CC BY
24
опухоли женской репродуктивном системы
Том 18 / Vol. 18 tumors of female reproductive system Клинический случай
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65 (cc)
Причины резистентности к PARP-ингибированию и возможности ее преодоления. Клинический случай агрессивного течения BRCA-ассоциированного рака молочной железы
BY 4.0
А.И. Стукань1, 2, А.Ю. Горяинова1, 2, С.В. Шаров1, 2, О.А. Гончарова1, З.К. Хачмамук1, В.В. Дуров1
1ГБУЗ «Клинический онкологический диспансер № 1» Министерства здравоохранения Краснодарского края; Россия, 350040 Краснодар, ул. Димитрова, 146;
2ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»; Россия, 350063 Краснодар, ул. Митрофана Седина, 4
о
<о
Контакты: Анастасия Игоревна Стукань joiie86@bk.ru
На сегодняшний день опции терапии ВЯСИ-ассоциированного рака молочной железы существенно расширились с появлением нового класса препаратов - PARP-ингибиторов. Однако, несмотря на доказанную противоопухолевую эффективность препаратов, в клинической практике приобретенная резистентность к PARP-ингибиторам приводит к затруднениям в подборе дальнейшей терапии ввиду отсутствия понимания причин резистентности и алгоритма действий. Несмотря на различные механизмы резистентности к PARP-ингибиторам, выбор последующей комбинированной терапии после выявления резистентности к PARP-ингибиторам должен основываться на понимании этих механизмов и существовании гетерогенности метастатического процесса. При этом весьма важно изучать молеку-лярно-генетические характеристики заболевания на каждом этапе прогрессирования, что поможет выявить причину резистентности и подобрать оптимальную стратегию лечения. Вероятно, выполнение жидкостной биопсии по циркулирующей опухолевой ДНК, детекция циркулирующих опухолевых клеток, циркулирующей микроРНК или экзосом могут быть более подходящими методами молекулярной диагностики, чем повторные биопсии. В настоящий момент есть данные о выявлении 2 типов резистентности к PARP-ингибиторам, включающих причины, не зависящие и зависящие от гена BRCA1/2 и механизма репарации путем гомологичной рекомбинации ДНК (HRR). Стратегии использования комбинаций различных терапевтических режимов совместно с PARP-ингибиторами являются весьма обнадеживающими опциями для предупреждения резистентности к терапии ввиду все возрастающего числа пациентов с подобным клиническим течением заболевания.
В представленном клиническом случае BRCA1-ассоциированный тройной негативный рак молочной железы демонстрирует агрессивное клиническое течение при отказе от адъювантной химиотерапии. Также описана эффективность терапии PARP-ингибитором олапарибом при диссеминированном BRCA1-мутированном раке молочной железы, в том числе с метастазами в головной мозг. При этом на фоне хорошей переносимости и контроля над заболеванием, особенно в случае метастазов в головной мозг, применение PARP-ингибитора олапариба составляет достойную альтернативу химиотерапевтическим режимам. Подбор последующей терапии после PARP-ингибитора требует взвешенного подхода именно с учетом возможных причин перекрестной резистентности с химиотерапевтическими режимами.
о £
£ Ключевые слова: рак молочной железы, BRCA-мутация, резистентность к PAPR-ингибиторам, олапариб
Для цитирования: Стукань А.И., Горяинова А.Ю., Шаров С.В. и др. Причины резистентности к PARP-ингибированию и возможности ее преодоления. Клинический случай агрессивного течения ВЯСИ-ассоциированного рака молочной -- железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(1):54-65. DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65.
05 _
S
Causes of resistance to PARP inhibitors and ways to overcome it. Case report of aggressive с BRCA-related breast cancer
о
s A.I. Stukan1,2, A. Yu. Goryainova1,2, S. V. Sharov1,2, O.A. Goncharova1, Z.K. Khachmamuk1, V. V. Durov1
„ 1Clinical Oncology Dispensary No. 1, Ministry of Health of Krasnodar Region; 146 Dimitrova St., Krasnodar 350040, Russia; g Kuban State Medical University; 4 Mitrofana Sedina St., Krasnodar 350063, Russia
Том 18 / Vol. 18
Contacts: Anastasiya Igorevna Stukan joiie86@bk.ru
To date, treatment options for BRCA-associated breast cancer have expanded significantly with the advent of a new treatment option - PARP inhibitors. However, in clinical practice, despite the proven antitumor efficacy of drugs, acquired resistance to PARP inhibitors leads to difficulties in selecting further therapy due unknown resistance mechanisms and absence of algorithm of action. Despite the various mechanisms of resistance to PARP inhibitors, the choice of subsequent combination therapy after the detection of resistance to PARP inhibitors should be based on an understanding of these mechanisms and the existence of heterogeneous metastatic process. At the same time, it is very important to study the molecular and genetic characteristics of the disease at each stage of progression, which will help to identify the cause of resistance and select the optimal treatment strategy. It seems that liquid biopsy of circulating tumor DNA, detection of circulating tumor cells, circulating microRNA or exosomes may be more suitable methods of molecular diagnostics than repeated biopsies. Currently, there are data on the identification of two types of resistance to PARP inhibitors: mechanisms independent and dependent on the BRCA1/2 gene and homologous DNA recombination repair (HRR) mechanisms. Strategies for using combinations of different therapeutic regimens in conjunction with PARP inhibitors are very promising options for preventing treatment resistance in view of the increasing number of patients with similar clinical course of the disease.
In the presented clinical case, BRCAl-associated triple-negative breast cancer demonstrates an aggressive clinical course in case of adjuvant chemotherapy absence. Using the example of a clinical case, the effectiveness of therapy with the PARP inhibitor olaparib in disseminated BRCAl-mutated breast cancer, including those with brain metastases, was confirmed. At the same time, against the background of good tolerance and clinical efficacy especially in the case of brain metastases, the use of the PARP inhibitor olaparib is a worthy alternative to chemotherapeutic regimens. The selection of subsequent therapy after a PARP inhibitor requires a balanced approach, taking into account the possible causes of cross-resistance with chemotherapy regimens.
Key words: breast cancer, BRCA mutation, resistance to PAPR inhibitors, olaparib
For citation: Stukan A.I., Goryainova A.Yu., Sharov S.V. et al. Causes of resistance to PARP inhibitors and ways to overcome it. Case report of aggressive BRCA-related breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(1):54-65. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-54-65.
Введение
BRCA1/2-ассоциированный рак молочной железы (РМЖ) зачастую является достаточной сложной нозологией для клинического онколога ввиду молодого возраста манифестации заболевания, высокого метастатического потенциала, в том числе и с поражением головного мозга, а также резистентностью к лекарственной терапии после прогрессирования на фоне применения препаратов платины. Основным стремлением онколога в терапии метастатического BRCA1/2-ассоциированного РМЖ, безусловно, является применение всего арсенала возможных терапевтических опций для продления жизни пациента. На сегодняшний день опции терапии этого тяжелого заболевания существенно расширились с появлением нового класса препаратов — PARP-ингибиторов. Так, на территории Российской Федерации для больных метастатическим РМЖ с мутацией в генах BRCA1/2 зарегистрированы опции РАЯР-ингибирования олапарибом и талазопа-рибом вне зависимости от линии назначения. Регистрация препаратов основана на положительных данных клинических исследований III фазы (OlympiAD и ЕМВЯАСА). Однако, несмотря на доказанную противоопухолевую эффективность препаратов, в клинической практике приобретенная резистентность к РАЯР-ингибиторам приводит к серьезным затруднениям в подборе дальнейшей терапии ввиду отсутствия понимания причин резистентности и алгоритма
действий. При этом совершенно очевидна необходимость изучения этих механизмов ввиду возможной перекрестной устойчивости к другим химиотерапев-тическим агентам. Так, по доклиническим данным и в клинических исследованиях выявлено 2 группы причин резистентности: не зависимые и зависимые от генов BRCA1/2 и механизма гомологичной рекомбинации ДНК (homologous recombinational repair, HRR).
