CC BY
22
2017, Т. 19, Специальный выпуск 2017, Vol. 19, Special Issue
Иммуномодуляторы эндогенной и экзогенной природы Immunomodulators of endogenous and exogenous nature
препарата используется только при лечении первичного гуморального иммунодефицита у взрослых и детей (до 2 лет) на основании проведенных доклинических и клинических исследований. Подкожные инфузии обычно выполняются еженедельно, тогда как внутривенные — каждые 3-4 недели. Переход к подкожным инфузиям осуществляется после предшествующих внутривенных инфузий, исходя из которых рассчитывается стартовая доза. Препараты ИГЧН для подкожного введения имеют ряд преимуществ по сравнению с препаратами ИГЧН для внутривенного введения: возможность самостоятельного введения на дому, при затрудненном венозном доступе, при развитии системных нежелательных явлений (головная боль, повышение температуры, озноб, миалгии), большая независимость, лучший контроль и улучшение качества жизни за счет терапии на дому, методика подкожного введения легко осваивается пациентами.
Имеющиеся в настоящее время в России документы, содержащие требования к проведению доклинических и клинических исследований препаратов ИГЧН, в значительной степени устарели и не соответствуют современным руководствам Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМА), которые берутся за основу при разработке нормативных правовых актов в сфере обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС). Разработка программ доклинических и клинических исследований ИГЧН для подкожного введения входит в компетенцию заявителей, которые могут использовать требования руководств ЕМА, в части, не противоречащей требованиям Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»: необходимо представлять отчеты о собственных доклинических и клинических исследованиях, проведению клинических исследований на детях должно предшествовать законченное поэтапное исследование I и III фаз на взрослых пациентах. Качество препарата должно соответствовать требованиям ФС.3.3.2.0008.15 «Иммуноглобулин человека нормальный для внутривенного введения».
В доклинические исследования рекомендуется включить изучение острой и субхронической токсичности, местно-раздражающего действия и аллергенности. В качестве препарата сравнения может быть использован препарат ИГЧН, зарегистрированный в Российской Федерации.
При регистрации новых отечественных препаратов ИГЧН для подкожного введения рекомендуется проведение клинического исследования I фазы на здоровых добровольцах в целях установления безопасности и переносимости. В программу предрегистрационного клинического изучения препарата рекомендуется также включить открытое клиническое исследование III фазы у взрослых пациентов с первичным иммунодефицитом в течение 12 месяцев с оценкой эффективности, безопасности, фар-макокинетических параметров и открытое клиническое исследование III фазы у детей с первичным иммунодефицитом. При разработке дизайна исследования, выборе первичных и вторичных конечных точек эффективности рекомендуется использовать подходы, изложенные в руководстве ЕМА «Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for subcutaneous and/or intramuscular administration (SCIg/IMIg):EMA/CHMP/ BPWP/410415/2011 rev 1».
При государственной регистрации препаратов ИГЧН заявитель обязан также представить план управления рисками, содержащий подробное описание мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, оценку и предотвращение или минимизацию рисков, связанных
с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий.
ПЕРСПЕКТИВЫ ТЕРАПИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕЦЕПТОРНОГО АНТАГОНИСТА ИНТЕРЛЕЙКИНА-1
Ищенко А.М.1, Шевцов М.А.2, Щекина Е.Г.3
1ФГУП«Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия
2 Институт цитологии РАН, Санкт-Петербург, Россия
3 Национальный фармацевтический факультет, Харьков, Украина
Введение. Нерегулируемое развитие воспаления является причиной возникновения большого числа серьезных патологий. Решающую роль в регуляции процессов воспаления играют цитокины, в частности интерлейкины-1, которые, как установлено экспериментально, являются ключевыми медиаторами воспаления, приводящего к тяжелым заболеваниям иммунной и центральной нервной систем организма. Положительные терапевтические эффекты при лечении воспалительных заболеваний могут быть достигнуты блокированием интерлейкина-1 с использованием рекомбинантного рецепторного антагониста интерлейкина-1 (IL-1ra).
