CC BY
30
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
УДК 616.831-001-08-036.11-(075.8) DOI: 10.22141/2224-0586.4.83.2017.107429
Скороплт С.М.1, Блецький О.В.2
1 Харквський нац1ональний медичний университет, м. Харк1в, Украна
2 Харквська медична академя пслядипломноi осв1ти, м. Харк1в, Украна
рщ w ■■■
Перспективи нейропротекцп у хворих i3 тяжкою черепно-мозковою травмою (аналггичний огляд)
Резюме. Актуальтсть. Покращеннярезультатiв вuжuваностi та вiдновлення функцт головного мозку в постраждалих 1з тяжкою черепно-мозковою травмою (ТЧМТ) являе одну з найскладнших проблем штенсивно1 терапи. Мета. Висвтлення сучасного комплексу заходiв, що застосовуються при проведент штенсивно1 терапи у постраждалих 1з ТЧМТ, з акцентом на застосування нейро-протекторiв, та перспективи зазначеного напряму лкування. Матерiали та методи. Детальне вивчення змсту сучасних авторитетних рекомендацт, розроблених з метою покращення резуль-татiв лкування у постраждалих 1з ТЧМТ, а також результатiв долджень з ефективностi застосування у цих пацiентiв рiзноманiтних нейропротекторних заходiв, висвтлених в Iнтернетi. Результати. Всупереч тому, що нейропротекторт заходи не включено до офщшних протоколiв
i рекомендацш, вони використовуються в складi штенсивно1 терапи у постраждалих 1з ТЧМТ надзвичайно широко. В свт не припиняються рандомiзованi багатоцентровi долдження, при-свячет вивченню захисного та вiдновлювального ефектiв зазначених заходiв. Серед них: арчано-кисла магнезiя, Ы-ацетилу цистет, прогестерон, симвастатин i аторвастатин, еритропоетин, мтоциклт, циклоспорин А, блокатори рецепторiв збуджуючих амтокислотних нейромедiаторiв, нестероЮт протизапальт препарати, що проникають кр1зь гематоенцефалiчний бар'ер, та iншi. В клшках Схiдноi €вропи поширення отримали препарати з центральною холiнергiчною дiею (ци-тиколт i глiатилiн), похiднi янтарноi кислоти, що в першу чергу чинять антигтоксичний ефект. Роботи над створенням нових, бльш ефективних нейропротекторiв посттно тривають. Висно-вки. Метаболiчна нейропротекцп розглядаеться як один з перспективних компонентiв покращення результатiв лжування у постраждалих 1з ТЧМТ.
Ключовi слова: тяжка черепно-мозкова травма; нейропротекторт заходи
Вступ
За даними Центру контролю захворювань та профшактики (The Centers for Disease Control and Prevention (CDC, США)), що останнш раз глобально пщсумовували в 2010 рощ, в однш i3 найрозви-нупших кра!н протягом року нараховуеться близько 2,5 млн в1зит1в, ургентних госштал1зацш i конста-тувань смерт1 з приводу черепно-мозково! трав-ми (ЧМТ). Щор1чна летальшсть вщ тяжко! ЧМТ (ТЧМТ) сягае 50 000 випадов. Щор1чно 475 000 постраждалих — це новонароджеш, дгги та пщлггки. Для 80 000—90 000 постраждалих момент отримання ТЧМТ е початком тривало! втрати працездатнос-ть Чолов1ки страждають вщ ЧМТ удв1ч1 частше за жшок. Найнебезпечшшими групами ризику е дгги
вжом 0—4 роки та тшейджери вжом 15—19 роюв. Особи вжом вщ 75 роюв i старшi мають найвищий вщсоток госттал1защй i найвищу летальшсть. Серед оаб вжом вщ 65 роюв i старших, летальшсть вщ ТЧМТ е найвищою i сягае 45 %. Причому протягом останшх 10 роюв простежуеться дуже повшь-не, проте впевнене зростання летальностi. Щорiчнi витрати системи охорони здоров'я США на надання допомоги постраждалим iз ЧМТ сягають 76,5 млрд доларiв [1—2].
За даними Всесвiтньоi оргашзаци охорони здоров'я (ВООЗ), щорiчно у свт ЧМТ отримують близько 10 млн оаб, причому 250 000—300 000 ви-падкiв закiнчуються летально. Отже, глобальна летальшсть при ЧМТ наближуеться до 3 %, проте при
© «Медицина невщкладних стаыв», 2017 © «Emergency Medicine», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Скороплiт С.М., Харювський нацiональний медичний унiверситет, пр. Науки, 4, м. XapKiB, 61022, Украина; e-mail: redact@i.ua For correspondence: S. Skoroplit, Kharkiv National Medical University, Nauky Ave., 4, Kharkiv, 61022, Ukraine; e-mail: redact@i.ua
ТЧМТ бувае значно вищою. В Укра!т частота ЧМТ становить 4—4,2 випадку на 1000 населення на piK. Помирають вщ ТЧМТ в Укра!т щоpiчно 10 000— 11 000 оаб. Смеpтнiсть становить 2,4 випадку на piK на 10 000 населення, що майже на 25 % вище, н1ж у США, та в 4,7 раза вище, шж у Канадi [2—3].
Метою роботи е висвiтлення сучасного комплексу заходiв, що застосовуеться при проведены штен-сивно! терапГ! у постраждалих i3 ТЧМТ з акцентом на застосування нейpопpотектоpiв, i перспективи зазначеного напряму лiкування.
Матерiали та методи
Детальне вивчення сучасних i мГжнародних ре-комендацiй щодо проведення штенсивно! терапи у постраждалих Гз ТЧМТ, pезультатiв дослiджень ефективностi нейропротекторних заходГв при трав-матичних пошкодженнях головного мозку в експе-рименп та клГнГчнГй практицГ. АналГз проведено на пГдставГ шформацп, подано! в 1нтернетГ на сайтах: Brain Trauma Foundation, Continuing Educationin Anaesthesia, Critical Care&Pain, British Journal of Anaesthesia Education, Medscape, PLoS One, US Food&Drug Administration; на офщшних сайтах журналГв: Anesthesiology, Acta Neurochirurgica, Antioxidants&Redox Signaling, Brain Research, CNS Drugs, Critical Care, Critical Care Medicine, Journal of Neurotrauma, Journal of Trauma and Acute Care Surgery, New England Journal of Medicine, «Медицина невщкладних сташв» та шших.
Результати
Останш aвторитетнi HayKOBi протоколи для надан-ня спешалгзованоТ медично!" допомоги постраждалим is ТЧМТ
Протоколи з надання спещалГзовано! допомоги постраждалим Гз ТЧМТ у США, КанадГ та кра!нах Захдно! бвропи розробляються й удосконалюють-ся з 90-х роюв минулого столГття. Серед них найви-щу позитивну ощнку та широке визнання отримали рекомендаций експертГв British Trauma Foundation (Британсько! спгльноти надання допомоги постраждалим Гз травмою), фахГвщв European Brain Injury Consortium (бвропейського консорцГуму з надання допомоги при ураженнях головного моз-ку), провГдних спецГалГстГв Association of Anesthetists of Great Britain&Ireland (Асощацп анестезГологГв Велико! БританГ! та 1рландГ1) [4—6]. ОстаннГм автори-тетним керГвництвом натепер е рекомендацГ! Brain Trauma Foundation, що розроблеш та видаш в США в 2016 рощ [7]. Змют усГх зазначених рекомендацш е надзвичайно близьким. 1нтенсивна терапГя у постраждалих на ТЧМТ Грунтуеться:
1) на цГльовому пГдтриманнГ достатнього рГвня мозково! оксигенацГ!, що забезпечуеться шляхом монГторингу та ретельно! пГдтримки рГвня церебрального перфузшного тиску в межах 60—70 мм рт.ст. через корекщю середнього артерГального тиску та утримання його в межах 90—110 мм рт.ст. та внутрГшньочерепного тиску на рГвш, що не вищий за 20—25 мм рт.ст.;
^т
2) проведеннi рестраторно! пiдтримки з до-сягненням напруження кисню в артерГальнш KpoBi (PaO2) порядку 82,5—100 мм рт.ст. та напруження вуглекислого газу в aртерiaльнiй кровГ (PaCO2) в межах 33,75—40 мм рт.ст., профшактищ та лiкувaннi вентилятор-асоцшовано! пневмонп;
3) зaбезпеченнi за допомогою зaходiв, що вказа-нi вище, насичення киснем кровi з яремно! вени не менше н1ж 50 %;
4) фармаколопчному зaхистi мозку через ство-рення охоронного гальмування за допомогою гш-нотикiв (пропофол, мщазолам, дiaзепaм (тiопентaл нaтрiю застосовуеться для усунення внутршньо-черепно! гiпертензГi)), наркотичних анальгетиюв (фентaнiл, aльфентaнiл, морФГН);
5) усуненш внутршньочерепно! гiпертензГi через застосування барбггурапв, пропофолу та фента-ншу, помГрно! гiпервентиляцГi, мaнiтолу, сольових гшертошчних розчишв, сaлуретикiв i дренування шлуночюв мозку;
6) застосуванщ для усунення судомного синдрому феттошу;
7) використанш низькомолекулярних гепаришв;
8) проведенш ефективно! нутритивно! пГдтримки [4, 6, 7].
Увагу привертае те, що в жодному протоколГ не визначено тактику проведення шфузшно! терапГх, а саме: яшсн характеристики плазмозамшниюв (кристалоХди чи колоХди), доцГльний об'ем шфузшно! терапГ! та и швидюсть, а також ще й дос не за-пропоновано заходГв щодо захисту нейрошв, перш за все з чггким мембраностабшзуючим ефектом. Не придГлено уваги застосуванню антигшоксанпв Гз будь-яким мехашзмом забезпечення збереження енергопродукцп в умовах циркуляторно! гшоксГ!.
Так, саме в останшх докладних публжацГях, при-свячених принципам анестезюлопчного забезпечення та штенсивно! терапГ! у пашенпв Гз ТЧМТ, питання про особливост об'емно! рщинно! пГдтримки оргашзму хворих, окрГм застосування гшер-тонГчного розчину натрш хлориду та маштолу, вза-галГ не згадуються [8—10].
Сучасна тактика шфузмноТ терапи у постраждалих i3 ТЧМТ
Тим не менше сучасш фах!вщ з штенсивно! терапГ!, яю спещалГзуються на питаннях нейрореа-шматологГ!, ведуть дослщження з метою розробки оптимальних заходГв шфузшно! терапГ! при ТЧМТ. В оглядГ D. Gantner (2014) докладно обговорюються аспекти зазначеного важливого компонента лжу-вання. Вказуеться на те, що розчини, яю викорис-товують у хворих Гз ТЧМТ, мають тддаватися най-меншому капГлярному витоку i не створювати умов для наростання внутрГшньочерепного тиску (ВЧТ) i при цьому покращувати кшцевГ результати лжу-вання. При цьому констатуеться, що 4—5% розчини альбумшу сприяють зростанню летальносп, а гшер-тонГчнГ розчини натрго хлориду i манГтол забезпе-чують зменшення ВЧТ, проте не покращують кш-цевих результапв терапГ!. Певш надГ! покладаються
на застосування розчишв, що мютять лактат, який мае сприяти зменшенню тяжкостi метаболiчного нейронального ацидозу, а через цей мехашзм — зростанню тонусу судин головного мозку, зменшенню кашлярного витоку та ВЧТ [11].