Механизмы резистентности к PARP-ингибиторам, не зависящие от гена BRCA1/2 и HRR
1. Активация транспортера лекарственных препаратов из клетки ABCB1 (P-гликопротеина). ABCB1 принадлежит к семейству ABC-траспортеров, которые вызывают устойчивость к лекарственным препаратам путем снижения их внутриклеточной концентрации. ABCBl-индуцированная резистентность к PARP-ингибиторам наблюдалась на модели BRCAl/2-дефи-цитной мыши со спонтанным появлением опухоли молочной железы. Длительная экспозиция олапариба приводила к гиперэкспрессии ABCB1 в опухоли [1, 2]. При этом резистентность могла быть обратимой при совместном использовании олапариба и ABCBl-ин-гибитора тарикидара [3]. Следует отметить, что PARP-ингибиторы велипариб и нирапариб являются слабыми субстратами ABCB1, что говорит о возможном
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
о
о £ £ re
о S S
iz
преодолении резистентности. Более того, гиперэкспрессия ABCB1 зачастую индуцирует перекрестную резистентность к химиотерапевтическим препаратам, таким как таксаны и доксорубицин [2, 4].
2. Мутация PARP1, снижающая аффинность PARP-ингибитора или препятствующая функционированию фермента при связывании с PARP-ингибитором. Все препараты группы PARP-ингибиторов влияют на каталитический домен ферментов PARP путем конкуренции с кофактором NAD+. Данные исследований in vitro демонстрируют, что точечные мутации, ассоциированные с резистентностью к PARP-ингибиторам, не представлены исключительно в каталитическом сайте фермента, а выявлены и в доменах связывания PARP1 с ДНК. В итоге мутация PARP1, которая не влияет на рекрутирование PARP1 к сайтам повреждения ДНК, препятствует эффективному захвату PARP1 [5, 6]. Мутации PARP1 способны вызвать резистентность в профицитных по белкам HRR клетках или клетках с гипоморфными мутациями BRCA1 и остаточным уровнем активности BRCA1, что выражается в синтетической летальности при комбинации потери функции PARP1 и BRCA1. Фермент, устраняющий цепочки PAR с таргетных белков, поли- (АДФ-рибоза) глико-гидролаза (PARG), также может быть фактором развития резистентности к PARP-ингибиторам in vitro и in vivo. Так, потеря функции PARG приводит к резистентности к PARP-ингибиторам на модели генетически модифицированной мыши, у которой развиваются BRCA1/2-дефицитные опухоли молочной железы. При этом деплеция PARG способна частично восстанавливать уровень PAR в клетках, подверженных влиянию PARP-ингибиторов в этих моделях. Это предполагает, что ингибирование PARP1 лишь снижает, но не полностью ингибирует поли (АДФ) рибозилирова-ние (PARylation). PARG-дефицитные клетки под влиянием PARP-ингибиторов восстанавливают уровень поли (АДФ) рибозилирования таргетных белков для индукции сигнального каскада повреждения ДНК и редуцируют привлечение PARP1 к ДНК, что приводит к резидуальной активности PARP. Хотя клинические доказательства ограничены, PARG-отрицательные зоны включают >10 % опухолевой массы у пациенток с тройным негативным РМЖ (76,8 %) и раком яичников (РЯ) (78,4 %), являющихся кандидатами для терапии PARP-ингибиторами [7].
Механизмы резистентности к PARP-ингибиторам, зависящие от гена BRCA1/2 и HRR
Наиболее изученным механизмом резистентности к PARP-ингибиторам являются генетические нарушения, которые индуцируют реэкспрессию «дикого типа» белка BRCA1 или BRCA2. Этот механизм был описан in vitro на линии BRCA2-мутированного РЯ и рака под-
желудочной железы и считался основным фактором развития резистентности РМЖ, РЯ, рака поджелудочной и предстательной железы [8—16]. Анализ всех подобных механизмов реверсии в генах HRR проведен в 2020 г. Большинство этих реверсий были уникальны, однако несколько позиционных горячих точек могут быть идентифицированы по всей кодирующей последовательности BRCA2. Это предполагает, что мутации в данных позициях более вероятно приводят к реверсии и развитию резистентности к PARP-ингибиторам [17]. Реверсии, ассоциированные с резистентностью к PARP-ингибиторам, не только обнаружены в генах BRCA1/ 2, но также идентифицированы в других генах HRR, таких как RAD51C, RAD51D и PALB2. Выбор реверсивных мутаций при лечении платиносодержа-щими химиопрепаратами или PARP-ингибиторами продемонстрировал, что геномная нестабильность, индуцированная потерей функции BRCA1/ 2 или других генов HRR, необходима для инициации туморогенеза и для существования опухоли. Поэтому резистентность к терапии, вызванную реверсивными мутациями, можно обозначить как «устойчивость к опухолевым су-прессорам» [18]. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что восстановление механизма HRR также может быть достигнуто компенсаторными мутациями. Показано, что потеря негомологичного соединения концов (NHEJ) фактором 53BP1 частично нивелирует влияние потери BRCA1 на HRR и геномную нестабильность. Выключение гена Tp53bp1 на мышиных моделях позволяет преодолеть эмбриональную летальность и снижает вероятность туморогенеза и хромосомной нестабильности, вызванной дефицитом BRCA1. В дополнение к этому, данные исследований in vitro демонстрируют, что потеря функции 53BP1 восстанавливает резекцию конца ДНК BRC41-дефицитных клеток и, как следствие, устраняет дефект HRR и преодолевает резистентность к PARP-ингибиторам [10, 17] (рис. 1).
Важно, что потеря функции 53BP1 не восстанавливает HRR в BRCA2-дефицитных опухолях, свидетельствуя о разной роли BRCA1 и BRCA2 в HRR. В исследованиях идентифицировано несколько белков, участвующих в сигнальных путях 53BP1, таких как RIF1, REV7 и комплекс shieldin, которые, вероятно, выступают антагонистами в процессе резекции конца ДНК, и это подтверждает резистентность к PARP-ин-гибиторам в BRCA1-дефицитных клетках и на мышиных моделях РМЖ при их инактивации [18—27]. Дополнительное доказательство влияния на резистентность к PARP-ингибиторам потери функции сигнального механизма, препятствующего резекции 53BP1—RIF1— REV7—shieldin, получено в исследованиях in vivo на моделях мышей с BRCA1-дефицитным РМЖ. Длительная терапия PARP-ингибиторами приводила к резистентности, которая часто ассоциирована с мутациями
Клинический случай
опухоли женской репродуктивной системы|ии'2 0 22 tumors of female reproductive system Том 18 / Vol. 18
Secondary mutation / Вторичная мутация
Promoter /
Промотор
1 -
DSB
DSB
DSB
Promoter / ■
Промотор -
считывания
In-frame / Внутри рамки считывания Promoter demethylation / Деметилирование промотора
Promoter /
Промотор
Promoter /
Промотор
-о
j2ZZ ■-*
BRCA1
fzdt
- 1
BRCA1
j3=
HR deficient / Дефицит 53BP1 гомологичной рекомбинации '
HR proficient / Профицит гомологичной рекомбинации
Рис. 1. Механизмы восстановления функционирования гомологичной рекомбинации ДНК Fig. 1. Mechanisms underlying restoration of homologous DNA recombination
HR proficient / Профицит гомологичной рекомбинации
de novo, аберрациями числа копий ДНК и потерей экспрессии Trp53bp1, Rev7, Rifl и Shld2 [28, 29]. Учитывая данные по механизмам резистентности к PARP-ин-гибированию, целесообразно изучить возможности комбинированной терапии и последующего подбора лечения после PARP-ингибиторов.
