CC BY
18
I Обзор литературы
(ее)]
https://doi.org/10.24060/2076-3093-2022-12-1-48-55
Меньшиков Константин Викторович — к.м.н., доцент, кафедра онкологии с курсами онкологии и патологической анатомии ИДПО, отдел химиотерапии, огсМ. огд/0000-0003-37342779
Султанбаев Александр Валерьевич — к.м.н., отдел противоопухолевой лекарственной терапии, огсШ. одд/0000-00033-0996-59999
Мусин Шамиль Исмаги-лович — к.м.н., хирургическое отделение № 6, огсШ.
ооддОООО-ООО-ПаБ^УХ
Измайлов Адель Альбертович — д.м.н., доцент, кафедра урологии с курсом ИДПО, одсШ.одд/0000-0002-
8461--943
Меньшикова Ирина Асхатовна — к.м.н., доцент, кафедра биологической химии, одс':с!.одд/0000-0002-
Султанбаева Надежда Ивановна — отделение противоопухолевой лекарственной терапии № -, одав.одд/0000-000--5926-0446
Попова Екатерина Владимировна — отделение амбулаторной противоопухолевой лекарственной терапии, одсШ. огдд0000-0003--242-759Х
Хамматова Ляйсан Азатовна — одс'и^.одд/0000-0003-44998-694Х
Перспективы PARP-ингибиторов при лечении BRCA-ассоциированного рака поджелудочной железы. Обзор литературы
К.В. Меньшиков'2 *, А.В. Султанбаев', Ш.И. Мусин', А.А. Измайлов' 2, И.А. Меньшикова2, Н.И. Султанбаева', Е.В. Попова', Л.А. Хамматова3
1 Республиканский клинический онкологический диспансер, Россия, Республика Башкортостан, Уфа
2 Башкирский государственный медицинский университет, Россия, Республика Башкортостан, Уфа
3 Детская городская поликлиника № 9, Россия, Республика Татарстан, Казань
* Контакты: Меньшиков Константин Викторович, e-mail: kmenshikov80@bk.ru
Аннотация
Аденокарцинома поджелудочной железы имеет 5-летнюю общую выживаемость 9 %, а к 2030 году, по прогнозам, эта опухоль станет второй ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний в США. Семейный рак поджелудочной железы и синдромы генетической предрасположенности стали областью повышенного интереса из-за потенциальных возможностей таргетной терапии. По оценкам различных авторов, примерно от 10 до 15 % случаев рака поджелудочной железы объясняется генетической причиной. Из этих синдромов наследственной предрасположенности наиболее актуальны на сегодня BRCA-мутации. Частота терминальных мутаций в генах BRCA1/2 и PALB2 у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы составляет около 5-9 %. В последние годы ингибиторы PARP (PARPi) появились как новый класс таргетной терапии со значительной активностью при раке молочной железы, яичников. Учитывая, что механизм действия PARP-ингибиторов и препаратов платины различен, они оказывают свое действие на разные пути репарации ДНК, было высказано предположение, что комбинированная терапия может представлять интерес. Авторы сообщили о результатах исследования комбинации велипариба, гемцитабина и цисплатина у пациентов с герми-нальной мутацией BRCA1/2 и распространенной аденокарциномой поджелудочной железы дикого типа (WT). Последние достижения позволили выявить пациентов с герминальными и соматическими мутациями в генах BRCA1/2 и других. Терапия, направленная на HRD, включая препараты платины и PARP-ингибиторы, может значительно улучшить выживаемость.
Ключевые слова: аденокарцинома поджелудочной железы, BRCA1/2 белок, химиотерапия, таргетная терапия, PARP-ингибиторы, герминальные мутации, генетический скрининг, соматические мутации
Для цитирования: Меньшиков К.В., Султанбаев А.В., Мусин Ш.И., Измайлов А.А., Меньшикова И.А., Султанбаева Н.И., Попова Е.В., Хамматова Л.А. Перспективы PARP-ингибиторов при лечении BRCA-ассоциированного рака поджелудочной железы. Обзор литературы. Креативная хирургия и онкология. 2022;12(1):48-55. https:// doi.org/10.24060/2076-3093-2022-12-1-48-55
Prospects of PARP Inhibitors in Treatment of BRCA-Mutated Pancreatic Cancer: a Literature Review
Konstantin V. Menshikov'2*, Alexander V. Sultanbaev', Shamil I. Musin', AdelA. Izmailov'2, Irina A. Menshikova2, Nadezhda I. Sultanbaeva', Ekaterina V. Popova', Lyaysan A. Khammatova3
'Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa, Russian Federation 2Bashkir State Medical University, Ufa, Russian Federation 'Children's City Polyclinic No. 9, Kazan, Russian Federation
"Correspondence to: Konstantin V. Menshikov, e-mail: kmenshikov80@bk.ru
Abstract
Pancreatic adenocarcinoma has a 5-year overall survival rate of 9 %, with an outlook of becoming the second leading cause of cancer mortality in the USA by 2030. Familial pancreatic cancer and genetic predisposition syndromes have attracted more interest in the perspective of targeted therapy. Various authors estimate genetic causes to account for 10-15 % of pancreatic cancers. The BRCA gene mutations comprise the today's most relevant genetic predisposition syndrome. The frequency of BRCA1/2 and PALB2 germinal mutations in patients with pancreatic adenocarcinoma constitutes about 5-9 %. Over recent years, PARP inhibitors (PARPi) have composed a new targeted therapy class with a significant effect in breast and ovarian cancers. With the mechanism of action of the PARP inhibitor and platinum drugs targeting different DNA repair pathways, their combination therapy has been suggested as promising. We report studies of a combination treatment with veliparib, gemcitabine and cisplatin in germinal BRCA1/2-mutation patients with advanced wild-type pancreatic adenocarcinoma (WT). Recent advances have identified patients with germinal and somatic mutations in the BRCA1/2 and other genes. HRD-targeted therapy, including platinum and PARP inhibitor drugs, can significantly improve survival.