В оглядi C. Ertmer (2014) «Рщинна терап1я у па-цiентiв з ушкодженням мозку: про що нам каже фь зюлопя?» розглядаються найбiльш поширенi в свт заходи щодо шфузшно! терапп як кристалощного, так i колощного походження. Автори доводять, що найдоцiльнiшими розчинами для постраждалих iз ТЧМТ е iзотонiчнi розчини. Адже ix застосування зменшуе до мiнiмуму потрапляння до оргашзму, в тому числi до тканини головного мозку, вшьно! води. Ппертотчт ж розчини мають бути застосова-нi в обмежених обсягах, перш за все для швидкого вщновлення об'ему циркулюючо! внутршньосу-динно! рiдини та для зниження ВЧТ [12].
Найбшьш глибокий i докладний аналiз вибо-ру заxодiв щодо шфузшно! терапй у пацiентiв iз ТЧМТ являе собою праця H.R. Alvis-Miranda (2014). У статтi вказуеться, що будь-яю широко визнанi стандарти перюперацшного рщинного забезпечен-ня у постраждалих iз ТЧМТ досi вщсутш. Тому в клiнiчнiй практицi в складi шфузшно! терапй вель-ми вшьно щоденно застосовуються як кристало-¡¡дш, так i колощт розчини, а також ¡х комбшацп. H.R. Alvis-Miranda досить обережно ставиться до використання винятково кристалощних iзотонiч-них розчишв, адже в заповненш судинного русла може брати участь не бшьше 25 % об'ему, що засто-сований. 75 % iзотонiчниx кристалощних розчинiв потрапляють до штерстишального простору, що в умовах машфестацп проявiв синдрому капшярно-го витоку загрожуе зростанням iнтракранiального вмiсту рщини, ВЧТ i поширенням набряку. Гшо-тонiчнi розчини (один iз них — розчин Ршгера лактат, осмоляльнють — 256 мОсм/кг) взагалi проти-показанi для хворих iз ТЧМТ. Особливу небезпеку являють розчини, що е потенцшними джерелами додаткового утворення вшьно! води (розчини глю-кози). Тому через загрозу водного перенавантажен-ня, окрiм кристалощв, при лжуванш постраждалих iз ТЧМТ широко використовують рiзноманiтнi розчини на основi синтетичних колощних плазмоза-мшниюв. Найбiльше поширення отримали поxiднi пдрокаетилкрохмалю. Для посилення онкотичного тиску переважно застосовувати 10% розчини пдро-каетилкрохмалю в iзотонiчниx сольових розчинах. Наприкшщ автор рекомендуе уникати перенаван-таження органiзму як водою, так i сшлю, обмежити швидкiсть потрапляння рщини в органiзм (включа-ючи весь комплекс лтв, що вводяться хворому) до 2 мл/кг/год i використовувати в основному розчини зi збалансованим електролггним вмютом для профь лактики формування метаболiчного гiперxлоремiч-ного ацидозу [13].
У широкому оглящ M.F.M. James (2014) також стверджуеться, що, о^м кристалощних розчинiв, у складi шфузшно! терапп у постраждалих iз ТЧМТ обов'язково мають бути застосоваш колощт плаз-
мозамГнники, що дозволяе бГльш ефективно утри-мувати рщину в судинах та уникати водного пере-навантаження. ДоцГльнГсть застосування у хворих Гз нейротравмою нейропротекторних заходГв не обго-ворюеться [14].
Що стосуеться використання розчишв альбу-мшу у постраждалих Гз ТЧМТ, то тсля пГдрахунку результатГв дослГдження SAFE (Salinevs Albumin Fluid Evaluation) численна ыльюсть фахГвцГв з ш-тенсивно! терапп уникае !х застосування, доказую-чи, що альбумГн легко проникае крГзь ушкоджений гематоенцефалГчний бар'ер, сприяючи збереженню рГдини в штерстицп мозку та пГдвищенню ВЧТ [8, 15, 16]. Тривале пГдвищення ВЧТ у постраждалих Гз травмою головного мозку вважаеться провщною причиною неповнощнного вщновлення невроло-гГчного статусу [15, 17].
Основними завданнями шфузшно! терапп у постраждалих Гз ТЧМТ е:
1) тдтримка адекватно! загально! гщратацп органГзму разом Гз об'емом циркулюючо! внутрш-ньосудинно! рГдини, що дозволяе створювати по-трГбний середнш артерГальний i церебральний перфузГйний тиск, достатне серцеве переднаванта-ження та викид для ефективного транспорту кисню;
2) корекцГя електролгтного складу органГзму для нормалГзацГ! функцГонування клГтинних мембран, а згодом центрально! нервово! системи (ЦНС) та органГзму в цглому [18—20].
Останш спроби використання для захисту мозку в постраждалих i3 ТЧМТ нейропротекторних заходiв
Хоча й досГ терапГю нейропротекторами не внесено до авторитетних м1жнародних рекомендацш i протоколГв лГкування постраждалих Гз ТЧМТ, цей напрям фармакотерапГ! в крашах Гз розвиненою економжою, де вкладаються гщнГ матерГальнГ ко-шти в медицину та науковГ дослГдження, бурхливо розвиваеться. Отже, думка про те, що нейропротек-торна терапГя являе собою лише наслщок обмежених консервативних пГдходГв до лГкування невро-логГчних i нейрохГрургГчних хворих, що походить з часГв СРСР, е глибоко помилковою. НасправдГ основна частина нейропротекторних заходГв була створена та продовжуе розроблятися в крашах За-хщно! бвропи та США, а на сучасному етапГ — ще в Кита! та ЯпонГ! [21—23].
Мехашзми нейропротекцГ! е численними, як i механГзми ушкодження головного мозку в умовах травми [24—26]. Традицшно розглядаються мож-ливостГ збереження нейрошв та !х вГдновлення в умовах вжиття заходГв щодо зменшення тяжкостГ проявГв окислювального стресу [27—29]. Трива-ють розробки в галузГ удосконалення збереження NMDA-рецепторГв вщ руйнувально! дГ! надлишку збуджуючих медГаторГв (ексайтотоксичностГ) [30— 32]. Не залишають надГй на створення ново! генера-цГ! активаторГв гальмових GABA-рецепторГв [33, 34]. Впроваджуються в повсякденну практику та розши-рюються показання до тривалих помпових штра-
текальних шфузш баклофену. З метою зменшення напруження механiзмiв симпатоадреналово! сис-теми при ТЧМТ застосовуються клонiдин, тизаш-дин, дексмедетомiдин [35—37]. Окрiм ефекту зменшення адренерпчно! активностi, здатшсть сприяти вГдновленню засвоення вуглеводнiв, покращенню м'язово! моторики та пригнiченню штенсивносп механiзмiв запалення в ЦНС виявлена у бета-адре-ноблокаторiв [38, 39]. Блокатори повГльних кальще-вих каналiв використовуються для боротьби зi стш-ким церебральним ангiоспазмом, особливо на фош масивних субарахно'щальних крововиливiв [40].
Якщо за кордоном все частше з метою забезпе-чення нейропротекторного ефекту у постраждалих iз ТЧМТ намагаються вживати рiзноманiтнi за меха-нiзмом дй заходи, що перешкоджають ефекту ексай-тотоксичностi та сприяють збереженню рецепторiв збуджуючих амiнокислот, розробляють препарати для зменшення тяжкостi проявiв запалення в ЦНС, то в Украш, БГлорусГ! та Росiйськiй ФедерацГ! перевагу вщдають стимуляцГ! центральних холшерпчних механiзмiв разом з ефектом мембранно! протекци [21, 23, 41]. Для захисту мозку широко використову-ють такi лiки, як цитиколш i глiатилiн [42—44].
Всi нейропротекторш препарати зараз умовно подiляють на 2 групи: з мономодальним i мультимо-дальним ефектом. Мономодальними заходами е п, що сприяють збереженню нейрошв завдяки реаль зацп лише одного захисного мехашзму. Наприклад, завдяки блокадi NMDA-рецепторiв, що притаман-но селфотелю (CGS-19755), аптиганелю (CNS-1102), мемантину; або завдяки блокуванню повшьних кальщевих каналiв (нiмодипiн, шкардишн). Нейропротектори з мультимодальним механiзмом дГ! забезпечують реалiзацiю декiлькох захисних ме-ханiзмiв. Наприклад, остол — препарат, створений на основi хГмГчно! сполуки з групи метильованих ку-маришв, що була видiлена з рослин Cnidium Monieri та Angelica Pubescen; окрГм ефекту блокування повГльних кальцiевих каналiв справляе помiрний сти-мулюючий ефект на глутаматергiчнi та центральш холiнергiчнi рецептори, стимулюе мiтохондрiальнi рецептори, що е активаторами пролГфераци перок-сисом, завдяки чому покращуе засвоення вугле-воднiв i до того виявляе власну пряму помiрну ан-тиокислювальну дiю [23, 25, 45]. ГлГатилш мiстить холiну альфосцерат, що в органiзмi швидко пере-творюеться на холiн i глщерофосфат. Холiн позитивно впливае на нейротрансмгаю через дозозалеж-не звГльнення ацетилхолiну, а глiцерофосфат бере участь у синтезГ мембранного фосфолiпiду. ГлГати-лiн покращуе кровообiг у головному мозку, сприяе вГдновленню свiдомостi у хворих iз травматичними пошкодженнями головного мозку [43, 44, 46].
Незважаючи на численну кГльюсть створених нейропротекторiв, у практищ штенсивно! терапГ! постраждалих Гз ТЧМТ найчастiше використовують певш групи препаратГв [21, 22, 47].
Магнезiя. Доведено, що Гони магшю здатш тим-часово блокувати NMDA-рецептори, зменшую-чи ефекти ексайтотоксичностГ. ОкрГм цього, Гони
^т
магшю протидшть ефектам iонiзованого кальцiю, зростання потоку якого до внутршньоклггинно-го простору в умовах стресу шдукуе вс клiтиннi ушкодження, перш за все через активащю проце-ав вiльнорадикального окислення. Показано, що звшьнення медiаторiв запалення здатне сприяти зменшенню концентрацп iонiв магнiю, а з шшого боку, дефiцит iонiзованого магшю може призводи-ти до зростання звшьнення медiаторiв запалення, таких як субстанц1я Р, що вiдповiдае за збшьшення капiлярноi проникностi, дегрануляцiю тучних кль тин, затримку рiдини в речовиш головного мозку через капшярний виток та активацiю секрецГi про-лактину. Тим не менше, цшеспрямоване забезпе-чення зростання концентрацп юшзованого магнiю з 1,0—1,85 ммоль/л до 1,25-2,5 ммоль/л не покращу-вало результати лжування хворих iз ТЧМТ. Плаце-бо-контрольоване дослiдження натомiсть показало попршення клтчно! симптоматики у постраждалих iз травмою головного мозку при застосуванш арчанокисло! магнезп у високих дозах [18, 22, 48].
М-ацетилцисте'т традицшно розглядаеться як потужний антиоксидант, що сприяе зростанню рiвня вiдновленого глутатiону. ^ацетилцистеш виявляе не тшьки нейропротекторний, але й анпо-протекторний i гепатопротекторний ефекти. Препарат часто використовуеться в штенсивнш терапп для стимуляци продукци легеневого сурфактанту та покращення дренування трахеобронхiального дерева через оптимiзацiю реологи мокротиння, в зв'язку з чим призначаеться хворим на пневмони та тра-хеобронхiти, особливо при проведенш тривалоi штучно1 вентиляцп легень. Клшчш дослiдження пiдтверджують покращення результатiв л^ван-ня постраждалих iз ЧМТ, проте не з тяжкою, а з травмою помiрного ступеня тяжкостi. Позитивний ефект ^ацетилцистешу проявляеться в покращен-нi стану когнiтивних функцiй ЦНС [21, 49, 50].