Представляем случай агрессивного течения РМЖ и применения олапариба у пациентки с тройным негативным фенотипом метастатического РМЖ, являющейся носительницей герминальной мутации BRCA1 5382insC.
Клинический случай
Пациентка С., 1984 г. р., обнаружила новообразование левой молочной железы в возрасте 34лет. Выполнена биопсия, по результатам гистологического исследования выявлена инфильтрирующая карцинома неспецифического типа, низкой степени дифференцировки (G3). При им-муногистохимическом исследовании установлен тройной негативный фенотип: ER-, PR—, HER2-, Ki-67— 70 %.
В августе 2019 г. выполнено оперативное лечение в объеме резекции левой молочной железы (радикальная резекция с региональной лимфаденэктомией). По данным патогистологического исследования обнаружен инфильтрирующий рак неспецифического типа G2 без опухолевого роста по линиям резекции и метастатического поражения лимфатических узлов. После проведения 1 курса адъювантной химиотерапии по схеме АС в сентябре 2019 г. от дальнейшего лечения пациентка отказалась ввиду плохой переносимости. При обследовании (компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости) в сентябре 2019 г. данных, указывающих на метастатическое поражение, не получено. Однако в ноябре 2019 г. выполнена послеоперационная дистанционная лучевая терапия (ДЛТ). В сентябре 2020 г. при контрольном обследовании по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза выявлены метастазы в легких и печени, киста левого придатка матки.
При генетическом исследовании методом полимераз-ной цепной реакции выявлена мутация BRCA15382insC. При гистологическом анализе обнаружена умеренно выраженная инфильтрация опухоли иммунными клетками. Экспрессия PD-L1 на иммунных клетках (IC) — 15 %. По поводу метастатического заболевания проведено 2 курса химиотерапии по схеме АС. В октябре 2020 г. при появлении жалоб на головную боль выполнена МРТ головного мозга. Обнаружены метастазы левой гемисферы большого мозга.
С октября 2020 г. начато проведение паллиативной ДЛТ на область метастазов в суммарной очаговой дозе 20 Тр. Из-за ухудшения общего состояния, нарастания неврологической симптоматики курс ДЛТ прерван.
По данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза от 03.11.2020 выявлено прогрес-сирование заболевания — возникновение внутригрудной двухсторонней околоключичной лимфаденопатии.
С ноября 2020 г. по февраль 2021 г. проведено 9 еженедельных курсов полихимиотерапии по схеме паклитак-сел 80мг/м2 + карбоплатин AUC2 с частичным ответом по таргетным очагам и с регрессом нетаргетной лимфа-денопатии по данным КТ.
При контрольном обследовании в феврале-марте 2021 г. на фоне сохранения частичного ответа (по данным КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза) по данным МРТ в динамике определяются очаги накопления контрастного препарата размерами 0,3 и до 0,2 см в конвекситальном, дорзальном отделах правой теменной доли и дорзальном отделе правой гемисферы мозжечка соответственно, без перифокального отека и масс-эффекта. Ввиду повторяющихся эпизодов гематологической токсичности (нейтропения III степени тяжести, тромбоцитопения II степени) и появления метастазов в головном мозге на фоне химиотерапии принято решение об изменении схемы и назначен PARP-ингибитор олапариб в дозе 300 мг 2раза в день с марта 2021 г. Пациентка отметила улучшение самочувствия, уменьшение головных болей. По лабораторным анализам
о
о £ £
<о
и'гогг опухоли женской репродуктивной системы
Том 18 / Vol. 18 tumors of female reproductive system
Рис. 2. Компьютерная томография. Динамика метастазов в печени за период 25.02—19.08.2021 (RECIST v. 1.1): +15 % — стабилизация Fig. 2. Computed tomography image. Dynamics of liver metastases; 25.02—19.08.2021 (RECIST v. 1.1): +15 % — stabilization
клинически значимых отклонений не выявлено. При промежуточном обследовании в мае 2021 г. по данным КТ по таргетным очагам в печени отмечена стабилизация заболевания по критериям RECIST v. 1.1. По данным МРТ головного мозга по критериям RANO установлена стабилизация заболевания. Терапия олапарибом продолжена. ^ По данным КТ в августе 2021 г. выявлено появление ли-0 тического метастаза крыла правой подвздошной кости — и увеличение таргетных очагов в печени на 15 %. МРТ головного мозга в августе 2021 г.: стабилизация размеров метастатических очагов без перифокального отека. Динамика метастазов в печени и головном мозге на фоне g приема олапариба представлена на рис. 2 и 3 соответственно.
С целью верификации процесса в печени в августе я 2021 г. выполнена биопсия новообразования. Патогисто-s логическое исследование: метастаз карциномы молочной 0 железы, рецепторный статус: ER10 %, PR 0, HER2/neu—, ^ Ki-67 — 60 %. С учетом появления метастатического в поражения костной системы и медленного роста таргетных очагов принято решение о смене схемы лечения. С сентября назначена монохимиотерапия эрибулином g 1,4мг/м2 в 1-й и 8-й дни на фоне остеомодифицирующей
терапии деносумабом 120 мг подкожно 1 раз в месяц со стабилизацией заболевания. В октябре 2021 г. отмечено прогрессирование метастазов в головном мозге по данным МРТ (рис. 4).
По поводу метастатического поражения головного мозга проведена стереотаксическая лучевая терапия с положительной динамикой. Продолжена терапия
Рис. 3. Магнитно-резонансная томография. Динамика метастазов в головном мозге (указаны кругами) за период 07.03—20.08.2021 Fig. 3. Magnetic resonance image. Dynamics of brain metastases (indicated by circles); 07.03-20.08.2021
Клинический случай
опухоли женской репродуктивной систем^^^^м"2 0 22 tumors of female reproductive system Том 18 / Vol. 18
Рис. 4. Магнитно-резонансная томография головного мозга от 12.10.2021. Увеличение метастазов в головном мозге (указаны кругами) Fig. 4. Magnetic resonance image of the brain dated 12.10.2021. Increased brain metastases (indicated by circles)
эрибулином, однако в дальнейшем при контрольном осмотре в декабре 2021 г. по таргетным очагам отмечено прогрессирование заболевания (увеличение очагов на 80 %). С учетом предположительной перекрестной устойчивости к препаратам платины, слабой экспрессии эстрогена в метастатическом очаге с сомнительным эффектом от возможного назначения комбинированной гормонотерапии с ингибиторами CDK4/6, наличия метастатического поражения головного мозга принято решение об изменении терапии. Назначен слабый субстрат белка множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) доцетак-сел 75 мг/м2 на фоне антиангиогенной терапии беваци-зумабом 15мг/кг 1 раз в 21 день.