Keywords: pancreatic adenocarcinoma, BRCA1/2 protein, chemotherapy, targeted therapy, PARP inhibitors, germinal mutations, genetic screening, somatic mutations
For citation: Menshikov K.V., Sultanbaev A.V., Musin Sh.I., Izmailov A.A., Menshikova I.A., Sultanbaeva N.I., Popova E.V., Khammatova L.A. Prospects of PARP inhibitors in treatment of BRCA-mutated pancreatic cancer: a literature review. Creative Surgery and Oncology. 2022;12(1):48-55. https://doi.org/10.24060/2076-3093-2022-12-1-48-55
Konstantin V. Menshikov —
Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Oncology with courses of Oncology and Pathological Anatomy for Advanced Professional Education, Chemotherapy Unit, orcid.org/0000-0003-3734-2779
Alexander V. Sultanbaev —
Cand. Sci. (Med.), Anticancer Drug Therapy Unit, orcid. org/0000-0003-0996-5995
Shamil I. Musin — Cand. Sci. (Med.), Surgery Unit No. 6, orcid. org/0000-0003-1185-977X
Adel A. Izmailov — Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Urology with a course of Advanced Professional Education, orcid.org/0000-
0002-8461-9243
Irina A. Menshikova — Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Department of Biological Chemistry, orcid.org/0000-0002-8665-8895
Nadezhda I. Sultanbaeva —
Anticancer Drug Therapy Unit No. 1, orcid.org/0000-0001-5926-0446
Ekaterina V. Popova —
Outpatient Anticancer Drug Therapy Unit, orcid.org/0000-
0003-1242-759X
Lyaysan A. Khammatova —
orcid.org/0000-0003-4458-694X
Введение
Аденокарцинома поджелудочной железы имеет 5-летнюю общую выживаемость 9 %, а к 2030 году, по прогнозам, эта опухоль станет второй ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний в США [1, 2]. В 2018 году зарегистрировано 458 918 новых случаев рака поджелудочной железы и 432 242 ассоциированных смертей. В настоящее время хирургическое лечение является единственным методом, позволяющим достичь хороших результатов. Но только у 15-20 % пациентов диагностируется опухоль на резектабель-ной стадии [3]. В том случае, даже если удалось достичь резекции Я0, до 75 % пациентов в течение 5 лет прогрессируют. В настоящее время формируется понимание того, что рак поджелудочной железы — это фундаментальное системное заболевание. Для пациентов с метастатической или нерезектабельной опухолью основным методом лечения остается системная терапия. Такие режимы как FOLFIRINOX и комбинация наб-паклитаксела с гемцитабином увеличивают общую выживаемость только на несколько месяцев, что указывает на необходимость поиска новых методов лечения. Семейный рак поджелудочной железы и синдромы генетической предрасположенности стали областью повышенного интереса из-за потенциальных возможностей таргетной терапии. По оценкам различных авторов, примерно от 10 до 15 % случаев рака поджелудочной железы объясняется генетической причиной [4-8]. Из этих синдромов наследственной предрасположенности наиболее актуальны на сегодняшний день BRCA-мутации. Это наиболее часто встречаемые терминальные мутации при раке поджелудочной железы. BRCA1 и BRCA2 являются белками-супрессорами опухолей, участвующими в репарации двойной цепи. Были обнаружены вредные мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Они начали впервые рассматриваться как фактор риска для развития рака молочной железы и яичников в середине 1990-х гг. в работах МШ й а1. (1994) и Шоо81ег е! а1. (1995) соответственно [9, 10]. Риск развития рака поджелудочной железы в 2,1-3,5 раза выше у носителей мутации BRCA. Существует более 2000 известных мутаций в генах BRCA1/2. В некоторых популяциях данные мутации встречаются чаще. Например, евреи-ашкенази являются носителями примерно в 2,5 % случаев. Носители мутаций в генах BRCA1/2 встречаются в Северной, Западной и Восточной Европе. У женщин — носителей мутации
Герминальная мутация Частота развития рака, % Риск развития рака
BRCA1 0-1,2 RR: 2,26
BRCA2 5,0-17,0 RR: 3,50-10,00
PALB2 1,0-4,9 Нет данных
ATM 2,4 RR: 2,40
RAD51 Нет данных Нет данных
Таблица 1. Гены репарации ДНК и аденокарцинома поджелудочной железы [37] Table 1. DNA repair genes and pancreatic adenocarcinoma [37]
BRCA в зародышевой линии в 5 раз выше риск заболеть раком молочной железы.
До недавнего времени выявление пациентов с семейным раком поджелудочной железы мало влияло на результаты лечения. Однако это изменились с появлением PARP-ингибиторов, которые способны использовать дефицит гомологичной репарации (HRD) в BRCA-мутированных опухолевых клетках. Двухцепочечные разрывы ДНК часто встречаются в клетках эукариотов в результате действия эндогенных и экзогенных факторов. Они восстанавливаются двумя основными путями: гомологичная рекомбинация и негомологичная. Гомологичная рекомбинация восстанавливает двухцепочечные разрывы, которые возникают из-за разрывов отдельных нитей, обычно вызванных агентами, повреждающими ДНК, такими как ионизирующее излучение и активные формы кислорода. Это сложный регулируемый механизм с участием многих белков, включая BRCA1/2, PALB2, ATM и RAD50 [11, 12].