Цель и задачи. Цель работы заключалась в изучении терапевтического действия IL-1ra на моделях ряда заболеваний, индуцированных у грызунов.
Материалы и методы. 1. Модель гиперурикемии вызывали внутрибрюшинным введением оксоната калия в дозе 250 мг/кг. IL-1ra вводили в дозе 3 мг/кг и через 2 ч отбирали пробы крови из сосудов кончика хвоста. Ги-поурикемическую активность оценивали по уровню мочевой кислоты (МК) в крови и моче.
2. Модель гиперлипидемии вызывали внутрибрюшин-ным введением холестерина в дозе 0,3 мг/кг и 5000 МЕ витамина D с кормом в течение 3 недель. Уровень гиперлипидемии оценивали по показателям: масса тела, массовые коэффциенты сердца (МКС) и печени (МКП), уровень общих липидов (ОЛ), холестерина (ХС), три-глицеридов (ТГ), ЛПНП и ЛНВП, уровень АсАТ и АлАТ в крови; антиоксидантную активность — по содержанию ТБК-Р и ВГ в гомогенате печени.
3. Анксиолитическую активность IL-1ra изучали в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и открытого поля, а также на модели резерпиновой депрессии. IL-RA вводили подкожно в дозах 5 мг/кг и 15 мг/кг. В качестве препаратов сравнения использовали анксиолитик диазепам и имипрамим соответственно. Регистрировали уровень тревожности, локомоторную и исследовательскую активности, гипотермию и блефароптоз.
4. Влияние IL-1ra на память изучали в сопоставлении с таковым пирацетама в тесте условной реакции пасивно-го избегания (УРПИ) на модели амнезии, вызванной вну-трибрюшинным введением скополамина в дозе 1,5 мг/кг.
5. Модель церебральной эдемы выполнена на крысах Вистар (200-300 г), которым стереотактически под наркозом вводили клетки глиомы С6. IL-1ra вводили в/в в дозе 50 мг/кг.
6. Противосудорожную активность IL-1ra изучали на модели каразоловых судорог.
Результаты и заключение. 1. Показано, что противо-подагрическое действие IL-1ra складывается из гипоу-рикемического, урикозурического, противовоспалитель-
«Дни иммунологии в СПб 2017» Immunology Days in St. Petersburg 2017
Медицинская Иммунология Medical Immunology (Russia)/Meditsinskaya Immunologiya
ного и антиоксидантного эффектов, вследствие чего он может быть рекомендован в качестве эффективного препарата для лечения гиперурикемии и подагры.
2. Сочетание противовоспалительных, антиоксидант-ных и выраженных гиполипидемических свойств делает целесообразным применение IL-1ra при атеросклерозе и дислипидемиях как препарата, влияющего одновременно на все основные звенья патогенеза.
3. IL-1ra в тестах приподнятого крестообразного лабиринта и открытого поля проявляет анксиолитическое действие без угнетения ЦНС. На модели резерпиновой депрессии IL-1ra проявляет антидепрессивную активность на уровне имипрамина. Таким образом, IL-1ra может быть использован в терапии депрессий и неврозов.
4. Показано наличие у IL-1ra ноотропных свойств. Сочетание антиамнестической и противовоспалительной активности IL-1ra делает возможным использование препарата при болезни Альцгеймера и других заболеваниях ЦНС.
5. IL-1ra обладает противоотечным действием, задерживает рост опухоли, удлиняет время жизни экспериментальных животных.
6. Показано, что IL-1ra проявляет выраженный про-тивосудорожный эффект и может быть использован в качестве противосудорожного препарата для лечения эпилепсии и др.
ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ С ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИЕЙ
Кажарова С.В., Коровкина Е.С., Костинов М.П.
ФГБУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва, Россия
Введение. Внебольничная пневмония (ВП) — широко распространенное заболевание у взрослых, занимающее ведущее место в структуре заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний в развитых странах. Рост числа антибиотикополирезистентных штаммов микроорганизмов диктует необходимость поиска новых подходов к терапии и реабилитации больных с различными воспалительными заболеваниями системы органов дыхания.