Прогестерон являе собою стерохдний гормон ж1-ночо! репродуктивноi системи, який синтезуеться в яечниках i плацентi. Показано, що прогестерон також виробляеться в ЦНС клггинами нейроглп (олiгодендроцитами) та деякими нейронами. Защ-кавленiсть питанням нейропротекторного ефекту прогестерону походить з добре вщомого в меди-цинi факту про те, що оргашзм жшки в критичних станах зазвичай виявляеться значно життездатш-шим на вщмшу вiд чоловiчого органiзму. Низка експериментальних дослiджень з використанням культур клггин iз головного мозку, а згодом i шд-дослщних тварин, подтвердила наявнiсть у гормона нейропротекторних властивостей. Сьогодш е до-статньо даних, пщтверджених результатами сер-йозних наукових дослiджень, якi свiдчать, що прогестерон сприяе зменшенню набряку головного мозку, пригшчуе агресивну лiпiдну пероксидащю, зменшуе тяжкiсть окислювального стресу, прояви запалення та впливае на мехашзми апоптозу, сприяе вщновленню мiелiну, покращуе нейротрофiку, а також гальмуе мехашзми ексайтотоксичность Характерно, що за наявносп вс1х цих результапв ще
й дос головний мехашзм захисно! дГ! прогестерону вважаеться невiдомим. У США та Кита! отримано дат двох рандомiзованих клтчних дослщжень, що пщтвердили позитивний ефект застосування прогестерону у постраждалих i3 ТЧМТ [21, 51]. У На-цюнальному керiвництвi Розрахунково! палати Департаменту охорони здоров'я США мютиться пункт про можливють використання у пащенпв iз ТЧМТ прогестерону, який пщтримуеться експертами FDA (Food&Drug Administration, США). Вщзначимо, що автори керiвництва закликають не застосовувати цей препарат рутинно та наполягають на продо-вженш рандомiзованих дослiджень [52]. Проте вь домi дослiдження позитивно! ролi прогестерону в лжуванш хворих на ТЧМТ подтвердите не змогли [53-55].
Статини належать до родини ензимiв, яю об-межують синтез холестеролу. Через пригшчення активностi 3-гщрокси-3-метилглютарил-коензим-А-редуктази вщбуваеться модуляцiя синтезу лГт-дiв зi зниженням утворення мевалоново! кислоти, що лежить в основi протизапально! дГ! зазначених препаратiв. Через годину тсля травматичного по-шкодження пiсля призначення симвастатину було вiдзначено зменшення синтезу прозапальних медГа-торiв — нуклеарного фактора каппа-В, iнтерлейкiну 1-бета, штерлейкшу-6 та фактора некрозу пухлини альфа. Вже одна доза симвастатину здатна обмежити мехашзми апоптозу. Аторвастатин, окрГм зменшення продукцГ! прозапальних штерлейюшв, сприяе об-меженню утворення оксиду азоту через актившсть NO-синтази. Отже, провщним механiзмом нейро-протекцГ!, що реалiзуеться за рахунок введення ста-тинiв, е протизапальний ефект. Проте застосування статишв у клiнiчнiй практищ не забезпечило зни-ження летальносп у постраждалих iз ТЧМТ [56-58].
Еритропоетин — гормон, що продукуеться в нирках i печiнцi та контролюе еритропоез. Окрiм за-гальновщомо! дГ!, зазначений гормон виявляе анта-гонiзм до реакцгй апоптозу, анггогенний i антиокис-лювальний ефекти. Виявлено протизапальну дГю еритропоетину. ПГсля нанесення пщдослщним тва-ринам мозково! травми застосування еритропоети-ну сприяе обмеженню синтезу нуклеарного фактора каппа-В, штерлейкшу-1-бета, фактора некрозу пух-лини альфа та пригтченню функцГ! комплементу. Введення одно! дози забезпечуе зменшення тяжко-стГ ушкодження аро! речовини головного мозку та аксонГв, сприяе покращенню нормалГзацГ! рефлек-сГв, прискоренню зростання оцГнок за шкалами вГд-новлення та здатне обумовити покращення м'язово! моторики й когнГтивних функцГй через мюяць тс-ля пошкодження. В зв'язку зГ значною кГлькГстю небезпечних ускладнень, що включали глибокий венозний тромбоз, емболГчт ускладнення та шшГ несприятливГ подГ! з боку серцево-судинно! систе-ми, а також летальш випадки, FDA обмежило застосування еритропоетину у постраждалих Гз ТЧМТ до однГе! дози. ПодальшГ перспективи використання еритропоетину у пащенпв з травматичними пошко-дженнями головного мозку е туманними [21, 59, 60].
Мтоциклт — лшофшьний тетрациклшовий ан-тибiотик, що проникае ^зь гематоенцефалiчний бар'ер. У концентраци, що е бгльшою для забез-печення антибакгерiального ефекту, препарат виявляе протизапальну дш. Сiм проведених пщряд у рiзних лаборагорiях дослiджень подтвердили в мшо-циклiну здагнiсгь пригтчувати реакцiю запалення в ЦНС. Препарат здагний чиниги нейропротекторну дiю як для аро!, так i для бгло! речовини головного мозку. Розглядають можливосгi комплексного застосування мшоциклшу з мелагонiном або з ^ацетилцистешом. У клiнiчнiй пракгицi для лжу-вання постраждалих iз ТЧМТ широко не застосову-вався [61, 62].
Циклоспорин А е потужним iмунодепресантом, який прицшьно дiе на Т^мфоцити та використову-еться для запобпання вщторгнення грансплангагiв. Нейропротекторний ефект циклоспорину був вияв-лений наприкшщ ХХ сгорiччя. Було встановлено, що препарат через пригшчення активност кальци-неврину заважае проникненню iонiзованого каль-цiю до мiгохондрiй, що в певних випадках сприяе зменшенню тяжкосп мiгохондрiально! дисфункци. Тим самим зростае клиинна енергопродукцiя, запо-бiгаюгься порушення функцп iонних насосiв, змен-шуеться ризик виникнення центрогенно! лихоманки. Ранне призначення циклоспорину тсля ТЧМТ асоцговалося зi зростанням показникiв середнього аргерiального та ефективного перфузiйного церебрального тиску. Констатовано накопичення т-рувату в позаклiгинному просгорi з одночасним зменшенням концентраций лактату. З шшого боку, препарату притаманна значна токсичшсть, вна-слiдок чого зростае ризик таких ускладнень, як ре-нальна i печiнкова дисфункцiя, а також шфекцшш ураження. В останшх дослiдженнях констатуеться, що застосування циклоспорину не покращувало ре-зультати л^вання пацiенгiв iз ТЧМТ. Дуже мала широта терапевтичного маневру дозами циклоспорину змушуе вiдмовигися вiд його застосування як нейропротектора [63—65].
Антаготсти рецепторiв збуджуючих амшокис-лот. Препарати ще! групи являють найпогужнiший напрям дослщжень у галузi нейропротекци. Проте успшв у лiкуваннi постраждалих iз ТЧМТ при за-сгосуваннi антагошспв глутамату спосгерiгаегься найменше. Осганнiми роками пщкреслюеться, що через пагологiчну глутаматерпчну акгивнiсгь реа-лiзуюгься найгяжчi ускладнення ТЧМТ, наприклад посттравматична фармакорезистентна ешлепс1я. Але бiльшiсгь заходiв, що створена на основi цьо-го шляху захисту головного мозку, при проведен-ш клiнiчних iспигiв зазнала невдачi через значну кiлькiсгь негативних ефекпв. У зв'язку з побiчними ефектами було призупинено проведення кiлькох дослщжень [25, 66, 67].
Iншi новi напрями нейропротекци. Найбшьш iнгенсивно розробляеться шлях нейропротекци, спрямований на пригшчення запально! реакци, що розвиваеться в головному мозку одразу тсля травматичного пошкодження. Спроби застосувати
з щею метою нестеро'хдш протизапальш засоби ви-явилися невдалими. Багато препарапв, що мають виражену протизапальну актившсть, не потрапля-ють до головного мозку через непроникнiсть крiзь гематоенцефалiчний бар'ер [21, 68, 69]. 1нш^ до яких слiд вiднести сучасш селективнi iнгiбiтори ци-клооксигенази-2 (оксиками, коксиби, шмесулщ), виявляють достатньо потужну протизапальну дiю в експериментi, проте не чинять и в клшчних умовах [21, 70, 71].
На сучасному етапi створюються заходи, д1я яких забезпечуе блокування ефекту фактора некрозу пух-лини альфа (TNF-a) та прозапальних штерлейюшв. Етанерсепт зменшуе звiльнення TNF-a [72, 73]. 1ншим шляхом е застосування iнгiбiторiв синтезу TNF-a (дитiоталiдамiду) [74, 75]. Анакшра е реком-бiнантним людським антагонютом рецепторiв до прозапального iнтерлейкiну-1, який проникае крiзь гематоенцефалiчний бар'ер. Проводяться клiнiчнi iспити [76].
Огляд можливостей потенщйних нейропротекторiв, оцiнка ефекту яких не увiйшла до багатоцентрових досл^джень
Серед зазначених препаратiв увагу приверта-ють похiднi янтарноi кислоти. Янтарна кислота е iнтермедiатом циклу трикарбонових кислот. Пере-творення анiону янтарно! кислоти (сукцинату) в трикарбоновому ци^ забезпечуе енергопродукцiю [81]. ТЧМТ супроводжуеться набряком головного мозку, порушеннями мозкового кровообяу, акти-вацiею процесiв вшьнорадикального окислення. Результатом зазначених процесiв е нейрональна п-покс1я, ураження мембран нейрошв i формування мiтохондрiальноi дисфункцп [82, 83].
Мiтохондрiальна дисфункцiя являе собою пато-логiчний стан, що визначае бракування продукци енергп в клггинах, навiть за наявностi достатньоi кiлькостi кисню та енергетичних субстрапв. II ви-никнення пояснюеться зниженням активностi ферментiв мiтохондрiального дихального ланцюга, що асоцшовано з патологiчною активащею про-цесiв вiльнорадикального окислення та механiзмiв апоптозу [84—86]. Для розвитку мiтохондрiальноi дисфункцп природа факторiв, що визначають появу гшоксп, е байдужою. Якщо ранiше блокування ком-поненпв дихального мiтохондрiального ланцюга асоцiювало з дiею пстотоксично! гшоксп (класичнi приклади — отруення цiанiдами та чадним газом), то зараз встановлено, що таке блокування вщбува-еться i при шших рiзновидах гшоксп та визнача-еться тяжкiстю i тривалютю гiпоксичного впливу [86—88]. Головним же ефектом будь-яко^ гшоксп е зниження енергопродукцп [89—91]. Останнi досль дження свщчать, що гiпоксiя здатна призводити до формування в органiзмi реакцп системной запальноi вiдповiдi, що не створюе сприятливих умов для ура-женого головного мозку [92—94].