Терминальные мутации
Частота терминальных мутаций в генах BRCA1/2 и PALB2 у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы составляет 5-9 % [13-15]. Терминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 были описаны у пациентов как с семейным раком поджелудочной железы, так и с несемейным [16-21]. У пациентов с семейным раком поджелудочной железы частота этих мутаций, в частности BRCA2, может достигать 17 % [22, 23]. Фактически наличие герминальной мутации в гене BRCA2 связано с относительным риском от 3,5 до 10 % для развития рака поджелудочной железы по сравнению с не носителями и наследуется по аутосомно-доминантному типу [24-26]. Относительный риск развития рака поджелудочной железы при наличии герминальной мутации в гене BRCA1 по сравнению с не носителями составляет от 2,26 до 3 раз в течение жизни [27, 28]. В популяции евреев-ашкенази до 21 % пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы имеют герминальную мутацию в генах BRCA1 или BRCA2 [18-21].
Секвенирование генома выявило другие герминальные мутации, такие как ATM и PALB2, как гены предрасположенности к семейному раку поджелудочной железы [29, 30]. Распространенность герминальной мутации в гене ATM при семейном раке поджелудочной железы составляет примерно 2,4 % и имеет относительный риск 2,4 раза для развития рака поджелудочной железы [29-31]. Герминальные мутации в гене PALB2 имеют распространенность от 1 до 4,9 % в семьях и у пациентов с семейным раком поджелудочной железы. Средний возраст пациентов с диагностированными герминальными мутациями составляет 51 год, тогда как средний возраст пациентов без генетических нарушений — 63 года [32-36]. Эти данные приведены в таблице 1. Исторически сложилось так, что скрининг на BRCA и другие герминальные мутации был ограничен пациентами с аденокарциномой поджелудочной железы и имеющими отягощенный семейный анамнез. Однако этот подход не может охватить значительную часть
пациентов с терминальными мутациями BRCA1/2. В настоящее время в рекомендациях NCCN рекомендуется проведение тестирования на наличие терминальных мутаций у всех пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.
Помимо скрининга на терминальные мутации пациента, следует проводить тестирование и родственников, так как риск развития рака поджелудочной железы у носителей мутаций увеличивается от 1,5 до 13 % в зависимости от числа кровных родственников, страдающих заболеванием [38-41]. Увеличивается понимание того, что люди, имеющие родственников, страдающих раком поджелудочной железы, нуждаются в тщательных скрининговых мероприятиях, направленных на раннее выявление злокачественных новообразований, когда существуют возможности хирургического лечения. В настоящее время нет четкого консенсуса по поводу оптимального скрининга (МРТ или УЗИ), возраста для начала и завершения скрининга, частоты обследований. Международный Консорциум скрининга рака поджелудочной железы (CAPS) рассматривает пациентов из группы высокого риска как тех, кто соответствует одному или нескольким критериям: родственники первой степени родства пациента с семейным раком поджелудочной железы, имеющие не менее двух лиц первой степени родства с раком поджелудочной железы; наличие синдрома Пейтца — Егерса; наличие мутации p16/CDKN2A; носители мутации BRCA2 или имеющие диагностированный наследственный неполипозный колоректальный рак (HNPCC) и имеющие одного или более близких родственников с раком поджелудочной железы. Этим пациентам необходимо проводить скрининговые мероприятия с использованием методов УЗИ или МРТ. Они должны участвовать в скрининге с помощью EUS или MRI. Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) рекомендует проводить скрининг лиц из группы высокого риска с использованием УЗИ или МРТ ежегодно начиная с 50 лет или за 10 лет до самого раннего возраста диагностики рака поджелудочной железы в семье. По мнению ACG пациенты относятся к группе высокого риска, если они являются родственниками первой степени родства больного семейным раком поджелудочной железы; имеют синдром Пейтца — Егерса; являются носителями мутаций в генах BRCA1/2, генах ATM, PALB2 или имеют синдром Линча и родственников первой или второй степени родства с раком поджелудочной железы [42].
PARP-ингибиторы в лечении рака поджелудочной железы
В последние годы ингибиторы PARP (PARPi) появились как новый класс таргетной терапии со значительной активностью при раке молочной железы, яичников [4346]. Олапариб — противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК
для открытия доступа ферментам базовой эксцизион-ной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента РЛЯР, связанного с ДНК, он предотвращает отсоединение РЛЯР и фиксирует ее на ДНК, тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репли-кационной вилки в месте нахождения РЛЯР-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены БЯСЛ1 и БЯСЛ2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов БЯСЛ1 или БЯСЛ2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками. В ретроспективном исследовании Lowery е! а1. (2011) описали трех пациентов с БЯСЛ-ассоциированным раком поджелудочной железы на фоне терапии олапа-рибом как в монорежиме, так и в комбинации с гем-цитабином, достигших частичного ответа на терапию, подтвержденного радиол огически [47]. Олапариб, РЛЯР1, был изучен в клиническом исследовании II фазы на 23 пациентвх с герминальной БЯСЛ мутацией, с распространенным раком поджелудочной железы, во второй линии после гемцитабина. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и медиана общей выживаемости (ОВ) составили 4,6 и 9,8 месяца соответственно [48]. Еще один РЛЯР-ингибитор, велипариб, был протестирован в качестве первой линии у 16 пациентов с герминальной мутацией БЯСЛ1/2 или PALB2-мутированным распространенным раком поджелудочной железы в исследовании II фазы. У одного пациента зарегистрирован частичный ответ (6 %), у четырех пациентов отмечена стабилизация заболевания (25 %), в остальных случаях констатирована прогрессия. Медиана ВБП для этих пациентов составила всего лишь 52 дня [49]. Совсем недавно были опубликованы результаты исследования II фазы РЛЯР-ингибитора рукапариба. В исследование включены 16 пациентов с БЯСЛ1/2 ассоциированным распространенным раком поджелудочной железы. У двух пациентов зарегистрировали полный ответ (12,5 %), два пациента достигли частичного ответа (12,5 %) и у двух стабилизация заболевания (12,5 %). Интересно, что у троих из этих пациентов была соматическая БЯСЛ2 мутация, в то время как остальные имели терминальную мутацию БЯСЛ1/2. 10 пациентов не получили клинической пользы от терапии. В дополнительном клиническом исследовании II фазы изучают рукапариб в качестве поддерживающей монотерапии у пациентов с распространенным раком
поджелудочной железы с патогенными терминальными или соматическими мутациями в генах в BRCA1/2 или PALB2, которые не прогрессировали на терапии платиной первой линии. Представлены предварительные данные. Показали ЧОО 36,8 % (шесть частичных и один полный ответ) и уровень контроля заболевания 89,5 % в течение 8 недель.