Цель. Изучение иммунологической эффективности иммуномодулирующих препаратов у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формами ВП.
Материалы и методы. В исследование вошло 60 пациентов в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 53,15±3,18) с диагнозом «внебольничная пневмония среднетяжелого и тяжелого течения», находившиеся на госпитальном лечении с 2016-2017 гг. Пациенты были распределены на три группы, методом случайной выборки: 1 группа (n = 20) получали терапию препаратом Брон-хо-ваксом в сочетании с базисной антибактериальной и симптоматической терапией; 2 группа (n = 20) получали препарат Азоксимера бромид в сочетании с базисной антибактериальной и симптоматической терапией; контрольная группа (n = 20) проводилась только базисная антибактериальная и симптоматическая терапия.
Проведенное обследование: клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ на 1 и 13 дни заболевания. Для верификации диагноза пневмонии всем больным было проведено рентгенологическое исследование в 1 и 13 дни. Для оценки качества жизни все пациенты заполняли дневники самоконтроля. Также производился забор сыворотки для дальней-
шего определения цитокинового профиля и острофазовых белков воспаления.
Результаты. При анализе данных клинического анализа крови выявлено: достоверное снижение количества лейкоцитов периферической крови во всех группах пациентов на 13 день заболевания, более выраженная динамика снижения уровней лейкоцитов наблюдалась в группе № 1. При анализе содержания палочкоядерных нейтро-филов более выраженная динамика снижения уровне наблюдалась в группе № 2. При анализе данных СОЭ более выраженная динамика снижения уровня наблюдалась в группе № 1.
Заключение. Применение азоксимера бромида и брон-хо-ваксома является эффективным и безопасным средством коррекции иммунных нарушений при назначении по соответствующей схеме в комплексе с антибактериальными препаратами. При применении азоксимера бромида наблюдается более ранняя положительная динамика клинических симптомов, что позволяет сделать вывод о повышении эффективности лечения тяжелой пневмонии при включении азоксимера бромида в состав комплексной терапии. Использование препаратов азоксимера бромида и бронхо-вак-сом повышает эффективность антибактериальной терапии, сопровождается положительной клинической динамикой. Таким образом, включение иммуномодуляторов в состав комплексной терапии ВП клинически обосновано.
ИЗУЧЕНИЕ ТРОМБОГЕННОГО ПОТЕНЦИАЛА ИНФУЗИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ ЧЕЛОВЕКА КАК ОБЯЗАТЕЛЬНЫЙ ЭЛЕМЕНТ ОЦЕНКИ БЕЗОПАСНОСТИ ИММУНОГЛОБУЛИНОТЕРАПИИ
Корнилова О.Г., Борисевич И.В., Олефир Ю.В., Мовсесянц А.А.
ФГБУ«Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ, Москва, Россия
Введение. Вероятность возникновения тромбоэмбо-лических осложнений, включая инсульт, инфаркт миокарда, тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен/артерий, является нежелательным эффектом внутривенной иммуноглобулинотерапии. Ранее эти осложнения связывали исключительно с повышением вязкости крови при введении препарата, а возможным способом их исключения являлось соблюдение режима дозирования и скорости инфузии. В настоящее время установлено, что переносимость препаратов иммуноглобулинов человека, в числе прочего, зависит от содержания в них остаточных количеств факторов свертывания крови и от их влияния на кинетику образования тромбина. В связи с этим, международные и российские фармакопейные требования предусматривают необходимость доказательства отсутствия тромбогенного потенциала готовой формы препаратов иммуноглобулинов человека.
Цель. Обосновать параметры и критерии оценки тромбогенного потенциала и изучить соответствие препаратов иммуноглобулинов человека отечественного производства их значениям.
Материалы и методы. Образцы препаратов иммуноглобулинов человека для внутривенного введения отечественного производства, методы системного анализа и документальной экспертизы, клоттинговые и хромогенные методы.
Результаты. Для оценки тромбогенного потенциала препаратов обоснованы следующие параметры: изменение кинетики образования тромбина стандартной