У наш час цикл трикарбонових кислот не роз-глядаеться як головний шлях енергопостачання при
^т
критичних станах. Навiть помiрна ппокс1я серйоз-но блокуе можливостi звшьнити водень у шкотин-амiдаденiндинуклеотид (НАД)-залежних ферментах. При подальшому напруженш компенсаторних механiзмiв бiоенергетика не тшьки не зростае, але блокуе весь ланцюг циклу трикарбонових кислот, що веде до активацп процесiв анаеробного глжоль зу, накопичення iонiв водню, недоокислених осмо-тично активних субстратiв, а згодом до клггинного набряку. Тшьки сукцинат у дихальному мiтохондрi-альному ланцюгу не знаходиться в залежносп в!д посередника НАД-залежних ферментiв. В умовах реакцп стресу та при рiзноманiтних екстремальних станах в органiзмi виникають певнi умови нейрох1-мiчноI регуляцП, якi дозволяють сукцинату та реак-цiям, що пов'язанi з його перетворенням, ставати провiдним джерелом енергопродукцП. До того ж утворення енергП при функцiонуваннi «сукцинат-ного шунта» не вимагае наявносп кисню [95, 96]. Цей факт е передумовою для застосування похщних янтарное кислоти як антигшоксанпв при критичних станах, що асоцшоваш з гшокаею [97—99].
Полiiонний кристалоТдний розчин, що мгстить сукцинат, для мультимодальноТ корекцiТ при ураженнях ЦНС
Похщш янтарное кислоти отримують все бшьше поширення в медицинi критичних сташв у кра^нах, що утворилися на колишнш територП СРСР. Пере-думовами для 1х активного використання в штенсив-нiй терапП е не тшьки доступшсть i в!дносно низька собiвартiсть, але й наявнiсть чггко вираженого позитивного клiнiчного ефекту [97, 98, 100]. Одним iз похщних янтарное кислоти, що активно використо-вуеться в складi ^тенстно'^ терапП при рiзноманiт-них патолопчних станах, е етилметилпiридоксину сукцинат. Препарат застосовуеться у добовш дозi до 1000 мг внутршньовенно краплинно. Простий пщ-рахунок дозволяе констатувати, що при використан-нi зазначено^ кшькосп препарату до органiзму по-трапляе 7,3 ммоль сукцинату. Введення сукцинату до оргашзму в складi складних молекул пояснюеться в!дносно складним проникненням анiону сукцинату крiзь клггинну мембрану, в зв'язку з чим для його устшного транспортування до внутршньоклггин-ного простору потрiбен переносник.
Iншi можливостi надае полiiонний кристало-"дний розчин, що мiстить ^метилглюкамонго сукцинат. Якщо у складi етилметилтридоксину сукцинату переносником е етилметилпiридоксин, то у складi спецiального розчину роль переносни-ка вiдiграе N-метилглюкамонiй. Отже, дисощацп головно'1 протигiпоксичноi речовини, що дае, у по-заклiтинному просторi не вiдбуваеться, а тому реальна осмоляршсть розчину (313—320 мосмоль/л) вельми в!^зняеться вiд розрахованоi (майже 340 мосмоль/л). Таким чином, зазначений розчин е слабко гiпертонiчним, що якоюсь мiрою сприяе короткочасному переходу малоI кiлькостi рiдини з iнтерстицiю до внутршньосудинного компарт-
менту пiд впливом мехaнiзму осмосу. Характерно, що розчин не мютить кaльцiю. Адже iонiзовaний кaльцiй сприяе утворенню перекису водню iз сук-цинату, що активуе процеси вшьнорадикального окислення. В одному лiгрi водного розчину мютить-ся: 142,4 ммоль натрго, 4,0 ммоль кaлiю, 1,2 ммоль магшю, 109,0 ммоль хлору, 44,7 ммоль сукцинату та 44,7 ммоль ^метилглюкамошю. Отже, при перели-вaннi 400 мл розчину до оргашзму потрапляе майже 17,9 ммоль сукцинату [96, 101].
Вiдомi ефекти, яю забезпечуе терап1я полион-ним розчином, що мютить N-мегилглюкaмонiю сукцинат, включають:
1) збшьшення клгганно! енергопродукцп в умо-вах гiпоксГi через стимулювання сукцинатного типу тканинного дихання, що сприяе норм^заци ро-боти iонних насоав, стабшзацп заряду клiгинних мембран i забезпеченню протизапального ефекту;
2) пригшчення нaдмiрно! активацп процесiв вшьнорадикального окислення через зростан-ня енергоутворення та поновлення повноцiнного функцiонувaння циклу трикарбонових кислот;
3) стимуляцго продукцп шсулшу та зниження коргизол-iнсулiнового напруження, що сприяе усу-ненню гшерглжемп та тих ускладнень, яким вона сприяе у постраждалих iз ТЧМТ, мозковим шсуль-том та iншими ураженнями ЦНС;
4) усунення мегaболiчного ацидозу;
5) стабшзащю фактора, який шдукований п-поксiею, що забезпечуе збшьшення продукцп ери-тропоетину та судинного ендотелiaльного фактора росту [102-104].
Застосування полiiонного кристалоТдного розчину N-метилглюкамонiю сукцинату в клЫчних умовах
Полiiонний розчин N-мегилглюкaмонiю сукцинату впевнено отримуе все бiльше поширен-ня при наданш допомоги пaцiенгaм в тяжкому та вкрай тяжкому станах у рiзних галузях медицини. Розчин використовуеться у хiрургiчних хворих iз септичними ускладненнями: при aбдомiнaльному та шших видах сепсису [105-107]; також вш знай-шов застосування в штенсивнш терапп пaцiенгiв iз травматологи та ортопед!! [108]; отримуе значне поширення при л^вання пaцiенгiв iз синдромом тяжко! ендогенно! штоксикацп; використовуеться при захворюваннях печiнки та при проведенш тера-пГ! у хворих на туберкульоз [109, 110]. Препарат використовуеться в онкологи для зменшення тяжкосп пухлинно! штоксикацп, а також для покращення переносимосгi хiмютерaпl! [111]. Полионний розчин N-мегилглюкaмонiю сукцинату активно засто-совують у схемах штенсивно! терапп гострих отру-ень [112-114]. Зазначений антигшоксант успiшно використовуеться для запобпання та усунення ре-перфузiйних ушкоджень у кардюлогп [115]. Наре-шгi, препарат знаходить обГрунтоване застосування нaвiгь для зменшення тяжкосп психiчних порушень [116, 117].
Використання полмонного розчину N-метилглюкамонiю сукцинату для лкування хворих iз синдромом гостроТ церебрально!' недостатностi
Завдяки потужному ангигiпоксангному ефекту, а також у зв'язку з антиоксидантними власти-востями та збалансовашстю щодо плазми кровi за електролггаим складом, вiдсугносгi iонiзовaного кальщю розчин логiчно отримуе поширення в схемах штенсивно! терапп пащенпв iз синдромом го-стро! церебрально! недостатностГ Бгльш активному використанню препарату дока суттево заважае об-меження, яке стосуеться постраждалих iз ТЧМТ та набряком головного мозку, що сформувався. Проте препарат вже застосовуеться i серед таких хворих пщ контролем зaходiв нейровiзуaлiзaцl!. У дослiдженнi А.Ф. Смеяновича (2008) препарат успiшно викорис-товували у постраждалих з ударом головного мозку, а в дослщженш Л.В. Герасимова (2015) — у постраждалих iз поеднаною травмою [118, 119]. Мають мiс-це повiдомлення про позитивш результати застосування препарату у пащенпв з iшемiчним мозковим шсультом [120]. Значно чaстiше полионний розчин ^метилглюкамошю сукцинату використовують у постраждалих iз токсико-гiпоксичною енцефало-папею, що розвиваеться на фонi депреси функцГ! зовнiшнього дихання при гострих отруеннях нейро-токсичними сполуками. Включення його до схеми лiкувaння сприяе скоршому виходу iз стану коми та не загрожуе розвитком набряку головного мозку [121, 122]. За результатами метaaнaлiзу та при шдра-хунку економiчно! ефективностi полiiонний розчин N-метилглюкaмонiю сукцинату отримав позитивну оцiнку та визнаний доцшьним для застосування в штенсивнш терапп [123, 124].
Обговорення
На сучасному еташ програма захисту головного мозку у постраждалих iз ТЧМТ Грунтуеться в першу чергу на покращенш забезпечення нейронiв головного мозку киснем, що досягаеться через рестра-торну пiдтримку, корекцiю центрально! гемодина-мiки та внутрiшньочерепного тиску, а разом iз тим через пщтримку ефективного церебрального пер-фузшного тиску. Зaзнaченi заходи застосовуються в умовах створення охоронного гальмування ЦНС. Покращенню результапв лiкувaння сприяють про-тидiя кaтaболiчнiй реакцГ!, п!дтримка нормоглже-мiчного стану, усунення лихоманки та судомно! ак-тивностi.
Разом iз визнаними заходами захисту мозку тривае значне використання рiзномaнiтних препа-рапв, дiю яких визначають як нейропротекторну. Противники використання нейропротекторiв ар-гументують !х недоцiльнiсть тим, що жодний серед них ще не був тривалий час рекомендованим як обов'язковий захщ штенсивно! терапп в автори-тетних протоколах та керiвництвaх. Проте звщки б могла взятися iнформaцiя про сумшвну цiннiсть лi-кувальних ефектiв зазначених препaрaтiв, якщо б ш ефекти ретельно не вивчалися?
Даний огляд, основою якого е в основному ш-формац1я, взята з шоземних джерел, показуе, що, навпаки, в крагнах i3 розвинутою економжою нейро-протектори використовуються в схемах лжування постраждалих i3 ТЧМТ надзвичайно широко. При при-значенш нейропротекторiв переслщуються такi цiлi:
— обмеження тяжкостi вiльнорадикальних ушкоджень;
— обмеження тяжкосп ушкоджень, що зумовле-нi ефектом ексайтотоксичностi;
— обмеження продукцГ! медiаторiв запалення та нейтралiзацiя 1х дГ!;
— зменшення тяжкосп мггохондрГально! дис-функцщ
— шдтримка енергопродукцп в умовах браку-вання кисню (антигiпоксанти).
На жаль, жодний препарат, який розглядався як потенцшний захщ для значного покращення результата лiкування постраждалих Гз ТЧМТ, не чинить бажано! яскраво'1 дГ1, яку б було видно неозбро-еним оком. Отже, позитивна дГя мае бути виявлена в процесГ тривалого накопичення клГнГчного мате-рГалу. Безумовно, прискоренню отримання адек-ватних вщповщей мае сприяти проведення рандо-мГзованих багатоцентрових дослщжень. До того ж, якщо всГ вимоги сучасно! програми захисту мозку у постраждалих Гз ТЧМТ ретельно виконаш, то на яю резерви можна сподГватися, щоб ще покращити ви-живанГсть та якГсь подальшого життя?
Висновки
ВГдновлення повноцГнного функцГонування головного мозку у постраждалих Гз ТЧМТ являе одну з найскладшших проблем штенсивно! терапГГ. У наш час змют програми захисту мозку залишаеться практично незмГнним. Це легко вщслщковуеться при ретельному вивченш та порГвняннГ численних ре-комендацш i керГвництв, що розробляються та про-понуються м1жнародному медичному товариству авторитетними представниками анестезюлопчних асоцГацГй крагн Захщно! бвропи та Швшчно! Америки протягом останнк 10—20 роюв. У той же час можна спостерГгати в експериментах i в клшГчнш практицГ, як широко випробовуються рГзноманГтнГ заходи з нейропротекторним ефектом. Причому, що характерно, значна частина зазначених заходГв не використовувалася з щею метою в Укра!ш. Отже, нейропротекц1я залишаеться одним Гз прюритетних напрямГв у перспективГ покращення результатГв ль кування хворих Гз травматичними пошкодженнями головного мозку.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщ-сутнГсть конфлГкту штереав при пГдготовцГ дано! статтГ.