В данном клиническом случае BRCA1-ассоцииро-ванного РМЖ демонстрируется агрессивное клиническое течение рака с тройным негативным фенотипом в случае отказа от адъювантной химиотерапии. При этом метастатическое поражение головного мозга не позволило назначить комбинированную терапию с анти-
PD—L1-препаратами в 1-й линии по причине отсутствия данных о ее эффективности при этом варианте метастазирования. На примере клинического случая подтверждена эффективность терапии РАЯР-ингиби-тором олапарибом при диссеминированном BRCA1-му-тированном РМЖ с метастазами в головной мозг. Последующая терапия после РАЯР-ингибитора подобрана именно с учетом возможных причин резистентности. Таким образом, длительность терапии олапарибом составила 5 мес, что соответствует данным клинического исследования и реальной клинической практики. Как известно, в исследование III фазы OlympiAD (N0102000622) было включено 302 пациента с терминальной мутацией ВКСА и НЕЯ2-отрицательным метастатическим РМЖ, которые получали <2 линии химиотерапии. Пациенты получали олапариб (300 мг/сут) или химиотерапию (капецитабин, винорелбин или эрибулин). Медиана выживаемости без прогрессиро-вания в группе олапариба составила 7 мес, в группе
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
стандартной терапии — 4,2 мес (отношение рисков (ОР) 0,58; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,43— 0,80;p <0,001). Частота ответа составила 59,9 % в группе олапариба и 28,8 % в группе стандартной терапии [30]. Медиана общей выживаемости составила 19,3 мес при применении олапариба против 17,1 мес при применении химиопрепарата (ОР 0,90; 95 % ДИ 0,66-1,23; p = 0,513) [31].
При этом на фоне хорошей переносимости и контроля над заболеванием, особенно в случае метастазов в головной мозг, применение PARP-ингибитора олапа-риба составляет достойную альтернативу химиотера-певтическим режимам. В качестве возможных причин вторичной резистентности к PARP-ингибированию можно предположить гетерогенность метастатических очагов, активацию функции 2-й аллели мутированного гена BRCA1, а также появление гормон-рецептор-положительного клона при биопсии метастаза в печени. Тем не менее в данном случае целесообразно молекулярно-генетическое тестирование метастатического процесса путем анализа циркулирующей ДНК или биопсийного гистоматериала.
Стратегии преодоления резистентности к PARP-ингибированию
1. Комбинация PARP-ингибиторов и антиангиогенной терапии. Антиангиогенная терапия способна ингиби-ровать экспрессию BRCA1/2, способствуя устранению повреждений, приводящих к появлению активно функционирующих белков HRR. Ингибирование VEGFR3 in vitro снижало уровни BRCA1 и BRCA2, приводя к ингибированию роста клеток. В этом отношении у BRCA2-мутированных клонов, в которых встречались мутации резистентности и экспрессия белков «дикого типа», ингибирование VEGFR3 было достаточным для восстановления чувствительности к химиотерапии [32]. Ингибирование VEGF и VEGFR2 на моделях предотвращало Akt-ассоциированное восста-^ новление ДНК, препятствуя активации HRR и приводя 0 к аберрантной NHEJ [33]. Антиангиогенная терапия, — возможно, приводит к внутриопухолевой гипоксии, которая нарушает HRR [34]. Поэтому доклинические данные свидетельствуют об эффективности стратегии комбинирования PARP-ингибиторов с антиангиогенной g терапией при резистентности к PARP-ингибиторам. В однорукавном исследовании II фазы с включением 34 пациенток с РЯ и резистентностью к PARP-инги-я биторам была изучена комбинация олапариба совмест-s но с цедиранибом. Отмечено, что у 4 больных достигнут 0 частичный ответ, и 18 пациенток имели стабилизацию ^ заболевания [35]. Комбинация показала эффективность в даже в случае резистентности к PARP-ингибиторам ввиду обусловленной цедиранибом супрессии экспрессии BRCA1/2 и RAD51 в связи с индукцией гипоксии g и подавлением транскрипции [36]. В популяции
больных с платиночувствительным рецидивом РЯ при отсутствии терминальной мутации BRCA1/2 в исследовании II фазы комбинация цедираниба с олапарибом имела большую эффективность в сравнении с олапа-рибом в post-hoc-анализе, наблюдалось увеличение медианы выживаемости без прогрессирования с 5,7 до 23,7 мес (p = 0,002), а медианы общей выживаемости — с 23,0 до 37,8 мес (p = 0,047) [37]. В исследовании III фазы GY-004, где пациентки с платиночувствитель-ным рецидивом РЯ без герминальной мутации BRCA получали платиносодержащую химиотерапию или цедираниб совместно с олапарибом, показано, что частота объективного ответа (ЧОО) в группе цедира-ниб + олапариб составила 64 % в сравнении с ЧОО 72 % в случае назначения химиотерапии (ОР 0,97; 95 % ДИ 0,73—1,30) [38]. Цедираниб в комбинации с олапари-бом показал преимущество в группе BRCA1/2-мутиро-ванного рака (ЧОО 89 % в сравнении с 71 %; ОР 0,55; 95 % ДИ 0,32—0,94). Несмотря на то, что преимущество комбинации цедираниба с олапарибом не достигло статистической значимости в сравнении с монотерапией, в исследованиях II и III фаз по изучению эффективности комбинации цедираниба и олапариба не репортирован статус соматических мутаций больных. Также преимущество антиангиогенной терапии, вероятно, патогенетически может быть связано с им-муномодулирующим эффектом анти-VEGF/VEGFR-агентов [34, 39].
2. Стратегия комбинирования PARP-ингибиторов с ингибиторами белка теплового шока 90 (Hsp90). Совместное применение PARP-ингибиторов с ингибиторами Hsp90 может быть эффективно при РЯ с мутацией BRCA1 ввиду значимой роли Hsp90 в нарушении уби-квитин-направленной протеасомальной деградации и восстановлении функции белка BRCA1. №р90-обу-словленная стабилизация мутантного BRCA1, вероятно, выходит за рамки мутаций домена BRCT. Кроме BRCA1, Hsp90 взаимодействует с несколькими белками, вовлеченными в восстановление ДНК и регуляцию клеточного цикла, включая CHK1, BRCA2, RAD51 и MRE11. Поэтому ингибирование Hsp90 восстанавливает HRR путем нескольких механизмов, а также может дополнительно восстанавливать NHEJ [40]. Это показано в доклинических исследованиях при изучении эффекта ингибитора Hsp90 ганетеспиба. Терапия ганетеспибом приводила к нарушению экспрессии BRCA1, BRCA2, CHK1, ATM, RAD51, MRE11, CDK1 и нарушала процесс HRR. Совместное применение гане-теспиба с талазопарибом приводило к противоопухолевой синергии при отсутствии герминальной мутации BRCA на клетках РЯ без нарушения HRR [41]. Это предполагает, что у пациентов c резистентными к PARP-ингибиторам типами рака с восстановленной HRR могут быть эффективны ингибиторы Hsp90 совместно с PARP-ингибиторами.