В июле 2019 года были опубликованы результаты исследования POLO. Поддерживающая терапия — это новая концепция при раке поджелудочной железы, хотя ранние исследования применения сунитиниба и фторура-цила показали многообещающие результаты [50, 51]. Исследование POLO проведено для оценки эффективности поддерживающей терапии олапарибом у пациентов с герминальной мутацией BRCA и метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, которая не прогрессировала во время химиотерапии на основе препаратов платины в первой линии.
Рисунок 1. Медиана ВБП и ОВ в группах плацебо и олапариба по Kaplan-Meier [52]
Figure 1. Kaplan-Meier median progression-free and overall survival in placebo and olaparib cohorts [52]
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контро-лируемое исследование III фазы POLO проводилось в 119 центрах в 12 странах. Пациенты были случайным образом рандомизированы в соотношении 3:2 в группу поддерживающей терапии олапарибом (300 мг дважды ежедневно) или в группу плацебо. Факторы стратификации не использовались. Поддерживающая терапия была начата через 4-8 недель после последнего курса химиотерапии первой линии. Перевод на олапариб не был предусмотрен в этом исследовании. В рамках исследования было проведено тестирование у 3315 пациентов с распространенным раком поджелудочной железы. В 247 (7,5 %) случаях выявлена терминальная мутация в генах BRCA. С января 2015 по январь 2019 г. получили лечение 154 пациента. На 15 января 2019 г. 30 пациентов все еще получали олапа-риб и 8 продолжали получать плацебо. Медиана ВБП была значительно выше в группе олапариба, чем в группе плацебо (7,4 против 3,8 месяца; отношение рисков для прогрессирования заболевания или смерти 0,53; 95 % доверительный интервал [ДИ] от 0,35 до 0,82; p = 0,004). Промежуточный анализ общей выживаемости, при зрелости данных 46 %, не показал различий между группами олапариба и плацебо (медиана 18,9 против 18,1 месяца; отношение рисков смерти, 0,91; 95 % ДИ от 0,56 до 1,46; p = 0,68). Частота нежелательных явлений III степени и выше составила 40 % в группе олапариба и 23 % в группе плацебо (разница между группами 16 %). 5 и 2 % пациентов соответственно прекратили прием препарата из-за нежелательных явлений (рис. 1) [52].
В исследовании POLO показано, что поддерживающая терапия олапарибом обеспечила значительное увеличение ВБП у пациентов с герминальной мутацией в гене BRCA и метастатическим раком поджелудочной железы, который не прогрессировал во время химиотерапии первой линии на основе препаратов платины.
Место PARP-ингибиторов в комбинированной терапии
Учитывая, что механизм действия PARP-ингибиторов и препаратов платины различен, они оказывают свое действие на разные пути репарации ДНК, было высказано предположение, что комбинированная терапия может представлять интерес. O'Reilly et al. (2018) сообщили о результатах исследования комбинации велипариба, гемцитабина и цисплатина у пациентов с герминальной мутацией BRCA1/2 и распространенной аденокарциномой поджелудочной железы дикого типа (WT). В исследовании получены данные об объективном ответе у семи из девяти пациентов с BRCA1/2-ассоциированным распространенным раком поджелудочной железы (77,8 %) с медианой ОВ 23,3 месяца по сравнению с отсутствием объективных ответов и медианой ОВ 11 месяцев у пациентов с диким типом [53]. В последующем рандомизированном исследовании II фазы, проведенном O'Reilly et al. (2020), сравнивали гемцитабин и цисплатин с или без велипариба у пациентов с герминальной мутацией BRCA1/2 или
распространенным раком поджелудочной железы с мутацией PALB2. Авторы обнаружили незначительное преимущество в частоте ответов в группах (74,1 % с ве-липарибом против 65,2 % без велипариба, p = 0,55). Кроме того, нет значительного преимущества в медиане ОВ или ВБП. Существует мнение, что добавление PARP-ингибитора к химиотерапии не показало своей эффективности из-за повышенной гематологической токсичности, приведшей к большому количеству редукций доз [54]. В настоящее время поддерживающая терапия с использованием одного PARP-ингибитора по-прежнему является стандартной, учитывая отсутствие преимущества в ОВ, продемонстрированного этим исследованием. Несколько клинических исследований по изучению комбинации PARP-ингибиторов с препаратами, повреждающими ДНК, завершили набор пациентов, но результаты еще не получены. В частности, проводится исследование II фазы NCT02890355, где проверяется комбинация режима FOLFIRI с велипарибом в сравнении с FOLFIRI.