Список лператури
1. Pangilinan P.H. Classification and Complications of Traumatic Brain Injury: Medscape: Drugs & Diseases [Internet]; [updated Feb 13, 2017; cited Mar 06, 2017]. Available from: http:// emedicine.medscape.com/article/326643-overview#a2
^m
2. Injury Prevention & Control: Traumatic Brain Injury & Concussion: The Centers for Disease Control and Prevention. The Official Site Page [Internet]. 2015, Aug 27 [updated Jan 22, 2016; cited Mar 06, 2017]; Available from: https://www.cdc.gov/trau-maticbraininjury/data/index.html
3. Yakovleva L.V., Tkacheva O.V, Sur S.V., Solobyuko-va N.A., Makarov A.A Farmakologicheskiy analiz kompleksnogo lecheniya patsientov s tyazheloy cherepno-mozgovoy travmoy s primeneniem preparata L lizina estsinat// Travma. 2015; 16(5): 15-25, Russian. Available from: http://cyberleninka.ru/article/n/ farmakoekonomicheskiy-analiz-kompleksnogo-lecheniya-patsientov-s-tyazheloy-cherepno-mozgovoy-travmoy-s-primene-niem-preparata-l-lizina
4. Brain Trauma Foundation. Guidelines for Prehospital Management of Traumatic Brain Injury, 3rd edition // Journal of Neurotrauma. 2007; 24(Suppl. 2): 1-106. Available from: https://www.braintrauma.org/uploads/11/14/Guidelines_ Management_2007w_bookmarks_2.pdf
5. Maas A.I, Dearden M., Teasdale G.M., Braak-man R., Cohadon F., Iannotti F., Karimi A., Lapierre F., Murray G., Ohman J., Persson L., Servadei F., Stocchetti N., Unterberg A EBIC-guidelines for Management of Severe Head Injury in Adults: European Brain Injury Consortium //Acta Neu-rochirurgica. 1997; 139(4): 286-94. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9202767
6. Association of Anesthetists of Great Britain & Ireland: Recommendations for the Safe Transfer of Patients with Brain Injury [Internet]. London, UK, 2006, May [cited Mar 06, 2017]. [24 pages]. Available from: https://www.aagbi.org/sites/default/files/ braininjury.pdf
7. Carney N., Totten A.M., O'Reilly C., Ullman J.S., Haw-ryluk G.W.J., BellM.J., Bratton S.L., ChesnutR., Harris O.A., Kissoon N., Rubiano A.M., Shutter L., Tasker R.C., Vavila-la M.S., Wilberger J., Wright M.D.W., Ghajar J. Guidelines for the Management of Severe Traumatic Brain Injury, Fourth Edition. Brain Trauma Foundation TBI Guidelines: Neurosurgery [Internet]. 2016: Special Edition. 2016, Aug 8 [received Aug 16, 2016; cited Mar 06, 2017]. [10 pages]. Available from: https:// braintrauma.org/uploads/07/04/Guidelines_for_the_Manage-ment of Severe Traumatic.97250 2 .pd
8. Ali Z., Prabhakar H. Fluid Management during Neurosurgical Procedures // Journal of Neuroanaesthesiology & Critical Care. 2016; 3(4): 35-40.
9. Mantilla J.H.M., Arboleda L.F.G. Anestesiaparapacientes con trauma cráneoencefálico//Revista Colombiana de Anestesiología. 2015; 43(Suppl.1): 3-8; Spanish.
10. Dinsmore J. Traumatic Brain Injury: an Evidence-Based Review of Management // Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. [Internet]; Oxford, UK, 2013, Feb 24 [cited Mar 06, 2017]; 13(6): 189-95. Available from: http://ceaccp.ox-fordjournals.org/content/early/2013/02/24/bjaceaccp.mkt010.full
11. Gantner D., Moore E.M., Cooper D.J. Intravenous Fluids in Traumatic Brain Injury: What's the Solution?// Current Opinion in Critical Care. 2014; 20(4): 385-9.
12. Ertmer C., van Aken H. Fluid Therapy in Patients with Brain Injury: what Does Physiology Tell Us? // Critical Care. 2014; 18(2): 119; doi: 10.1186/cc13764
13. Alvis-Miranda H.R., Castellar-Leones S.M., Moscote-Salazar L.R. Intravenous Fluid Therapy in Traumatic Brain Injury and Decompressive Craniectomy // Bulletin of Emergency & Trauma. 2014; 2(1): 3-14.
14. James M.F.M. Volume Therapy in Trauma and Neu-rotrauma // Clinical Anaesthesiology. 2014; 28(3): 285-96.
15. Cooper D.J., Myburgh J., Heritier S., Finfer S., Bel-lomo R, Billot L., Murray L, Vallance S. Albumin Resuscitation for Traumatic Brain Injury: Is Intracranial Hypertension the Cause of Increased Mortality? // Journal of Neurotrauma. 2013; 30(7): 512-8; doi: 10.1089/neu.2012.2573
16. Marshall S.A., Ling G.S.F. Critical Care Management in Traumatic Brain Injury // In: Roberts P.R., Todd S.R., editors. Comprehensive Critical Care Medicine: Adult. New York. Society of Critical Care Medicine. 2012; p. 67-88.
17. Grille P., Tommasino N. Decompressive Craniectomy in Severe Traumatic Brain Injury: Prognostic Factors and Complications // Revista Brasileira de Terapia Intensiva [Internet]. Sao Paolo: 2014, Oct 4 [accepted Apr 03, 2015; cited Mar 06, 2017]; 27(2). English; Available from: http://dx.doi.org/10.5935/0103-507X.20150021
18. Janish K.., Nguyen H.S., Patel M., Shabani S., Mon-toure A., Doan N. Management of Adult Traumatic Brain Injury: A Review// Journal of Trauma & Treatment. [Internet]; Milwaukee, Wisconsin, USA, 2016, Jul 20 [published Aug 6, 2016; cited Mar 06, 2017]; 5: 320. Available from: https://www.omicsgroup. org/journals/trauma-treatment-abstract.php?abstract_id=77792
19. Van der Jagt M. Fluid Management of the Neurological Patient: a Concise Review // Critical Care. 2016; 20(1): 126. Available from: https://www.researchgate.net/publica-tion/301949246_Fluid_management_of_the_neurological_ patient_a_concise_review
20. Rangel-Castilla L. Closed Head Injury Treatment & Management: Medscape//Drugs & Diseases [Internet]; [updated Feb 24, 2016; cited Mar 06, 2017]. Available from: http://emedi-cine.medscape.com/article/251834-treatment
21. Bergold P.J. Treatment of Traumatic Brain Injury with Anti-Inflammatory Drugs // Experimental Neurology. 2016; 275(3): 367-80. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.ex-pneurol.2015.05.024
22. Van den Bergh W.M. Pharmacotherapy of Traumatic Brain Injury //Netherlands Journal ofCritical Care. 2016; 24(1): 6-11; English. Available from: http://njcc.nl/sites/default/files/ pdf/review-v2.pdf
23. Reis C, Wang Y., Akyol O., Ho W.M, Applegate R., Stier G., Martin R., Zhang J.H. What's New in Traumatic Brain Injury: Update on Tracking, Monitoring and Treatment// International Journal of Molecular Sciences. 2015; 16(6): 11903-65. Available from: http://www.mdpi.com/1422-0067/16/6/11903
24. Aertker B.M., Bedi S, Cox C.S. Strategies for CNS Repair following TBI // Experimental Neurology. 2016; 275(3): 411-26. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/ar-ticles/25637707/
25. Muresanu D.F., Buzoianu A., Floriani S.I., von Vild T. Putevoditel po neyroprotektsii I neyroregeneratsii // Mezhdun-arodnyiy nevrologicheskiy zhurnal. 2013; 5(59): 24-36; Russian. Available from: http://cerebrolysin.com.ua/fileadmin/user_up-load/articles/2013/10/Cerebrolysin_article_7_10_13.pdf
26. McConeghy K.W., Hatton J., Hughes L, Cook A.M. A Review of Neuroprotection Pharmacology and Therapies in Patients with Acute Traumatic Brain Injury // CNS Drugs. 2012; 26(7): 613-36.
27. Muballe D.K., Longo-Mbenza, Rusike C.S. Oxidative Stress and Inflammatory Response in Traumatic Brain Injury: A Technical Review // Journal of Innovation and Research in
Health Sciences and Biotechnology (South Africa). 2016; 1(3): 99-112; English.
28. Günther M., Davidsson J., Plantman S., Norgren S., Ma-thiesen T., Risling M. Neuroprotective Effects of N-acetylcysteine Amide on Experimental Focal Penetrating Brain Injury in Rats // Journal of Clinical Neuroscience. 2015; 22(9): 1477-83.
29. Cornelius C., Crupi R.., Calabrese V., Graziano A., Milone P., Pennisi G., Radak Z., Calabrese E.J., Cuzzocrea S. Traumatic Brain Injury: Oxidative Stress and Neuroprotection // Antioxidants & Redox Signaling. 2013; 19(8): 836-53; English.
30. Hinzman J.M., Wilson J.A., MazzeoA.T., BullockM.R., Hartings J.A. Excitotoxicity and Metabolic Crisis Are Associated with Spreading Depolarizations in Severe Traumatic Brain Injury Patients// Journal of Neurotrauma. 2016; 33(19): 1775-83.
31. McGinn M.J., Povlishock J.T. Pathophysiology of Traumatic Brain Injury // Neurosurgery Clinics of North America. 2016; 27(4): 397-407.
32. Amorini A.M., Lazzarino G., Di Pietro V., Signoretti S., Lazzarino G. Severity of Experimental Traumatic Brain Injury Modulates Changes in Concentrations ofCerebral Free Amino Acids // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2016; 20(10): 1-13.
33. Lopez-Picon F., Snellman A., Shatillo O., Lehtiniemi P., Grönroos T.J., Marjamäki P., Trigg W, Jones P.A., Solin O., Pit-känen A., Haaparanta-Solin M. Ex Vivo Tracing of NMDA and GABA-A Receptors in Rat Brain After Traumatic Brain Injury Using 18F-GE-179 and 18F-GE-194 Autoradiography // Journal of Nuclear Medicine. 2016; 57(9): 1442-47.
34. Guerriero R.M., Giza C.C., Rotenberg A. Glutamate and GABA Imbalance Following Traumatic Brain Injury // Current Neurology and Neuroscience Reports. 2015; 15(5): 27.
35. Perez-Arredondo A., Cazares-Ramirez E., Carrillo-Mora P., Martinez-Vargas M., Cardenas-Rodriguez N., Cobal-lase-Urrutia E., Alemon-Medina R., Sampieri A., Navarro L., Carmona-Aparicio L. Baclofen in the Therapeutic of Sequele of Traumatic Brain Injury: Spasticity // Clinical Neuropharmacology. 2016; 39(6): 311-9.
36. Fu P., Wu Q., Hu J., Li T., Gao F. Baclofen Protects Primary Rat Retinal Ganglion Cells from Chemical Hypoxia-Induced Apoptosis Through the Akt and PERK Pathways// Frontiers in Cellular Neuroscience [Internet]. 2016, Mar 28[published Nov 04, 2016; cited Mar 06, 2017]; Available from: https://doi. org/10.3389/fncel.2016.00255
37. Scott-Warren V.L., Sebastian J. Dexmedetomidine: Its Use in Intensive Care Medicine and Anaesthesia: British Journal of Anaesthesia Education [Internet]. 2015, Sep 26 [published 2016; cited Mar 07, 2017]; 16(7): 242-6. Available from: https:// doi.org/10.1093/bjaed/mkv047
38. Schroeppel T.J., Sharpe J.P., Magnotti L.J., Weinberg J.A., Clement L.P., Croce M.A., Fabian T.C. Traumatic Brain Injury and ß-Blockers: Not All Drugs Are Created Equal// Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2014; 76(2): 504-9.
39. Ley E.J., Clond M.A., Bukur M., Park R., Chervonski M., Dagliyan G., Margulies D.R., Lyden P.D., Conti P.S., Sa-lim A B-Adrenergic Inhibition Affects Cerebral Glucose Metabolism, Motor Performance and Inflammatory Response after Traumatic Brain Injury // Journal of Trauma and Acute Care Surgery. 2012; 73(1): 33-40.
40. Perrein A., Petry L., Reis A., Audibert G. Cerebral Vaso-spasm after Traumatic Brain Injury: An Update // Minerva Anes-tesiologica. 2015; 81(11): 26.
41. Vizilo T.L, Vlasova I.V., Harkova E.N., Vizilo A.D., Chechenin A.G., Polukarova E.A. Travmaticheskaya entsefa-lopatiya: klinika I lechenie // Lechaschiy vrach [Internet]; 2016, May [cited Mar 07, 2017]; 5: 28-32; Russian; Available from: https://books.google.com.ua/books?id=q1EoDAAAQBAJ&pg=P A31&lpg=PA31&dq=u,umuKOAm+¥MT&source
42. Afanasev V.V. Klinicheskoe primenenie Tsitikolinai ego rol v gomeostaze kletochnyih membrane neyronov I organov-effektorov // Meditsina nevidkladnih staniv. 2016; 1(72): 46-50; Russian; Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/ Medns_2016_1_8
43. Nikonov V.V, Krivobok V.I, Biletskiy O.V, Pavlen-ko A.Y., Biletska M.O. Gliatilin u kompleksi intensivnoyi terapiy I rannogo pislyaoperatsiynogo periodu u hvorih natravmatichnu hvorobu v klinitsi politravmi // Meditsina nevidkladnih staniv. 2015; 6(69): 55-60; Ukrainian. Available from: http://www.mif-ua.com/archive/article/17492
44. P'yatikop V.O., Kutoviy I.O., Babalyan Y.O., StogniyA.V., Kotlyarevskiy Y.O., PshenichniyA.O. Zastosuvan-nyapreparatu Gliatilinprikonservativniy farmakoterapiy Ityazh-koy I cherepno-mozkovoyi travmi z kontuziynim urazhennyam rechovini golovnogo mozku // Meditsina nevidkladnih staniv. 2015; 1(64): 60-3; Ukrainian. Available from: http://nbuv.gov. ua/UJRN/Medns_2015_1_11
45. Yang Xia, Liang Kong, Yingjia Yao, Yanan Jiao, Jie Song, Zhenyu Tao, Zhong You, Jingxian Yang. Osthole Confers Neuroprotection against Cortical Stab Wound Injury and Attenuates Secondary Brain Injury // Journal of Neuroinflammation [Internet]; 2015, May 05 [published Sep 04, 2015; cited Mar 07, 2017]; 12: 155. Available from: https://jneuroinflammation.biomedcen-tral.com/articles/10.1186/s12974-015-0373-x
46. Nikonov V.V, Kursov S.V., Zagurovskiy V.M., Fes-kov O.E., Kinoshenko E.I., Yatsina G.S., Shkurat A.M. Prob-lemi nediferentsiynoyi terapiyi u hvorih iz sindromom gostroyi tserebralnoyi nedostatnosti (chastina 2) // Meditsina nevidkladnih staniv. 2016; 2(73): 40-7; Ukrainian. Available from: http:// nbuv.gov.ua/UJRN/Medns_2016_2_6
47. Olson D.A Head Injury Treatment & Management: Med-scape: Drugs & Diseases [Internet]; [updated Sep 29, 2016; cited Mar 07, 2017]. Available from: http://emedicine.medscape.com/ article/1163653-treatment
48. Vink R., Donkin J.J, Cruz M.I., Nimmo A.J., Cer-nak I. A Substance P Antagonist Increases Brain Intracellular Free Magnesium Concentration after Diffuse Traumatic Brain Injury in Rats// Journal of Addiction Research & Therapy [Internet]; The Journal of the American College of Nutrition. 2004; 23(6): 538-40. Available from: https://www.omicsonline.org/ references/a-substance-p-antagonist-increases-brain-intracel-lular-free-magnesium-concentration-after-diffuse-traumatic-brain-injury-in-rats-520108.html
49. Eakin K.., Baratz-Goldstein R., Pick C.G., Zindel O., Balaban C.D., Hoffer M.E., Lockwood M., Miller J., Hoffer B.J. Efficacy of N-Acetyl Cysteine in Traumatic Brain Injury //PLoS One [Internet]. Published online 2014, Apr 16 [cited Mar 07, 2017]; 9(4): e90617. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/24740427
50. Hof er M.E., Balaban C., Slade M.D., Tsao J.W., Hoffer B. Amelioration of Acute Sequelae ofBlast Induced Mild Traumatic Brain Injury by N-Acetyl cysteine: a Double-Blind, Placebo Controlled Study // PLoS One [Internet]. 2012, Aug 10 [published Jan 23, 2013; cited Mar 07, 2017]; 8(1): e54163. Avail-
^m
able from: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/ journal.pone.0054163
51. Wei J., Xiao G.M. The Neuroprotective Effects of Progesterone on Traumatic Brain Injury: Current Status and Future Prospects//Acta Pharmacology Sinica. 2013; 34(12): 1485-90.
52. U.S. Department of Health and Human Services; Agency for Healthcare Research and Quality. FDA Warning/Regulatory Alert: Traumatic Brain Injury Medical Treatment Guidelines; Major Recommendations // Note from the National Guideline Clearinghouse [Internet]; 2012, Nov 26 [updated Feb 15, 201; cited Mar 07, 2017]. [119 pages]. Available from: https://www. guideline.gov/summaries/summary/43752/Traumatic-brain-injury-medical-treatment-guidelines
53. Zeng Y., Zhang Y., Ma J., Xu J. Progesterone for Acute Traumatic Brain Injury: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials//PLoS One [Internet]. 2015, Jul 05[published Oct 16, 2016; cited Mar 07, 2017]; 10(10): e0140624. Available from: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/jour-nal.pone.0140624
54. Skolnick B.E., Maas A.I, Narajan R..K.., van der Hoop R.G., MacAllister T., Ward J.D., Nelson N.R., Stocchetti. A Clinical Trial of Progesterone for Severe Traumatic Brain Injury // New England Journal ofMedicine. 2014; 371(26): 2467-76.
55. Wright D.W., Yeatts S.D., Silbergleit R., Palesch Y.Y., Hertzberg V.S., Frankel M., Goldstein F.C., Caveney A.F., Howlett-Smith H., Bengelink E.M., Manley G.T., Merck L.H., Janis L.S., Barsan W.G. Very Early Administration of Progesterone for Acute Traumatic Brain Injury // New England Journal of Medicine. 2014; 371(26): 2457-66.
56. Neilson S.J., See A.A.Q., King N.K.K. Effect of Prior Statin Use on Outcome after Severe Traumatic Brain Injury in a South-EastAsian Population//Brain Injury. 2016; 30(8): 993-8.
57. Orlando A, Thomas C., Carrick M., Slone D.S., Mains C.W., Bar-Or D. Statin Discontinuation and Mortality in an Older Adult Population with Traumatic Brain Injury: A Four-Year, Multi-Centre, Observational Cohort Study Injury//International Journal of the Care of the Injured [Internet]; [published 25 Nov, 2016; cited Mar 07, 2017]; S0020-1383(16): 30771-9. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.injury.2016.11.027
58. Sanchez-Aguilar M., Tapia-Perez H., Sanchez-Rodriguez J. J., Vinas-Rios J.M., Martinez-Perez P., de la Cruz-Mendoza J.G., Sanchez-Reyna M., Torrez-Corzo J.G., Gordillo-Moscoso A Effect of Rosuvastatin on Cytokines after Traumatic Head Injury // Brain Injury. 2013; 118(3): 669-75.
59. Radosevich J.J., Patanwala A.E., Estrad B.L. Emerging Pharmacological Agents to Improve Survival from Traumatic Brain Injury//Brain Injury. 2013; 27(13-14): 1492-99.
60. Robertson C.S., Hannay H.J., Yamal J.M., Gopinath S., Goodman J.C., Tilley B.C. Effect of Erythropoietin and Transfusion Threshold on Neurological Recovery after Traumatic Brain Injury: a Randomized Clinical Trial // JAMA. 2014; 312(1): 36-47.
61. Turtzo L., Janaria N., Lescher J., Tu W, Frank J. Efficacy of Minocycline in Female Rats after Mild Diffuse Traumatic Brain Injury//Neurology. 2015; 84(14): Suppl.P7.175.
62. Adembri C., Selmi V., Vitali L., Tani A., Margheri M., Loriga B., Carlucci M., Nosi D., Formigli L., De Gaudio A.R. Minocycline but Not Tigecycline Is Neuroprotective and Reduces the Neuroinflammatory Response Induced by the Superimposition of Sepsis upon Traumatic Brain Injury// Critical Care Medicine. 2014; 42(8): e570-82.
63. Dixon C.E., Bramlett H.M., Dietrich W.D., Shear D.A., Yan Hong Q., Deng-Bryant Y., Mondello S., Wang K.K.W., Hayes R.L., Empey P.E., Povlishock J.T., Tortella F.C., Ko-chanek P.M. Cyclosporine Treatment in Traumatic Brain Injury: Operation Brain Trauma Therapy // Journal of Neurotrauma. 2016; 33(6): 553-66.
64. AminmansourB., FardS.A., HabibabadiM.R., Moein P., Norouzi R., Naderan M. The Efficacy of Cyclosporine A on Diffuse Axonal Injury after Traumatic Brain Injury // Advanced Biomedical Research [Internet]. 2013, Jan 23 [published 14 Jan, 2014; cited Mar 07, 2017]; 3:35; Available from: http://www.ad-vbiores.net/article.asp?issn=2277-9175;year=2014;volume=3;is sue=1;spage=35;epage=35;aulast=Aminmansour
65. Mazzeo A.T., Alves O.L., Oilman C.B., Hayes R.L., To-lias C., Niki Kunene K., Ross Bullock M. Brain Metabolic and Hemodynamic Effect of Cyclosporin A after Human Severe Traumatic Brain Injury: a Microdialysis Study // Acta Neurochirur-gica. 2008; 150(10): 1019-31.
66. Cantu D., Walker K., Andersen L., Taylor-Weiner A., Hampton D., Tesco O., Dulla C.O. Traumatic Brain Injury Increases Cortical Olutamate Network Activity by Compromising OABA-ergic Control//Cerebral Cortex. 2015; 25(8): 2306-20.
67. Shohami E., Biegon A Novel Approach to the Role of NMDA Receptors in Traumatic Brain Injury // CNS & Neurological Disorders Drug Targets. 2014; 13(4): 567-73.
