкс 17,2% на 35-70%
Нитроимидазолы Мутации генов rdxA, frxA; инактивация NADH-оксидазы; эффлюкс 26,7% на 14-30%
Амоксициллин Мутации гена pbplA; снижение проницаемости мембраны H. pylori 11,2% н/д
Тетрациклины Точечные мутации в гене 16S рРНК; активация белка Tet(O); эффлюкс 5,9% н/д
Фторхинолоны Точечные мутации в генах gyrA и gyrB 16,2% на 30-60%
Рифамицины Точечные мутации в гене rpoB 1,4% н/д
Нитрофураны Точечные мутации в генах porD и oorD н/д н/д
Устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих 8-субъединицы пируват-флаводоксин-оксидоредуктазы и 2-оксоглутаратре-дуктазы соответственно [51].
МУЛЬТИРЕЗИСТЕНТНОСТЬ H. PYLORI
С начала 1990-х гг. отдельно стоит проблема появления и роста количества полирезистентных штаммов H. pylori [3, 7, 10]. Актуальность этой проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и выше [10].
В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистентных штаммов H. pylori составляет 8,3% (95% ДИ: 4,9-11,7), в Америке - 15,0% (95% ДИ: 11,3-18,7), а в Европе - 8,9% (95% ДИ: 7,8-10,1) [9]. В РФ также выявлена тенденция к росту полирезистентных штаммов H. pylori с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [29].
Вышеперечисленные данные о структуре антибиотикоре-зистентности H. Pylori, включая механизмы развития, мировую распространенность и влияние на эффективность традиционных схем ЭТ, представлены в таблице 3.
Заключение. Таким образом, растущая резистентность H. pylori к антибактериальным препаратам, используемым в
ЛИТЕРАТУРА
1. De Francesco V., Ierardi E., Hassan C., Zullo A. Helicobacter pylori therapy: Present and future // World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther. 2012. №3(4). Р. 68-73.
2. Castro-Fern ndez M., Vargas-Romero J. Infection with Helicobacter pylori. Prevalence, research and impact of antibiotic resistance // Rev. Esp. Enferm. Dig. 2009. №101(11). Р. 743-756.
3. Georgopoulos S.D., Papastergiou V., Karatapanis S. Helicobacter pylori eradication therapies in the era of increasing antibiotic resistance: A paradigm shift to improved efficacy // Gastroenterol. Res. Pract. 2012. 2012. 757926.
4. Wu W., Yang Y, Sun G. Recent Insights into Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori Eradication // Gastroenterol. Res. Pract. 2012. 2012. 723183.
5. Francesco V.D., Zullo A., Hassan C., et al. Mechanisms of Helicobacter pylori antibiotic resistance: An updated appraisal // World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2011. №2(3). Р. 35-41.
6. Iwa czak F., Iwa czak B. Treatment of Helicobacter pylori infection in the aspect of increasing antibiotic resistance // Adv. Clin. Exp. Med. 2012. №21(5). Р 671-680.
7. Megraud FH. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. 2004. №53. Р 1374-1384.
8. Gerrits M.M. Molecular mechanisms of antibiotic resistance in Helicobacter pylori // Erasmus MC. Netherlands, 2004. Chap. 2. Р. 17-46.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
первой линии ЭТ, рассматривается как главный фактор, негативно влияющий на эффективность лечения инфекции. К текущему моменту в мире не было идентифицировано роста резистентности H. pylori к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ. В клинической практике в целях преодоления кларитромициновой и метронидазоловой резистентности целесообразно использование двойных доз ИПП, а также включение препаратов висмута четвертым компонентом в стандартную тройную схему ЭТ. С учетом преобладания в популяции микст-штаммов H. pylori перспективно рассматривать последовательную схему ЭТ (первые 5 дней: ИПП + амокси-циллин, последующие 5 дней: ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) как протокола первой линии лечения инфекции. Теоретическим обоснованием такого выбора является двухфазное действие последовательной ЭТ. Так, в течение первых 5 дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы H. pylori и большая часть бактерий на поверхности слизистой, а в течение последующих 5 дней - прочие, в т. ч. в глубине желудочных ямок и адгези-рованные на эпителии (с учетом действия кларитромицина на биопленки и высокой способности проникновения в ткани).
%
ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖКТ