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том is / Vol. is
3. Применение PARP-ингибиторов совместно с ингибиторами PI3K-сигнального пути. Восстановление механизма репарации ДНК при РВК-ингибировании происходит при супрессии транскрипции BRCA1/2 и истощении пула нуклеотидов [34, 42]. В исследование I фазы по изучению бупарлисиба (РВК!) совместно с олапарибом было включено 12 из 46 пациенток с РЯ без герминальной и соматической мутации BRCA, достигнувших частичного ответа [43]. Также в исследовании № фазы по изучению алпелисиба совместно с олапарибом у больных эпителиальным РЯ 35 % (6 из 17) пациенток без герминальной мутации достигли частичного ответа, как и пациентки с герминаль-ными мутациями BRCA (30 %; 3 из 10) [44]. В обеих когортах были пациентки, профицитные по герми-нальной мутации, однако 94 и 90 % из них имели резистентность или рефрактерность к препаратам платины соответственно. Архивные опухолевые блоки были изучены на предмет соматических мутаций, а в комбинированной группе без герминальных и соматических мутаций BRCA 33 % (4 из 12) пациенток ответили на лечение. Эти данные говорят о том, что ингибиторы РВК способны приводить к дефициту НЯЯ в изначально профицитных опухолях и без мутаций сигнального пути РБК, что повышает чувствительность к РАЯР-ингибиторам. В исследовании I фазы по изучению комбинации олапариба и АКТ-ингибитора капивасертиба 11 из 25 больных РЯ достигли клинического ответа, из них 4 пациентки были резистентны к РАЯР-ингибиторам. Несмотря на это, 1 пациентка достигла частичного ответа, и 2 больные имели стабилизацию в течение 56 и 115 нед. Эти данные предполагают, что комбинированная терапия способна вернуть чувствительность опухоли к РАЯР-инги-биторам. В дополнение к этому, обнаружение реверсивных BRCA1/2-мутаций при прогрессировании по данным анализа циркулирующей опухолевой ДНК говорит о возможности развития резистентности вне зависимости от комбинированной терапии [45]. Анализ данных пациенток с раком эндометрия, РЯ и трижды негативным РМЖ, которые получали олапариб совместно с капивасертибом, показал, что маркеры активации проверочных точек при повреждении ДНК (фосфорилированные Chk1, CDC2) снижали активность тТОЯ и были ассоциированы с ответом, в то время как резистентность к комбинации связана с активацией сигнального пути тТОЯ [46].
4. PARP-ингибигоры и MEK-ингибиторы. Обнаружено, что RA5,-мутированные клетки являются профицитными по НЯЯ и резистентны к РАЯР-ингибиторам. Приобретенная резистентность к РАЯР-ингибиторам ассоциирована с гиперактивацией RAS/MAPK-сиг-нального пути. Это предполагает, что МАРК-сигнальный путь может служить мишенью для возвращения чувствительности к РАЯР-ингибиторам. МЕК-инги-
бирование снижает способность клеток к восстановлению путем HRR ввиду снижения экспрессии MRE11, RAD50, NBN и BRCA1/2. Комбинация MEK- и PARP-ин-гибиторов индуцировала в большей степени повреждение ДНК и апоптоз in vitro с демонстрацией синерге-тической противоопухолевой активности in vivo [47, 48]. В исследование I/II фаз по изучению олапариба и селуметиниба (MEKi) (NCT03162627) включается когорта больных РЯ, резистентных к PARP-ингиби-торам.
5. PARP-ингибиторы и ингибирование ATR, Chkl и Weel. Ингибиторы сигнального механизма ATR/ Chkl/Weel влияют как на HRR, так и на стабильность репликационной вилки, приводя к повышению чувствительности к PARP-ингибиторам в случаях дефицита BRCA1 и BRCA2. В BRCAl-дефицитных клетках ингибиторы ATR нарушали ATR-зависимое рекрутирование PALB2— BRCA2 и RAD51, тем самым снова имитируя дефицит HRR и приводя к RAD51 -зависимой остановке репликационной вилки [34, 49, 50]. Синер-гический противоопухолевый эффект комбинации PARP-ингибитора и ингибитора ATR продемонстрирован на моделях резистентного к PARP-ингибиторам BRCAl-мутированного РЯ и РМЖ [50, 51]. Более того, роль ATR в нарушении восстановления повреждений ДНК с помощью регуляции клеточного цикла усиливает синергизм комбинации ингибиторов ATR и PARP, особенно при РЯ с мутацией p53 [52]. На модели BRCA2-мутированного эпителиального РЯ ингибитор ATR снимал ограничение фаз G2/M, что приводило к митозу с не репарированным и индуцированным PARP-ингибиторами повреждением ДНК. Это согласуется с повышением опухолевой супрессии на моделях мышей. Ингибирование Chkl, нисходящего участника пути ATR, приводит к похожим результатам при назначении PARP-ингибитора как при наличии, так и при отсутствии BRCA-мутации на модели эпителиального РЯ [34, 50, 53]. Дополнительное применение прексасертиба, ингибитора Chkl, повышало чувствительность к PARP-ингибиторам по доклиническим данным [53, 54]. Две пациентки с BRCAl-мутированным РЯ достигли частичного ответа при приеме комбинации олапариба и прексасертиба [55]. Безопасность комбинации олапариба и ингибитора Weel адавосер-тиба показана в клинических исследованиях IB фазы при рефрактерных солидных опухолях [56]. Этот режим исследуется в клиническом исследовании II фазы при РЯ, резистентном к PARP-ингибированию (NCT035793l6). Последовательное назначение ингибитора PARP и ада-восертиба было так же эффективно, как и комбинированное назначение in vivo, но демонстрировало лучшую переносимость [57].
6. PARP-ингибиторы и ингибитор BET/BRD4. Белок bromodomain containing 4 (BRD4) является членом семейства BET-белков, играющих значимую роль
о
о £ £
<о
Том is / Vol. is
о
о £ £ re
в эпигенетической регуляции гена. Возвращение чувствительности резистентных к PARP-ингибированию клеток с помощью ингибирования BRD4 или BET, возможно, происходит при снижении активности генов HRR, включая BRCA1, RAD51 и CtIP, приводя к дефициту HRR. Комбинация PARP/BRD4-ингибиторов демонстрирует противоопухолевую синергичную активность in vitro и in vivo. Эта комбинация продемонстрировала эффективность на клеточных линиях при отсутствии мутаций BRCA и наличии дефицита 53BPl, что симулирует мутации TP53BPl и/или потерю функции 53BPl и дефицит PARPl. Это показывает эффективность при разном спектре механизмов резистентности к PARP-ингибиторам [58—60]. В исследовании I фазы по изучению эффективности комбинации ола-париба и AZD5l53 (BET-ингибитор) (NCT03205l76) при распространенных солидных опухолях, включая РЯ, разрешено включение больных, принимавших PARP-ингибиторы.
7. Комбинация PARP-ингибиторов с блокаторами контрольных точек иммунного ответа. Совместное применение PARP-ингибиторов и ингибиторов контрольных точек иммунного ответа имеет серьезные патогенетические предпосылки. Во-первых, PARP-ингибиторы способны приводить к повреждению ДНК и образованию цитозольной ДНК. Это активирует сигнальный механизм cGAS/STING, приводя к экспрессии интер-феронов типа l, цитокинов, привлекающих T-клетки, и паракринной стимуляции дендритных клеток [6l— 67]. Тем не менее этот механизм может быть нарушен, если резистентность к PARP-ингибиторам обусловлена восстановлением HRR. Так, активация cGAS/STING снижена в BRCA-профицитных клетках в сравнении с BRCA-дефицитными [6l, 68]. Кроме того, PARP-ин-гибиторы обладают иммуномодуляторными эффектами, включающими дифференцировку Т-клеток, поляризацию макрофагов, NK-обусловленную цитотоксич-ность и гиперэкспрессию PD-Ll [34, 69—7l]. Эти эффекты могут быть нарушены при сохранной функции PARPl. Комбинация блокаторов контрольных точек иммунного ответа с PARP-ингибиторами использует иммуностимулирующие эффекты PARP-ингибитора, ослабляя эффект экспрессии PD-Ll. В клинических исследованиях I/II фазы TOPACIO/KEYNOTE-l62 комбинация нирапариба и пембролизумаба изучена при платинорезистентном РЯ с «диким типом» BRCA
(79 %) или активным механизмом НЯЯ (53 %) [72]. ЧОО не различалась вне зависимости от статуса НЯЯ: 19 % при сохранной активности НЯЯ в сравнении с 14 % у больных с нарушением НЯЯ. Этот показатель был сопоставим с ЧОО 14 % (5/35) в исследовании II фазы олапариба с дурвалумабом при резистентности к препаратам платины (86 %) при «диком типе» BRCA (77 %). Из 5 ответивших на лечение 2 пациентки не имели мутации BRCA1/2 с активной НЯЯ. При анализе биообразцов до и после терапии обнаружено, что комбинация олапариба с дурвалумабом приводила к формированию иммунного микроокружения с повышением продукции интерферона и фактора некроза опухоли, числа опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов и экспрессии PD-L1 [73]. При этом, несмотря на умеренную клиническую эффективность, комбинация РАЯР-ингибиторов с блокаторами контрольных точек иммунного ответа в случае отсутствия нарушения процесса НЯЯ может быть эффективна у части пациентов в плане долгосрочного прогноза.
Заключение
Несмотря на различные механизмы резистентности к РАЯР-ингибиторам и необходимость их клинического подтверждения, можно говорить о возможности присутствия нескольких механизмов у одного пациента. Это показано при появлении более 1 мутации, восстанавливающей функцию BRCA, у одного пациента. Выбор последующей комбинированной терапии после выявления резистентности к РАЯР-ингибиторам должен основываться на понимании этих механизмов и существовании внутриопухолевой гетерогенности. Кроме того, весьма важно изучать моле-кулярно-генетические характеристики заболевания на каждом этапе прогрессирования, что поможет выявить причину резистентности и подобрать оптимальную стратегию лечения. При этом выполнение жидкостной биопсии по циркулирующей опухолевой ДНК, детекция циркулирующих опухолевых клеток, циркулирующей микроРНК или экзосом могут быть более подходящими методами молекулярной диагностики, чем повторные биопсии [74]. Стратегии использования комбинаций с РАЯР-ингибиторами являются весьма обнадеживающими для предупреждения резистентности к терапии ввиду все возрастающего числа пациентов с подобной проблемой.
о S S
iz
Том IS / Vol. IS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Jaspers J.E., Sol W., Kersbergen A., Schlicker A. et al. BRCA2-deficient sarcomatoid mammary tumors exhibit multidrug resistance. Cancer Res 2015;75:732-41.
DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0839.
2. Rottenberg S., Jaspers J.E., Kersbergen A. et al. High sensitivity of BRCAl-deficient mammary tumors to the PARP inhibitor AZD2281 alone and in combination with platinum drugs. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105:17079-84.
DOI: 10.1073/pnas.0806092105.
3. Patch A.M., Christie E., Etemad-moghadam D. et al. Whole- genome characterization of chemoresistant ovarian cancer. Nature 2015;521:489-94.
DOI: 10.1038/nature14410.
4. Vaidyanathan A., Sawers L., Gannon A.L. et al. ABCB1 (MDR1) induction defines a common resistance mechanism
in paclitaxel- and olaparib-resistant ovarian cancer cells. Br J Cancer 2016;115(4):431-41. DOI: 10.1038/bjc.2016.203.
5. Pettitt S.J., Krastev D.B., Brandsma I. et al. Genome-wide and high-density CRISPR-Cas9 screens identify point mutations in PARP1 causing PARP inhibitor resistance. Nat Commun 2018;9(1):1849.
DOI: 10.1038/s41467-018-03917-2.
6. Pettitt S.J., Rehman F.L., Bajrami I. et al. A genetic screen using the PiggyBac transposon in haploid cells identifies PARP1 as a mediator of olaparib toxicity. PLoS One 2013;8(4):e61520.
DOI: 10.1371/journal.pone.0061520.
7. Gogola E., Duarte A.A., de Ruiter J.R. et al. Selective loss of PARG restores PARylation and counteracts PARP inhibitor-mediated synthetic lethality. Cancer Cell 2018;33(6):1078-93.e12. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.05.008.
8. Afghahi A., Anosheh A., Timms K.M. et al. Tumor BRCA1 reversion mutation arising during neoadjuvant platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer is associated with therapy resistance. Clin Cancer Res 2017;23:3365-70.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2174.
9. Weigelt B., Comino-Méndez I., de Bruijn I. et al. Diverse BRCA1 and BRCA2 reversion mutations in circulating cell-free DNA
of therapy-resistant breast or ovarian cancer. Clin Cancer Res 2017;23(21):6708-20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-0544.
10. Dias M.P., Moser S.C., Ganesan S. et al. Understanding and overcoming resistance to PARP inhibitors in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:773-91. DOI: 10.1038/s41571-021-00532-x.
11. Barber L.J., Sandhu S., Chen L. et al. Secondary mutations in BRCA2 associated
with clinical resistance to a PARP inhibitor. J Pathol 2013;229(3):422-9. DOI: 10.1002/path.4140.
12. Domchek S.M. Reversion mutations with clinical use of PARP Inhibitors: Many genes, many versions. Cancer Discov 2017;7(9):937-9.
DOI: 10.1158/2159-8290.
13. Lin K.K., Harrell M.I., Oza A.M. et al. BRCA reversion mutations in circulating tumor DNA predict primary and acquired resistance to the PARP inhibitor rucaparib in high-grade ovarian carcinoma. Cancer Discov 2019;9(2):210-9.
DOI: 10.1158/2159-8290.
14. Pishvaian M., Chang D., Wolfgang C., Jonathan B. BRCA2 secondary mutationmediated resistance to platinum
and PARP inhibitor-based therapy in pancreatic cancer. Brit J Cancer 2017;116:1021-6. DOI: 10.1038/bjc.2017.40.
15. Quigley D., Alumkal J.J., Wyatt A.W. et al. Analysis of circulating cell-free DNA identifies multiclonal heterogeneity
of BRCA2 reversion mutations associated with resistance to PARP inhibitors. Cancer Discov 2017;7(9):999-1005. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0146.
16. Goodall J., Mateo J., Yuan W. et al. TOPARP-A investigators. Circulating cell-free DNA to guide prostate cancer treatment with PARP inhibition. Cancer Discov 2017;7(9):1006-17.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0261.
17. Pettitt S.J., Frankum J.R., Punta M. et al. Clinical BRCA1/2 reversion analysis identifies hotspot mutations and predicted neoantigens associated with therapy resistance. Cancer Discov 2020;10(10):1475-88. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-19-1485.
18. Feng L., Fong K.W., Wang J. et al. RIF1 counteracts BRCAl-mediated end resection during DNA repair. J Biol Chem 2013;288(16):11135-43.
DOI: 10.1074/jbc.M113.457440.
19. Escribano-Díaz C., Orthwein A., Fradet-Turcotte A. et al. A cell cycle-dependent regulatory circuit composed of 53BP1-RIF1 and BRCA1-CtIP controls DNA repair pathway choice. Mol Cell 2013;49(5):872-83.
DOI: 10.1016/j.molcel.2013.01.001.
20. Zimmermann M., Lottersberger F., Buonomo S.B. et al. 53BP1 regulates DSB repair using Rif1 to control 5' end resection. Science 2013;339(6120):700-4. DOI: 10.1126/science.1231573.
21. Xu G., Chapman J.R., Brandsma I. et al. REV7 counteracts DNA double-strand break resection and affects PARP inhibition. Nature 2015;521(7553):541-4. DOI: 10.1038/nature14328.
22. Boersma V., Moatti N., Segura-Bayona S. et al. MAD2L2 controls DNA repair
at telomeres and DNA breaks by inhibiting 5' end resection. Nature 2015;521(7553): 537-40. DOI: 10.1038/nature14216.