68. Kursov S.V., Nikonov V.V. Tsiklooksigenaza: fizio-logicheskie effektyi, deystvie ingibitorovi perspektivyi dalneyshego ispolzovaniya paratsetamola // Meditsina nevidkladnih staniv. 2016; 5(76): 27-35; Russian. Available from: http://www.mif-ua. com/archive/article/43418
69. Chao P.K., Lu K.T., Jhu J.Y, Wo Y.Y.P, Huang T.C., Ro L.S., Yang Y.L. Indomethacin protects Rats from Neuronal Damage Induced by Traumatic Brain Injury and Suppresses Hip-pocampal IL-1Beta Release through the Inhibition of Nogo-A Expression // Journal of Neuroinflammation [Internet]; 2011, Oct 06 [published 07 Jun 2012; cited Mar 07, 2017]; 9: 121; Available from: https://jneuroinflammation.biomedcentral.com/ar-ticles/10.1186/1742-2094-9-121
70. Oirgis H., Palmier B., Croci N., Soustrat M., Plotkine M., Marchand-Leroux C. Effects of Selective and Non-Selective Cy-clooxygenase Inhibition against Neurological Deficit and Brain Oedema Following Closed Head Injury in Mice//Brain Research [Internet]; 2012, Oct 30 [published 23 Jan 2013; cited Mar 07, 2017]; 1491: 78-87. Available from: http://europepmc.org/ab-stract/med/23122881
71. Keshavarzi Z., Khaksari M., Razmi Z., Hekmat AS., Naderi V., Rostami S. The Effects of Cyclooxygenase Inhibitors on the Brain Inflammatory Response Following Traumatic Brain Injury in Rats//Iranian Journal ofBasic Medical Sciences. 2012; 15(5): 1102-05; English. Available from: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pmc/articles/PMC3586930/
72. Cheong C.U., Chang C.P., Chao C.M., Cheng B.C., Yang C.Z., Chio C.C. Etanercept Attenuates Traumatic Brain Injury in Rats by Reducing Brain TNF-Alpha Contents and by Stimulating Newly Formed Neurogenesis // Mediators in Inflammation [Internet]. 2013, Jan 29 [revised 25 Mar 2013; cited Mar 07, 2017]; 2013: Article ID620837 [about 9 pages]. Available from: https://www.hindawi.com/journals/mi/2013/620837/
73. Chio C.C, Chang C.H., Wang C.C, Cheong C.U., Chao C.M., Cheng B.C., Yang C.Z., Chang C.P. Etanercept Attenuates Traumatic Brain Injury in Rats by Reducing Early
Microglial Expression of Tumor Necrosis Factor-Alpha // BMC Neuroscience [Internet]; 2012, Nov 08 [published 15 Mar 2013; cited Mar 07, 2017]; 14: 33. Available from: http://bmcneurosci. biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2202-14-33
74. Finnie J. W. Neuroinflammation: Beneficial and Detrimental Effects after Traumatic Brain Injury // Immunopharma-cology. 2013; 21(4): 309-20.
75. Baratz R., Tweedie D., Rubovitch V., Luo W., Yoon J.S., Hoffer B.J., Greig N.H., Pick C.G. Tumor Necrosis Factor-Alpha Synthesis Inhibitor, 3,6'-Dithiothalidomide, Reverses Behavioral Impairments Induced by Minimal Traumatic Brain Injury in Mice// Journal on Neurochemistry. 2011; 118(6): 1032-42.
76. Helmy A., Guilfoyle M.R., Carpenter K..L., Pickard J.D., Menon D.K., Hutchinson P.J. Recombinant Human Interleukin-1 Receptor Antagonist in Severe Traumatic Brain Injury: a Phase II Randomized Control Trial // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. 2014; 34(5): 845-51.
77. McConeghy KW, Hatton L., Hughes L., Cook A.M. A Review of Neuroprotection Pharmacology and Therapies in Patients with Acute Traumatic Brain Injury // CNS Drugs. 2012; 26(7): 613-36.
78. Gruenbaum S.E., ZlotnikA., Gruenbaum B.F., Hersey D., Bilotta F. Pharmacologic Neuroprotection for Functional Outcomes after Traumatic Brain Injury: A Systematic Review of the Clinical Literature //CNS Drugs. 2016; 30(9): 791-806.
79. Chakraborty S., Skolnick B., Narayan R.K. Neuroprotection Trials in Traumatic Brain Injury // Current Neurology and Neuroscience Reports. 2016; 16(4): 29.
80. Theadom A., Mahon S., Barker-Collo S., McPherson K.., Rush E., Vandal A.C., Feigin V.L. Enzogenol for Cognitive Functioning in Traumatic Brain Injury: a Pilot Placebo-Controlled RCT//European JournalofNeurology. 2013; 20(8): 1135-44.
81. WardD., English J. Krebs' Cycle Intermediates//Nutrition Review [Internet]; 2013, Apr 22 [cited Mar 08, 2017]; [about 12 pages]. Available from: https://nutritionreview.org/2013/04/ krebs-cycle-intermediates/
82. Angeloni C., Prata C., Dalla Sega F.V., Piperno R., Hre-lia S. Traumatic Brain Injury and NADPH Oxidase: A Deep Relationship // Oxidative Medicine and Cellular Longevity [Internet]; 2015 Jan 15 [18 Mar 2015; cited Mar 08, 2017]; 2015: Article ID 370312[about 10 pages]. Available from: http://dx.doi. org/10.1155/2015/370312
83. Heibert J.B., Shen Q., Thimmesch A.R., Pierce J.D. Traumatic Brain Injury and Mitochondrial Dysfunction //American Journal of Medical Science. 2015; 350(2): 132-8.
84. Nickson Ch. Mitochondrial Dysfunction and Mitochondrial Diseases // Life in the Fastlane [Internet]; 2015 Jan 02 [revised 02 Jan 2015; cited Mar 08, 2017]; [about 8 pages]. Available from: http://lifeinthefastlane.com/ccc/mitochondrial-dysfunction/
85. Baumann K. The Yin and Yang of Mitochondrial Dysfunction // Nature Reviews Molecular Cell Biology [Internet] 2016 May 23 [cited Mar 08, 2017]; 17: 331 [about 10 pages]. Available from: http://www.nature.com/nrm/journal/v17/n6/full/ nrm.2016.71.html
86. Aw T.Y., Jones D.P. Secondary Bioenergetic Hypoxia// Journal of Biological Chemistry. 1982; 257(15): 8997-9004.
87. Lukyanova L.D. Rol bioenergeticheskih narusheniy v pa-togenezegipoksii // Patologicheskaya fiziologiya I eksperimental-naya terapiya. 2004; (2): 2-11. Russian; Available from: http:// www.fesmu.ru/elib/Article.aspx?id=111710
88. Lukyanova L.D., Kirova Y.I. Mitochondria-Controlled Signaling Mechanisms of Brain Protection in Hypoxia//Frontiers in Neuro Science [Internet]; 2015 Oct [published Oct 01 2015; cited Mar 08, 2017]; 9: Article 320[15 pages]. Available from: https://pdfs.semanticscholar.org/afa0/4188911b94b9561da7f74 1a0c2c36d24e98c.pdf
89. Holloway C., Cochlin L., Codreanu I., Bloch E., Fate-mian M., Szmigielski C., Atherton H., Heather L., Francis J., Neubauer S., Robbins P., Montgomery H., Clarke K. Normobaric Hypoxia Impairs Human Cardiac Energetics // Journal of the Federation of American Societies for Experimental Biology. 2011; 29(9): 3130-5.
90. Heerlein K., Schulze A., Hotz L., Bartsch P., Mair-bäurl H. Hypoxia Decreases Cellular ATP Demand and Inhibits Mitochondrial Respiration of A549 Cells // American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology. 2005; 32(1): 44-51.
91. Overgaard J., Gesser H. Force Development Energy State and ATP Production of Cardiac Muscle from Turtles and Trout during Normoxia and Severe Hypoxia // Journal of Experimental Biology. 2004; 207(Pt11): 1915-24.
92. Eltzschig H.K., Carmeliet P. Hypoxia and Inflammation // New England Journal of Medicine. 2011; 364(7): 656-65.
93. Eltzschig H.K. Targeting Hypoxia-Induced Inflammation //Anesthesiology. 2011; 114(2): 239-42.
94. Schoene R.B. Illnesses at High Altitude // Chest. 2008; 134(2): 402-16.
95. Timofeev N.N. Bioenergetika // Nauchno-issledova-telskaya razrabotka [Internet]; 2007. Russian; Available from: http://www.cnt.ru/~valakas/bio.htm
96. Afanasev V.V. Klinicheskaya farmakologiya reambe-rina // Reamberin. Realnaya reanimatsiya. Sbalansirovannaya aktivnaya detoksikatsiya [Internet]: 2005; Sankt-Peterburg [44 pages]. Russian; Available from: http://as-ma.com.ua/Library/ Rmb/RmbAfanasjevotchet/Rmb.pdf
97. Orlov Y.P. Energeticheskiy defltsitpri kriticheskih sostoy-aniyah: znachenie suktsinatov // Meditsina nevidkladnih staniv. 2016; 7(78): 124-31. Russian; Available from: http://elibrary.ru/ item.asp?id=27517787
98. Usenko L.V., Tsarev A.V. Sovremennyie vozmozh-nosti energoprotektsii pri kriticheskih sostoyaniyah // Meditsina nevidkladnih staniv. 2016; 4(75): 72-8. Russian; Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Medns_2016_4_9
99. Nikonov V.V, PavlenkoA.Y. Metabolicheskaya terapiya neotlozhnyih sostoyaniy // Meditsina nevidkladnih staniv. 2009; 3—4(22—23): 23-31. Russian; Available from: http://www.mif-ua.com/archive/article/9374
100. Nikonov V.V., Hizhnyak A.A., Kursov S.V., Mihne-vich K.G., BitchukN.D., SkoroplyotS.N., Ievleva V.I., Belas-hko S.A., Mityasov A.N., Pivnenko M.A. Kompleksnyiy effect poliionnogo rastvora suktsinata pri ego vklyuchenii v sostav intensivnoy terapii u bolnyih s ostryim nekroticheskim pan-kreatitom // Meditsina nevidkladnih staniv. 2012; 5(44): 605. Russian; Available from: http://cyberleninka.ru/article/n/ kompleksnyy-effekt-poliionnogo-rastvora-suktsinata-pri-ego-vklyuchenii-v-sostav-intensivnoy-terapii-u-bolnyh-s-ostrym-nekroticheskim
101. Drose S., Brandt U. Molecular Mechanisms of Superoxide Production by the Mitochondrial Respiratory Chain. In: Kadenbach B., editor. Mitochondrial Oxidative Phosphorylation // Nuclear-Encoded Genes, Enzyme Regulation and Pathophysiology. Marburg: Springer, 2012; p. 145-170.
102. Novak J., Clifton G.L., Bakajsova D. Succinate Ameliorates Energy Deficits and Prevents Dysfunction of Complex I in Injured Renal Proximal Tubular Cells // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2008; 324(3): 1155-62.
103. Attali V., Parnes M., Ariav Y., CerasiE., Kaiser N., Lei-bowitz G. Regulation of Insulin Secretion and Proinsulin Biosynthesis by Succinate//Endocrinology. 2006; 147(11): 5110-8.
104. Koivunen P., Hirsila M., Remes A.M., Hassinen I.E., Kiyirikko K.L., Myllyharju J.M. Inhibition of Hypoxia-Inducible Factor (HIF) Hydrolases by Citric Acid Cycle Intermediates // Journal of Biological Chemistry. 2007; 282(7): 4524-32.