Доклинические данные предполагают, что ингибиторы топоизомеразы могут обладать более выраженным синергетическим действием с PARP-ингибиторами по сравнению с препаратами платины [55]. Этот эффект может привести к увеличению токсичности в клинических условиях. Исследования для неоадъю-вантной и адъювантной терапии комбинаций с PARP-ингибиторами, вероятно, последуют в зависимости от эффективности для метастатических опухолей. Поскольку терапия на основе препаратов платины обеспечивает общий ответ, скорее всего, платина сохранит свою роль для неоадъювантной и адъювантной терапии. Сочетание PARP-ингибиторов с другими ингибиторами пути репарации ДНК (ATR, WEE1), тар-гетной терапии, направленной на онкогены, которые прямо или косвенно влияют на путь гомологичной рекомбинации (RAS, PI3K), и блокада PD-1/PD-L1 имеют четкое обоснование и активно изучаются в доклинических и клинических исследованиях. По мере появления дополнительных вариантов лечения появляется огромный интерес к определению прогностических биомаркеров для выбора терапии. Терминальные мутации, которые тесно связаны с BRCA1/2 и гомологичными путями восстановления, такими как ATM, PALB2, ATR, RAD 51, CHEK2, FANCA и BRIP1, также исследуются в качестве потенциальных мишеней для PARP-ингибиторов. Доклинические и клинические данные свидетельствуют о том, что как препараты платины, так и PARP-ингибиторы могут иметь активность в ряде терминальных мутаций и вызывают HRD [56-60]. Chan et al. (2015) опубликовали клиническое наблюдение пациента с распространенной аденокарциномой поджелудочной железы. У пациента выявлена мутация PALB2. Наблюдалось клиническое улучшение и нормализация уровней CA 19-9 на фоне лечения комбинацией гемцитабина и цисплатина [61]. PALB2 в настоящее время считается эквивалентом биомаркера HRD. Герминальные мутации в PALB2, ATM, CHEK2 в настоящее время активно исследуются.
Соматические мутации
Соматические мутации в генах BRCA1/2 и других генах HRD все чаще обнаруживаются с использованием широко распространенного геномного тестирования. Соматические мутации в BRCA1 и BRCA2 были зарегистрированы у 9 % пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы [62, 63]. Появляется все больше данных, которые демонстрируют, что опухоли яичников и простаты с соматическими мутациями BRCA1/2 отвечают на терапию PARP-ингибиторами и агентами, повреждающими ДНК [64-67]. Кроме того, результаты лечения для пациентов с соматическими мутациями BRCA, пролеченных PARP-ингибиторами, по-видимому, аналогичны таковым для пациентов с терминальными мутациями BRCA [64]. Shroff et al. (2018) изучили рукапариб в исследовании II фазы у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы с герминальными или соматическими мутациями BRCA1/2. 3 из 19 пациентов с соматическими мутациями BRCA2 получили терапию, у 2 зарегистрирован объективный ответ, причем у 1 полный. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения степени HRD, которые вызывают эти соматические мутации, и кто получит выигрыш от прямого лечения HRD.
BRCAness
Недавно термин «BRCAness» стал использоваться в клинической практике в качестве биомаркера опухоли HRD. Он используется для описания спорадических видов рака, которые имеют общие молекулярные особенности с опухолями, обусловленными герминальными мутациями BRCA1/2. Секвенирование всего генома в адено-карциноме поджелудочной железы выявило подмножество опухолей с фенотипом BRCAness, предполагающее, что эти опухоли могут отвечать на PARP-ингибиторы. Считается, что различные соматические мутации в нескольких гомологичных генах репарации, таких как BRCA1/2, ATM, PALB2, CHEK1, RAD51 и FANCA, могут вносить вклад в фенотип BRCAness. В совокупности эти гены влияют примерно на 14 % аденокарци-ном поджелудочной железы. В настоящее время идет вторая фаза исследования по изучению эффективности олапариба при аденокарциноме поджелудочной железы, демонстрирующей фенотип BRCAness в отсутствие гер-минальных мутаций генов HRD. По предварительным данным из 32 пролеченных пациентов у 2 и 11 зарегистрирован частичный ответ и стабилизация заболевания соответственно в течение как минимум 16 недель.
Заключение
Последние достижения позволили выявить пациентов с герминальными и соматическими мутациями в генах BRCA1/2 и других. Терапия, направленная на HRD, включая препараты платины и PARP-ингибиторы, может значительно улучшить выживаемость. Кроме того, монотерапия PARP-ингибиторами в качестве поддерживающей у пациентов с мутацией BRCA1/2 при распространенной аденокарциноме поджелудочной железы продемонстрировала преимущества в ОВ и ВБП,
а также уменьшение токсичности по сравнению со стандартной комбинированной цитотоксической терапией. У пациентов с хорошим функциональным статусом комбинированная терапия препаратами платины и PARP-ингибиторами может представлять новый вариант лечения.
Частота герминальных мутаций в гомологичном пути репарации, таком как BRCA1/2, составляет небольшую часть из пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы. Однако есть данные, что герминальная мутации BRCA1/2 представляют собой только подмножество аденокарцином поджелудочной железы, в которых находится HRD. Существуют биомаркеры для выявления этих опухолей HRD. Соматические мутации в пути HRD и BRCAness характеристики опухолей, вероятно, еще больше увеличат группу пациентов с аденокарци-номой поджелудочной железы, которые потенциально могут получать пользу от лечения, направленного на HRD. В любом случае необходимы дальнейшие исследования в этой области.
Информация о спонсорстве: Данная работа не финансировалась.
Информация о конфликте интересов: Конфликт интересов отсутствует.
Список литературы / References
1 Rahib L., Smith B.D., Aizenberg R., Rosenzweig A.B., Fleshman J.M., Matrisian L.M. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014;74(11):2913-21. DOI: 10.1158/0008-5472. CAN-14-0155
2 Cancer Stat Facts: Pancreatic Cancer. National Cancer Institute: SEER [cited 2022 Feb 28]. Available from: https://seer.cancer.gov/statfacts/ html/pancreas.html.