23. Dev H., Chiang T.W., Lescale C. et al. Shieldin complex promotes DNA end-joining and counters homologous recombination in BRCAl-null cells. Nat Cell Biol 2018;20(8):954-65.
DOI: 10.1038/s41556-018-0140-1.
24. Ghezraoui H., Oliveira C., Becker J.R. et al. 53BP1 cooperation
with the REV7-shieldin complex underpins DNA structure-specific NHEJ. Nature 2018;560(7716):122-7. DOI: 10.1038/s41586-018-0362-1.
25. Gupta R., Somyajit K., Narita T. et al. DNA repair network analysis reveals shieldin as a key regulator of NHEJ and PARP inhibitor sensitivity. Cell 2018;173(4):972-988.e23.
DOI: 10.1016/j.cell.2018.03.050.
26. Findlay S., Mingyi J., Abba M. et al. SHLD2/FAM35A co-operates with REV7 to coordinate DNA double — strand break repair pathway choice.
EMBO J 2018;37:e100158. DOI: 10.15252/embj.2018100158.
27. Tomida J., Takata K.I., Bhetawal S. et al. FAM35A associates with REV7 and modulates DNA damage responses
of normal and BRCAl-defective cells. EMBO J 2018;37(12):e99543. DOI: 10.15252/embj.201899543.
28. Jaspers J.E., Kersbergen A., Boon U. et al. Loss of 53BP1 causes PARP inhibitor resistance in BRCAl-mutated mouse mammary tumors. Cancer Discov 2013;3(1):68-81.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0049.
29. Mirman Z., Lottersberger F., Takai H.
et al. 53BP1-RIF1-shieldin counteracts DSB resection through CST- and Pola-dependent fill-in. Nature 2018;560:112-6. DOI: 10.1038/s41586-018-0324-7.
30. Robson M., Im S.A., Senkus E. et al. Olaparib for metastatic breast cancer
in patients with a germline BRCA mutation. N Engl J Med 2017;377(6):523-33. DOI: 10.1056/NEJMoa1706450.
31. Robson M., Tung N., Conte P. et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus hemotherapy treatment of physician's choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2019;30(4):558-66. DOI: 10.1093/annonc/mdz012.
32. Lim J., Yang K., Taylor-Harding B. et al. VEGFR3 inhibition chemosensitizes ovarian cancer stem like cells through down-regulation of BRCA1 and BRCA2. Neoplasia 2014;16:343-353.e2.e1-2. DOI: 10.1016/j.neo.2014.04.003.
33. Gomez-Roman N., Chong M.Y, Chahal S.K. et al. Radiation responses of 2D and 3D
CT
о
о E E re
Том 18 / Vol. 18
о
о £ £ re
о S S re
glioblastoma cells: A novel, 3D-specific radioprotective role of VEGF/Akt signaling through functional activation of NHEJ. Mol Cancer Ther 2020;19:575-89. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1320.
34. Lee E., Matulonis U.A. PARP inhibitor resistance mechanisms and implications for post-progression combination therapies. Cancers 2020;12:2054. DOI: 10.3390/cancers12082054.
35. Lheureux S., Oaknin A., Garg S. et al. Evolve: A post PARP inhibitor clinical translational phase II trial of cediranib-olaparib in ovarian cancer — A Princess Margaret Consortium - GCIG Phase II Trial. J Clin Oncol 2019:37:5521. DOI: 10.1200/JCO.2019.37.15_ suppl.5521.
36. Kaplan A.R., Gueble S.E., Liu Y. et al. Cediranib suppresses homology-directed DNA repair through down-regulation of BRCA1/2 and RAD51. Sci Transl Med 2019;11:eaav4508.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aav4508.
37. Liu J.F., Barry W.T., Birrer M. et al. Overall survival and updated progressionfree survival outcomes in a randomized phase II study of combination cediranib and olaparib versus olaparib in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer.
Ann Oncol 2019; 30:551—7. DOI: 10.1093/annonc/mdz018.
38. Liu J.F., Brady M.F., Matulonis U.A. et al. A phase III study comparing single-agent olaparib or the combination of cediranib and olaparib to standard platinum-based chemotherapy in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer. J Clin Oncol 2020;38:6003. DOI: 10.1200/ JCO.2020.38.15_suppl.6003.
39. Datta M., Coussens L.M., Nishikawa H. et al. Reprogramming the tumor microenvironment to improve immunotherapy: emerging strategies and combination therapies. Am Soc
Clin Oncol Educ B 2019;39:165-74. DOI: 10.1200/EDBK_237987.
40. Schopf F.H., Biebl M.M., Buchner J. The HSP90 chaperone machinery. Nat Publ Gr 2017;18(6):345—60.
DOI: 10.1038/nrm.2017.20.
41. Gabbasov R., Benrubi I.D., O'Brien S.W. et al. Targeted blockade of HSP90 impairs DNA-damage response proteins
and increases the sensitivity of ovarian carcinoma cells to PARP inhibition. Cancer Biol Ther 2019;20:1035-45. DOI: 10.1080/15384047.2019.1595279.
42. Rehman F.L., Lord C.J., Ashworth A. The promise of combining inhibition of PI3K and PARP as cancer therapy. Cancer Discov 2012;2:982-4.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-12-0433.
43. Matulonis U.A., Wulf G.M., Barry W.T. et al. Phase I dose escalation study of the PI3kinase pathway inhibitor BKM120 and the oral poly (ADP ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib for the treatment of high-grade serous ovarian
and breast cancer. Ann Oncol 2017;28:512-8.
DOI: 10.1093/annonc/mdw672.
44. Konstantinopoulos P.A., Barry W.T, Birrer M. et al. Olaparib and specific PI3K inhibitor alpelisib for patients with epithelial ovarian cancer: A dose-escalation and dose-expansion phase 1b trial. Lancet Oncol 2019;20:570-80. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30905-7.
45. Yap T.A., Kristeleit R., Michalarea V. et al. Phase I trial of the poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitor olaparib and AKT inhibitor capivasertib in patients with BRCA1/2 and non-BRCA1/2 mutant cancers. Cancer Discov 2020;20:0163. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0163.
46. Labrie M., Ju, Z., Litton J.K. et al. Abstract 2070: Exploration of markers
of synergistic lethality of PARP and PI3K-Akt-mTOR inhibitors in women's cancers. Cancer Res 2019;79(2070):13. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-2070.
47. Sun C., Fang Y., Yin J. et al. Rational combination therapy with PARP and MEK inhibitors capitalizes on therapeutic liabilities in RAS mutant cancers. Sci Transl Med 2017;9(392):eaal5148.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aal5148.
48. Vena F., Jia R., Esfandiari A. et al. MEK inhibition leads to BRCA2 downregulation and sensitization to DNA damaging agents in pancreas and ovarian cancer models. Oncotarget 2018;9:11592-603.
DOI: 10.18632/oncotarget.24294.
49. Ning J.F., Stanciu M., Humphrey M.R. et al. Myc targeted CDK18 promotes ATR and homologous recombination to mediate PARP inhibitor resistance in glioblastoma. Nat Commun 2019;10(1):2910.
DOI: 10.1038/s41467-019-10993-5.
50. Burgess B.T., Anderson A.M., McCorkle J.R. et al. Olaparib combined with an ATR or Chk1 inhibitor as a treatment strategy for acquired olaparib-resistant BRCA1 mutant ovarian cells. Diagnostics 2020; 10:121. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303.
51. Wengner A.M., Siemeister G., Lucking U. et al. The novel ATR inhibitor BAY 1895344 is efficacious as monotherapy and combined with DNA damage-inducing or repair-compromising therapies
in preclinical cancer models. Mol Cancer
Ther 2020;19:26-38.
DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-19-0019.
52. Schoonen P.M., Kok Y.P., Wierenga E. et al. Premature mitotic entry induced by ATR inhibition potentiates olaparib inhibition-mediated genomic instability, inflammatory signaling, and cytotoxicity in BRCA2-deficient cancer cells. Mol Oncol 2019;13:2422-40.
DOI: 10.1002/1878-0261.12573.
53. Brill E., Yokoyama T., Nair J. et al. Prexasertib, a cell cycle checkpoint kinases 1 and 2 inhibitor, increases in vitro toxicity of PARP inhibition by preventing Rad51 foci formation in BRCA wild type high-
grade serous ovarian cancer. Oncotarget 2017;8:111026-40. Cancers 2020;12:2054. DOI: 10.18632/oncotarget.22195.
54. Parmar K., Kochupurakkal B.S., Lazaro J.B. et al. The CHK1 inhibitor prexasertib exhibits monotherapy activity in highgrade serous ovarian cancer models and sensitizes to PARP inhibition. Clin Cancer Res 2019;25:6127-40.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-19-0448.
55. Do K.T., Hill S.J., Kochupurakkal B. et al. Abstract CT232: Phase I combination study of the CHK1 inhibitor prexasertib (LY2606368) and olaparib in patients with high-grade serous ovarian cancer and other advanced solid tumors. Cancer Res 2019;79(CT232):13. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT232.
56. Hamilton E., Falchook G.S., Wang J.S. et al. Abstract CT025: Phase Ib study of adavosertib in combination with olaparib in patients with refractory solid tumors: Dose escalation. Cancer Res 2019;79:CT025. DOI: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT025.
57. Fang Y., McGrail D.J., Sun C. et al. Sequential therapy with PARP and WEE1 inhibitors minimizes toxicity while maintaining ecacy. Cancer Cell 2019;35:851-67.e7.
DOI: 10.1016/j.ccell.2019.05.001.
58. Sun C., Yin J., Fang Y. et al. BRD4 inhibition is synthetic lethal with PARP inhibitors through the induction
of homologous recombination deficiency. Cancer Cell 2018;33:401-16.e8. DOI: 10.1016/j.ccell.2018.01.019.
59. Yang L., Zhang Y., Shan W. et al. Repression of BET activity sensitizes homologous recombination-proficient cancers to PARP inhibition. Sci Transl Med 2017;9(400):eaal1645.
DOI: 10.1126/scitranslmed.aal1645.
60. Wilson A.J., Stubbs M., Liu P. et al. The BET inhibitor INCB054329 reduces homologous recombination efficiency and augments PARP inhibitor activity
in ovarian cancer. Gynecol Oncol
2018;149:575-84.
DOI: 10.1016/j.ygyno.2018.03.049.
61. Pantelidou C., Sonzogni O., De Oliveria Taveira M. et al. PARP inhibitor ecacy depends on CD8 + T-cell recruitment via intratumoral STING pathway activation in BRCA-deficient models of triple-negative breast cancer. Cancer Discov 2019;9:722-37.
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-1218.
62. Shen J., Zhao W., Ju Z. et al. PARPi Triggers the STING-dependent immune response and enhances the therapeutic ecacy of immune checkpoint blockade independent of BRCAness. Cancer Res 2019;79:311-9.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1003.
63. Chabanon R.M., Lord C.J., Postel-Vinay S. PARP inhibition enhances tumor cell-intrinsic immunity in ERCC1-deficient non-small cell lung cancer. J Clin Invest
Том 18 / Vol. 18
2019;129(3):1211-28. DOI: 10.1172/JCI123319.
64. Huang J., Wang L., Cong Z. et al.
The PARP1 inhibitor BMN 673 exhibits immunoregulatory effects in a BRCA1(-/-) murine model of ovarian cancer. Biochem Biophys Res Commun 2015;463:551-6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.083.
65. Wang Z., Sun K., Xiao Y. et al. Niraparib activates interferon signaling and potentiates anti-PD-1 antibody ecacy
in tumor models. Sci Rep 2019;9(1):1853. DOI: 10.1038/s41598-019-38534-6.
66. Ding L., Kim H.J., Wang Q. et al. PARP inhibition elicits STING-dependent antitumor immunity in BRCAl-deficient ovarian cancer. Cell Rep 2018;25:2972-80.e5. DOI: 10.1016/j.celrep.2018.11.054.
67. Kis-Toth K., Szanto A., Thai T.-H., Tsokos G.C. Cytosolic DNA-activated human dendritic cells are potent activators of the adaptive immune response.
J Immunol 2011;187:1222-34. DOI: 10.4049/jimmunol.1100469.
68. Reislander T., Lombardi E.P., Groelly F.J. et al. BRCA2 abrogation triggers innate immune responses potentiated
by treatment with PARP inhibitors. Nat Commun 2019;10(1):3143. DOI: 10.1038/s41467-019-11048-5.
69. Son M., Porat A., He M. et al. C1q and HMGB1 reciprocally regulate human macrophage polarization. Blood 2016;128:2218-28.
DOI: 10.1182/blood-2016-05-719757.
70. Yang M., Liu L., Xie M. et al. Poly-ADP-ribosylation of HMGB1 regulates TNFSF10/TRAIL resistance through autophagy. Autophagy 2015;11:214-24. DOI: 10.4161/15548627.2014.994400.
71. Jiao S., Xia,W., Yamaguchi H. et al. PARP inhibitor upregulates PD-L1 expression and enhances cancer-associated immunosuppression. Clin Cancer Res
2017;23:3711-20.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-3215.
72. Konstantinopoulos P.A., Waggoner S., Vidal G.A. et al. Single-arm phases 1 and 2 trial of niraparib in combination with pembrolizumab in patients with recurrent platinum-resistant ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2019;5:1141-9. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.1048.
73. Lampert E.J., Zimmer A.S., Padget M.R. et al. Combination of PARP inhibitor olaparib, and PD-L1 inhibitor durvalumab, in recurrent ovarian cancer: A proof-of-concept phase 2 study.
Clin Cancer Res 2020;26(16):4268-79 DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0056.
74. Asante D.B., Calapre L., Ziman M. et al. Liquid biopsy in ovarian cancer using circulating tumor DNA and cells: Ready for prime time? Cancer Lett 2020;468:59-71. DOI: 10.1016/j. canlet.2019.10.014.
Вклад авторов
А.И. Стукань: концепция статьи, редактирование текста рукописи, получение данных для анализа, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
A.Ю. Горяинова, О.А. Гончарова: концепция статьи, редактирование текста рукописи;
З.К. Хачмамук: получение данных для анализа, анализ полученных данных, написание текста рукописи; С.В. Шаров: обзор публикаций по теме статьи.
B.В. Дуров: анализ данных КТ и МРТ. Authors' contributions
A.I. Stukan: concept and design of the study, editing the article, getting data for analysis, analyzing the received data, review of publications on the subject of the article, writing the article;
A.Yu. Goryainova, O.A. Goncharova: concept and design of the study, editing the article; Z.K. Kchachmamuk: getting data for analysis, analyzing the received data, writing the article; S.V. Sharov: review of publications on the subject of the article; V.V. Durov: analysis of CT, MRI data.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Financing. The work was performed without external funding.
Соблюдение прав пациентов. Пациентка подписала информированное согласие на публикацию своих данных. Compliance with patient rights. The patient signed written informed consent to the publication of her data.
о
о £ £
Статья поступила: 24.02.2022. Принята к публикации: 31.03.2022. Article submitted: 24.02.2022. Accepted for publication: 31.03.2022.