105. Orlov Y.P., Lukach V.N., Gluschenko AV. Reamberin v programme intensivnoy terapii u patsientov s rasprostranennyim peritonitom // Novosti hirurgii. 2013; 21(5): 58-64. Russian; Available from: http://cyberleninka.ru/article/n/reamberin-v-programme-intensivnoy-terapii-u-patsientov-s-rasprostranen-nym-peritonitom
106. Orlov Y.P., Lucach V.N., Chekmarev G.V., Gluschenko A.V., Zhiteney S.B. Vozmozhnosti korrektsii reologicheskih svoystv krovi v intensivnoy terapii u patsientov s peritonitom I ostroy kishechnoy neprohodimostyu // Vestnik hirurgii imeni I.I. Grekova. 2013; 172(4): 17-22. Russian; Available from: http://elibrary.ru/item.asp?id=20147221
107. Zelenyiy I.I., Frolov V.M., Peresadin N.A. Otsenka ef-fektivnosti reamberina v korrektsii sindroma endogennoy intoksi-katsii u bolnyih flegmonoznoy I gangrenoznoy formami rozhi na fone saharnogo diabeta pri ih hirurgicheskom lechenii // Hirur-giya. 2011; 87(11): 82-6. Russian; Available from: http://www. as-ma.com.ua/library/Rmb/RmbOcEffectKorr/
108. Orlov Y.N. Effektivnost primeneniya reamberina pri ortopedicheskih operatsiyah na kolennom sustave // Hirur-giya. 2016; 92(4): 45-50. Russian; Available from: https://www. mediasphera.ru/issues/khirurgiya-zhurnal-im-n-i-pirogo-va/2016/4/070023-12072015048
109. Stupin V.A., Basarbolieva Z.V., Gahramanov T.V., Kolesov N.V., Hokonov A.M., Hokonov M.A. Korrektsiya pechenochnoy nedostatochnosti u patsientov s mehanicheskoy zheltuhoy dobrokachestvennogo geneza // Hirurg. 2015; (11): 30-4. Russian; Available from: http://www.fesmu.ru/elib/Article. aspx?id=325765
110. MordyikA.V., Ivanova O.G., Nagibina L.A., Sitnikova S.V. Preparatyi yantarnoy kislotyi v kompleksnom lechenii bolnyih tuberkulezom // Tuberkulez I bolezni legkih. 2014; (6): 61-4. Russian; Available from: https://medi.ru/info/9201/
111. Cherenkov V.G., Petrov A.B., Shpenkova A.A., Vasi-leva T.M. Primenenie reamberina dlya snizheniya opuholevoy intoksikatsii pri tsitoreduktivnoy polihimioterapii raka yaich-nikov III—IVstadia // Voprosyi onkologii. 2012; 58(1): 110-4. Russian; Available from: http://www.fesmu.ru/elib/Article. aspx?id=256978
112. Livanov G.A., Lodyagin A.N., Batotsyirenov B.V., Lo-ladze A.T., Glushkov S.I., Kovalenko A.L. Ispolzovanie reamberina v komplekse intensivnoy terapii ostryiho travleniy // Klinicheskaya meditsina. 2016; 94(5): 339-46. Russian; Available from: https://medi.ru/info/8098/
113. Miheev E.Y., Mischenko S.V., Orlov Y.P. Taktika in-fuzionnoy terapii na dogospitalnom etape pri otravleniyah uk-susnoy kislotoy // Toksikologicheskiy vestnik. 2015; 135(6): 10-6. Russian; Available from: http://www.fesmu.ru/elib/Article. aspx?id=327336
114. Batotsyirenov B.R.., Livanov G.A., Vasilev S.A., Fe-dorovA.V., AndrianovA.Y. Blagopriyatnyiyishod tyazhelogo os-trogo otravleniya metilovyim spirtom // Klinicheskaya meditsina. 2013; 91(10): 69-71. Russian; Available from: http://cyberlenin-ka.ru/article/n/blagopriyatnyy-ishod-tyazhelogo-ostrogo-otrav-leniya-metilovym-spirtom
115. Novitskaya-Usenko L.V., Tsarev AV. Kardiopro-tektivnyiy effek treamberina pri ishemicheski-reperfuzionnom povrezhdenii miokarda // Obschaya reanimatologiya. 2016; 12(4): 49-56. Russian; Available from: http://www.reanimatol-ogy.com/rmt/article/view/1539
116. Volchegorskiy I.A., Miroshnichenko I.Y., Rassohi-na L.M., Fayzullin R.M., Pryahina K.E. Antiangedonicheskoe deystvie proizvodnyih 3-oksipiridina iyantarnoy kislotyi// Rossi-yskiy fiziologicheskiy zhurnal im. I.M. Sechenova. 2016; 102(11): 1312-22. Russian; Available from: http://www.fesmu.ru/elib/Ar-ticle.aspx?id=343964
117. Maruta N.A., Rachkauskas G.S., Frolov V.M., Tereshi-na I.F. Effektivnost kombinatsii tsikloferona i reamberina pri lechenii terapevticheski rezistentnyih bolnyih paranoidnoy shizo-freniey // Zhurnal nevrologii i psihiatrii imeni S.S. Korsakova. 2011; 111(12): 36-9. Russian; Available from: https://www.me-diasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-kor-sakova/2011/12/031997-72982011127/annotation
118. Smeyanovich A.F., Shanko Y.G. Patogeneticheskaya tselesoobraznost primeneniya substratnyih rastvorov s antigi-poksicheskim deystviem v ostrom I rannem posleoperatsionnom periode u neyrohirurgicheskih bolnyih // Vestnik Sankt-Peter-burgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2008; 4(29): 220-3. Russian; Available from: http://www.100-edu.ru/infor-matika/16755/index.html?page=33
119. Gerasimov L.V., Marchenkov Y.V., Volkov D.P., Ro-dionov E.P., Izmaylov V.V. Vozmozhnosti korrektsii metaboli-cheskih narusheniy s ispolzovaniem reamberina v ostrom periode travmyi // Anesteziologiya I reanimatologiya. 2015; 60(6): 50-4. Russian; Available from: http://cyberleninka.ru/article/n/
vozmozhnosti-korrektsii-metabolicheskih-narusheniy-s-ispol-zovaniem-reamberina-v-ostrom-periode-travmy
120. Privalov A.A., Holmanskih N.V., Obuhov N.O. Prime-nenie reamberina v lechenii bolnyih s narusheniem mozgovogo krovoobrascheniya po ishemicheskomu tipu // Vestnik Sankt-Peterburgskoy gosudarstvennoy meditsinskoy akademii. 2006; 1(18): 102-5. Russian; Available from: http://www.as-ma.com. ua/Library/Rmb/RMBmozgBlood/default.asp
121. Livanov O.A., Bazarova V.O., Batotsyirenov B.V., Vasilev SA., Olushkov S.I., Batotsyirenova H.V. Mehanizm neyropro-tektornogo effekta metabolicheskogo antigipoksanta reamberina u bolnyih s toksikogipoksicheskoy entsefalopatiey // Eksperimen-talnaya I klinicheskaya farmakologiya. 2011; 75(1): 34-8. Russian; Available from: http://ekf.folium.ru/index.php/ekf/article/ view/254
122. Shilov V.V, Batotsyirenov B.V., Aleksandrov M.V., Vasilev SA., Aleksandrova T.V. Ispolzovanie reamberina v korrektsii ostroy tserebralnoy nedostatochnosti u bolnyih s ostryimi otravleniyami neyrotropnyimi veschestvami// Voenno-meditsins-kiy zhurnal. 2011; 332(10): 36-9. Russian; Available from: http:// elibrary.ru/item.asp?id=20840816
123. Mazina N.K., Sheshunov I.V., Mazin P.V. Adyuvantnaya energoprotektsiya reamberinom v praktike intensivnoy terapii I reanimatsii: effektivnost po dannyim metaanaliza // Anesteziologiya i reanimatologiya. 2016; 61(4): 314-9. Russian; Available from: http://www.medlit.ru/journalsview/anestezioreanim/view/ journal/2016/issue-4/118-ad-yuvantnaya-energoprotekciya-reambirinom-v-praktike-intensivnoy-terapii-i-reanimacii-effek-tivnost-po-dannym-metaanaliza-sistematicheskiy-obzor/
124. Mazina N.K., Mazin P.V, Romantsov M.O. Farma-koekonomicheskoe obosnovanie primeneniya reamberina pri ur-gentnyih sostoyaniyah // Fundamentalnyie issledovaniya. 2012; 10(7): 116-122. Russian;Available from: https://www.fundamen-tal-research.ru/ru/article/view?id=30051
OTpuMaHO 04.04.2017 ■
Скороплет С.Н.1, Белецкий А.В.2
Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
2Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина
Перспективы нейропротекции у пациентов с тяжелой черепно-мозговой травмой
(аналитический обзор)
Резюме. Актуальность. Улучшение результатов выживаемости и восстановление функций головного мозга у пострадавших с тяжелой черепно-мозговой травмой (ТЧМТ) представляют одну из сложнейших проблем интенсивной терапии. Цель. Освещение современного комплекса препаратов, использующихся при проведении интенсивной терапии у пострадавших с ТЧМТ, с акцентом на применение нейропротекторов, и перспективы данного направления лечения. Материалы и методы. Детальное изучение содержания авторитетных рекомендаций, разработанных с целью улучшения результатов лечения у пострадавших с ТЧМТ, а также результатов исследований эффективности применения у данного контингента больных различных нейропротекторов, представленных в Интернете. Результаты. В противовес тому, что ней-ропротекторные препараты до сих пор не включены в официальные протоколы и рекомендации, они используются в составе интенсивной терапии у пострадавших с ТЧМТ чрезвычайно широко. В мире не прекращаются
рандомизированные многоцентровые исследования, посвященные изучению защитного и восстановительного эффектов данных препаратов. Среди них: сернокислая магнезия, !Ы-ацетилцистеин, прогестерон, симвастатин и аторвастатин, эритропоэтин, миноциклин, циклоспорин А, нестероидные противовоспалительные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, и другие. В клиниках Восточной Европы распространение получили препараты со стимулирующим центральным холинергическим действием (цитиколин и глиатилин) и производные янтарной кислоты, которые в первую очередь обеспечивают антигипоксический эффект. Работы над созданием новых, более эффективных нейропротекторов ведутся постоянно. Выводы. Метаболическая нейропротекция рассматривается в качестве одного из перспективных компонентов улучшения результатов лечения у пострадавших с ТЧМТ.
Ключевые слова: тяжелая черепно-мозговая травма; нейропротекторные препараты
w
S.M. Skoroplit1, O.V. Biletskiy2
1Kharkiv National Medical University, Kharkiv, Ukraine
2Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, Ukraine
Perspectives of neuroprotection in patients with severe traumatic brain injury
(analytical review)
Abstract. Background. Improving the survival rate and recovery of brain function in patients with severe traumatic brain injury (STB I) is one of the most difficult problems in intensive care. The aim of the study was to describe a modern care bundle that is used for intensive care in patients with STBI, with an emphasis on the application of neuroprotectors, and the prospects for this direction of treatment. Materials and methods. Detailed study of the content of authoritative recommendations developed to improve treatment outcomes in patients with STBI, as well as the results of studies on the effectiveness of this population of patients using various neuroprotectors that are presented on the Internet. Results. In contrast to the fact that neuroprotective drugs are still not included in the official protocols and recommendations, they are used extremely widely as a part of intensive care in victims with STBI. In the world,
randomized, multicenter studies on the protective and reductive effects of these drugs do not stop. Among them magnesium sulfate, N-acetyl cysteine, progesterone, simvastatin and atorvastatin, erythropoietin, minocycline, cyclosporine A, non-steroidal anti-inflammatory drugs penetrating the blood-brain barrier and others. In the clinics of the Eastern Europe, preparations with stimulating central cholinergic action (citicoline and gliatilin) and succinic acid derivatives, which, first of all, provide an antihypoxic effect, are widely used. Work on the creation of new, more effective neuroprotectors is ongoing. Conclusions. Metabolic neuroprotection is considered as one of the promising components of improving the treatment outcomes in patients with STBI.
Keywords: severe traumatic brain injury; neuroprotective measures