3 Ansari D., Friess H., Bauden M., Samnegard J., Andersson R. Pancreatic cancer: disease dynamics, tumor biology and the role of the microenvironment. Oncotarget. 2018;9(5):6644-51. DOI: 10.18632/ oncotarget.24019
4 Azar I., Virk G., Esfandiarifard S., Wazir A., Mehdi S. Treatment and survival rates of stage IV pancreatic cancer at VA hospitals: a nationwide study. J Gastrointest Oncol. 2019;10(4):703-11. DOI: 10.21037/ jgo.2018.07.08
5 Sultanbaev A., Minniakhmetov I., Menshikov K., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Musin S. Identification of gene mutations in patients with breast cancer in a region located in the southeast of the European part of Russia. Ann Oncol. 2020;31(6):S1241-54. DOI: 10.1016/an-nonc/annonc351
6 Ben-David U., Beroukhim R., Golub T.R. Genomic evolution of cancer models: perils and opportunities. Nat Rev Cancer. 2019;19(2):97-109. DOI: 10.1038/s41568-018-0095-3
7 Birrer N., Chinchilla C., Del Carmen M., Dizon D.S. Is hormone replacement therapy safe in women with a BRCA mutation?: a systematic review of the contemporary literature. Am J Clin Oncol. 2018;41(3):313-5. DOI: 10.1097/COC.0000000000000269
8 Bartsch D.K., Matthai E., Mintziras I., Bauer C., Figiel J., Sina-Boemers M., et al. The German national case collection for familial pancreatic carcinoma (FaPaCa)—knowledge gained in 20 years. Dtsch Arztebl Int. 2021;118(Forthcoming):163-8. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0004
9 Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., Futreal P. A., Harshman K., Tavtigian S., et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71. DOI: 10.1126/science.7545954
10 Wooster R., Bignell G., Lancaster J., Swift S., Seal S., Mangion J., et al. Identification of the breast cancer susceptibility gene BRCA2. Nature. 1995;378(6559):789-92. DOI: 10.1038/378789a0
11 Choi M., Kipps T., Kurzrock R. ATM mutations in cancer: therapeutic implications. Mol Cancer Ther. 2016;15(8):1781-91. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0945
12 Chartron E., Theillet C., Guiu S., Jacot W. Targeting homologous repair deficiency in breast and ovarian cancers: biological pathways, preclinical and clinical data. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;133:58-73. DOI: 10.1016/j.critrevonc.2018.10.012
13 Lowery M.A., Wong W., Jordan E.J., Lee J.W., Kemel Y., Vijai J., et al. Prospective evaluation of germline alterations in patients with exocrine pancreatic neoplasms. J Natl Cancer Inst. 2018;110(10):1067-74. DOI: 10.1093/jnci/djy024
14 Elta G.H., Enestvedt B.K., Sauer B.G., Lennon A.M. ACG clinical guideline: diagnosis and management of pancreatic cysts. Am J Gastro-enterol. 2018;113(4):464-79. DOI: 10.1038/ajg.2018.14
15 Sekine M., Nishino K., Enomoto T. Differences in ovarian and other cancers risks by population and BRCA mutation location. Genes (Basel). 2021;12(7):1050. DOI: 10.3390/genes12071050
16 European Study Group on Cystic Tumours of the Pancreas. European evidence-based guidelines on pancreatic cystic neoplasms. Gut. 2018;67(5):789-804. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-316027
17 Faraoni I., Graziani G. Role of BRCA mutations in cancer treatment with Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors. Cancers (Basel). 2018;10(12):487. DOI: 10.3390/cancers10120487
18 Hu C., Hart S.N., Polley E.C., Gnanaolivu R., Shimelis H., Lee K.Y., et al. Association between inherited germline mutations in cancer predisposition genes and risk of pancreatic cancer. JAMA. 2018;319(23):2401-9. DOI: 10.1001/jama.2018.6228
19 Hu C., Hart S.N., Bamlet W.R., Moore R.M., Nandakumar K., Eckloff B.W., et al. Prevalence of pathogenic mutations in cancer predisposition genes among pancreatic cancer patients. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2016;25(1):207-11. DOI: 10.1158/1055-9965. EPI-15-0455
20 Salo-Mullen E.E., O'Reilly E.M., Kelsen D.P., Ashraf A.M., Lowery M.A., Yu K.H., et al. Identification of germline genetic mutations in patients with pancreatic cancer. Cancer. 2015;121(24):4382-8. DOI: 10.1002/cncr.29664
21 Shindo K., Yu J., Suenaga M., Fesharakizadeh S., Cho C., Macgregor-Das A., et al. Deleterious germline mutations in patients with apparently sporadic pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol. 2017;35(30):3382-90. DOI: 10.1200/Jœ.2017.72.3502
22 Murphy K.M., Brune K.A., Griffin C., Sollenberger J.E., Petersen G.M., Bansal R., et al. Evaluation of candidate genes MAP2K4, MADH4, ACVR1B, and BRCA2 in familial pancreatic cancer: deleterious BRCA2 mutations in 17 %. Cancer Res. 2002;62(13):3789-93. PMID: 12097290
23 George A., Kaye S., Banerjee S. Delivering widespread BRCA testing and PARP inhibition to pa tients with ovarian cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2017;14(5):284-96. DOI: 10.1038/nrclinonc.2016.191
24 Golan T., Hammel P., Reni M., Van Cutsem E., Macarulla T., Hall M.J., et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381(4):317-27. DOI: 10.1056/ NEJMoa1903387
25 Sultanbaev A., Sultanbaeva N., Nasretdinov A., Menshikov K., Minniakhmetov I., Musin S., et al. Organization of screening for prostate cancer in carriers of germinal mutations in the BRCA1/2 genes. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl. 2):S59. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36064-X
26 Gröschel S., Hübschmann D., Raimondi F., Horak P., Warsow G., Fröhlich M., et al. Defective homologous recombination DNA repair as therapeutic target in advanced chordoma. Nat Commun. 2019;10(1):1635. DOI: 10.1038/s41467-019-09633-9
27 Gorodetska I., Kozeretska I., Dubrovska A. BRCA genes: the role in genome stability, cancer stemness and therapy resistance. J Cancer. 2019;10(9):2109-27. DOI: 10.7150/jca.30410
28 Godet I., Gilkes D.M. BRCA1 and BRCA2 mutations and treatment strategies for breast cancer. Integr Cancer Sci Ther. 2017;4(1):10.15761/ ICST.1000228. DOI: 10.15761/ICST.1000228
29 Roberts N.J., Jiao Y., Yu J., Kopelovich L., Petersen G.M., Bondy M.L., et al. ATM mutations in patients with hereditary pancreatic cancer. Cancer Discov. 2012;2(1):41-6. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-11-0194
30 Sultanbaev A., Nasretdinov A., Sultanbaeva N., Menshikov K., Musin S., Izmailov A., et al. Hereditary prostate cancer screening. Eur Urol Open Sci. 2020;21(Suppl. 3):S155. DOI: 10.1016/S2666-1683(20)36212-1
31 van Os N.J., Roeleveld N., Weemaes C.M., Jongmans M.C., Janssens G.O., Taylor A.M., et al. Health risks for ataxia-telangiectasia mutated heterozygotes: a systematic review, meta-analysis and evidence-based guideline. Clin Genet. 2016;90(2):105-17. DOI: 10.1111/cge.12710
32 Zhen D.B., Rabe K.G., Gallinger S., Syngal S., Schwartz A.G., Gog-gins M.G., et al. BRCA1, BRCA2, PALB2, and CDKN2A muta-
tions in familial pancreatic cancer: a PACGENE study. Genet Med. 2014;17(7):569-77. DOI: 10.1038/gim.2014.153
33 Matsubayashi H., Takaori K., Morizane C., Kiyozumi Y. Familial pancreatic cancer and surveillance of high-risk individuals. Gut Liver. 2019;13(5):498-505. DOI: 10.5009/gnl18449
34 Konings I.C.A.W., Harinck F., Poley J-W., Aalfs C.M., van Rens A., Krak N.C., et al. Prevalence and progression of pancreatic cystic precursor lesions differ between groups at high risk of developing pancreatic cancer. Pancreas. 2017;46(1):28-34. DOI: 10.1097/ MPA.0000000000000725
35 Chaffee K.G., Oberg A.L., McWilliams R.R., Majithia N., Allen B.A., Kidd J., et al. Prevalence of germ-line mutations in cancer genes among pancreatic cancer patients with a positive family history. Genet Med. 2018;20(1):119-27. DOI: 10.1038/gim.2017.85
36 Borecka M., Zemankova P., Vocka M., Soucek P., Soukupova J., Kleiblova P., et al. Mutation analysis of the PALB2 gene in unselected pancreatic cancer patients in the Czech Republic. Cancer Genet. 2016;209(5):199-204. DOI: 10.1016/j. cancergen.2016.03.003
37 Wong W., Raufi A.G., Safyan R.A., Bates S.E., Manji G.A. BRCA Mutations in pancreas cancer: spectrum, current management, challenges and future prospects. Cancer Manag Res. 2020:12 2731-42. DOI: 10.2147/CMAR.S211151
38 Masamune A., Kikuta K., Hamada S., Nakano E., Kume K., Inui A., et al. Nationwide survey of hereditary pancreatitis in Japan. J Gastroen-terol. 2018;53(1):152-60. DOI: 10.1007/s00535-017-1388-0
39 Rebours V., Boutron-Ruault M.C., Schnee M., Férec C., Maire F., Hammel P., et al. Risk of pancreatic adenocarcinoma in patients with hereditary pancreatitis: a national exhaustive series. Am J Gastroenterol. 2008;103(1):111-9. DOI: 10.1111/j.1572-0241.2007.01597.x
40 Shelton C.A., Umapathy C., Stello K., Yadav D., Whitcomb D.C. Hereditary pancreatitis in the United States: survival and rates of pancreatic cancer. Am J Gastroenterol. 2018;113(9):1376. DOI: 10.1038/ s41395-018-0194-5
41 Keihanian T., Barkin J.A., Souto E.O. Early detection of pancreatic cancer: risk factors and the current state of screening modalities. Gas-troenterol Hepatol (NY). 2021;17(6):254-62. PMID: 34776799
42 Syngal S., Brand R.E., Church J.M., Giardiello F.M., Hampel H.L., Burt R.W., et al. ACG clinical guideline: genetic testing and management of hereditary gastrointestinal cancer syndromes. Am J Gastroenterol. 2015;110(2):223-62. DOI: 10.1038/ ajg.2014.435
43 Tattersall A., Ryan N., Wiggans A.J., Rogozinska E., Morrison J. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2022;2(2):CD007929. DOI: 10.1002/14651858.CD007929.pub4
44 Tutt A., Robson M., Garber J.E., Domchek S.M., Audeh M.W., Weitzel J.N., et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376(9737):235-44. DOI: 10.1016/S0140-6736(10)60892-6
45 Lowery M.A., Lee A, Tobias E., Sung P., Bhanot U., Shakya R., et al. Evaluation of PARP inhibition as a platinum sparing strategy in Brca2-deficient pancreatic tumors. J Clin Oncol. 2014;32:e15237. DOI: 10.1200/jco.2014.32.15_suppl. e15237
46 McCabe N., Lord C.J., Tutt A.N., Martin N.M., Smith G.C., Ashworth A. BRCA2-deficient CAPAN-1 cells are extremely sensitive to the inhibition of Poly (ADP-Ribose) polymerase: an issue of potency. Cancer Biol Ther. 2005;4(9):934-6. DOI: 10.4161/cbt.4.9.2141
47 Lowery M.A., Kelsen D.P., Stadler Z.K., Yu K.H., Janjigian Y.Y., Ludwig E., et al. An emerging entity: pancreatic adenocarcinoma associated with a known BRCA mutation: clinical descriptors, treatment implications, and future directions. Oncologist. 2011;16(10):1397-402. DOI: 10.1634/theoncologist.2011-0185
48 Kaufman B., Shapira-Frommer R., Schmutzler R.K., Audeh M.W., Friedlander M., Balmaña J., et al. Olaparib monotherapy in patients with advanced cancer and a germline BRCA1/2 mutation. J Clin Oncol. 2015;33(3):244-50. DOI: 10. 1200/JCO.2014.56.2728
49 Lowery M.A., Kelsen D.P., Capanu M., Smith S.C., Lee J.W., Stadler Z.K., et al. Phase II trial of veliparib in patients with previously treated BRCA-mutated pancreas ductal adenocarcinoma. Eur J Cancer. 2017;89:19-26. DOI: 10.1016/j.ejca.2017.11.004
50 Kunzmann V., Algül N., Goekkurt E., Siegler G.M., Martens U.M., Waldschmidt D., et al. 671OConversion rate in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- or FOLFIRINOX-based induction chemotherapy (NEOLAP): Final results of a multicenter randomised phase II AIO trial. Ann Oncol. 2019;30(5):247. DOI: 10.1093/annonc/mdz247
51 Dahan L., Williet N., Le Malicot K., Phelip J.M., Desrame J., Bouché O., et al. Randomized phase II trial evaluating two sequential treatments in first line of metastatic pancreatic cancer: results of the PANOPTIMOX-PRODIGE 35 Trial. J Clin Oncol. 2021;39(29):3242-50. DOI: 10.1200/ JCO.20.03329
52 Golan T., Hammel P., Reni M., Cutsem E.V., Macarulla T., Hall M.J., et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381:317-27. DOI: 10.1056/ NEJMoa1903387
53 O'Reilly E.M., Lee J.W., Lowery M.A., Capanu M., Stadler Z.K., Moore M.J., et al. Phase 1 trial evaluating cisplatin, gemcitabine, and veliparib in 2 patient cohorts: Germline BRCA mutation carriers and wild-type BRCA pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer. 2018;124(7):1374-82. DOI: 10.1002/cncr.31218
54 O'Reilly E.M., Lee J.W., Zalupski M., Capanu M., Park J., Golan T., et al. Randomized, multicenter, phase ii trial of gemcitabine and cisplatin with or without veliparib in patients with pancreas adeno-carcinoma and a germline BRCA/PALB2 mutation. J Clin Oncol. 2020;38(13):1378-88. DOI: 10.1200/Jœ.19.02931
55 Murai J., Zhang Y., Morris J., Ji J., Takeda S., Doroshow J.H., et al. Rationale for poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors in combination therapy with camptothecins or temozolomide based on PARP trapping versus catalytic inhibition. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349(3):408-16. DOI: 10.1124/jpet.113.210146
56 Yap T.A., Plummer R., Azad N.S., Helleday T. The DNA damaging revolution: PARP inhibitors and beyond. Am Soc Clin Oncol Edu. 2019;39:185-95. DOI: 10.1200/EDBK_238473
57 McCann K.E. Advances in the use of PARP inhibitors for RCA1/2associated breast cancer: talazoparib. Future Oncol. 2019;15(15):1707-15. DOI: 10.2217/fon-2018-0751
58 Pennington K.P., Walsh T., Harrell M.I., Lee M.K., Pennil C.C., Rendi M.H., et al. Germline and somatic mutations in homologous recombination genes predict platinum response and survival in ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinomas. Clin Cancer Res. 2014;20(3):764-75. DOI: 10.1158/ 1078-0432.CCR-13-2287
59 Golmard L., Castéra L., Krieger S., Moncoutier V., Abidallah K., Tenreiro H., et al. Contribution of germline deleterious variants in the RAD51 paralogs to breast and ovarian cancers. Eur J Hum Genet. 2017;25(12):1345-53. DOI: 10.1038/s41431-017-0021-2
60 Villarroel M.C., Rajeshkumar N.V., Garrido-Laguna I., De Jesus-Acosta A., Jones S., Maitra A., et al. Personalizing cancer treatment in the age of global genomic analyses: PALB2 gene mutations and the response
to DNA damaging agents in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2011;10(1):3-8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-10-0893
61 Chan D., Clarke S., Gill A.J., Chantrill L., Samra J., Li B.T., et al. Pathogenic PALB2 mutation in metastatic pancreatic adenocarcinoma and neuroendocrine tumour: a case report. Mol Clin Oncol. 2015;3(4):817-9. DOI: 10.3892/mco.2015.533
62 Shroff R.T., Hendifar A., McWilliams R.R., Geva R., Epelbaum R., Rolfe L., et al. Rucaparib monotherapy in patients with pancreatic cancer and a known deleterious BRCA mutation. JCO Precis Oncol. 2018;2018:PO.17.00316. DOI: 10.1200/PO.17.00316
63 Lowery M.A., Jordan E.J., Basturk O., Ptashkin R.N., Zehir A., Berger M.F., et al. Real-time genomic profiling of pancreatic ductal adenocar-cinoma: potential actionability and correlation with clinical phenotype. Clin Cancer Res. 2017;23 (20):6094-100. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-17-0899
64 Mirza M.R., Monk B.J., Herrstedt J., Sc D.M., Oza A.M., Mahner S., et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer. N Engl J Med. 2016;375(22):2154-64. DOI: 10.1056/ NEJMoa1611310
65 Swisher E.M., Lin K.K., Oza A.M., Scott C.L., Giordano H., Sun J., et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18(1):75-87. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30559-9
66 Clarke N., Wiechno P., Alekseev B., Sala N., Jones R., Kocak I., et al. Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):975-86. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30365-6
67 Hussain M., Mateo J., Fizazi K., Saad F., Shore N.D., Sandhu S., et al. LBA12_PR — PROfound: Phase III study of olaparib versus enzaluta-mide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations. Ann Oncol. 2019;30(suppl.5):v881-2. DOI: 10.1093/annonc/ mdz394.039
