CC BY
99
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А., Радилов А.С., Савельева Е.И., Комбарова М.Ю.
ПЕРСПЕКТИВЫ БИОМОНИТОРИНГА ДЛЯ ОЦЕНКИ ЗДОРОВЬЯ ПРИ РАБОТАХ С ОПАСНЫМИ ХИМИЧЕСКИМИ ВЕЩЕСТВАМИ
ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека»
ФМБА России, 188663,Санкт-Петербург
В статье рассмотрены перспективы совершенствования индивидуального биомониторинга в системе химической безопасности при работах с опасными химическими веществами (ОХВ) с целью принятия эффективных мер по защите здоровья граждан. Рассмотрены вопросы расширения разработки биологических ПДК химических токсикантов в различных биосредах, индикации маркёров экспозиции, поиска новых патогенетически значимых методов клинической диагностики на основе современных научных подходов, разрабатываемых в области медицинской генетики и персонифицированной медицины.
Ключевые слова: химические вещества; состояние здоровья; биомониторинг; персонализированный подход.
Для цитирования: Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А., Радилов А.С., Савельева Е.И.,. Комбарова М.Ю. Перспективы биомониторинга для оценки здоровья при работах с опасными химическими веществами. Медицина экстремальных ситуаций. 2018; 20(3): 398-407.
Для корреспонденции: Могиленкова Любовь Абрамовна, доктор мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-организационного отдела ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России, 188663,Санкт-Петербург. E-mail: gpech@fmbamail.ru
Rembovsky V.R., Mogilenkova L.A., Radilov A.S, Savelyeva E.I., Kombarova M.Yu.
PROSPECTS FOR BIOMONITORING FOR HEALTH ASSESSMENT OF EMPLOYEES WORKING WITH HAZARDOUS CHEMICALS
Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology, Saint Petersburg, 188663, Russian Federation
The article discusses the prospects for improving individual biomonitoring in the chemical safety system when working with hazardous chemicals in order to take effective measures to protect public health. The issues of expanding the development of biological MPC of chemical toxicants in various biological media, an indication of exposure markers, searching for new pathogenetically significant clinical diagnostic methods based on modern scientific approaches developed in the field of medical genetics and personalized medicine are considered.
Keywords: chemicals; health status; biomonitoring; personalized approach.
For citation: Rembovsky V.R., Mogilenkova LA, Radilov A.S., Savelyeva E.I., Kombarova M.Yu. Prospects for biomonitoring for health assessment of employees working with hazardous chemicals. Meditsina ekstremal'nykh situatsiy (Medicine of Extreme Situations) 2018; 20(3): 398-407. (In Russ.).
For correspondence: Lyubov A. Mogilenkova, MD, Ph.D., DSci., Leading researcher of the Scientific and organizational department of the Research Institute of Human Hygiene, Occupational Pathology, and Ecology of the Federal Medical And Biological Agency of Russia, St. Petersburg, 188663, Russian Federation. E-mail: gpech@fmbamail.ru
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest Acknowledgments. The study had no sponsorship. Received 01 June 2018 Accepted 19 September 2018
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
Стратегией профилактического направления развития медицинской науки в Российской Федерации является создание высокотехнологичных инновационных продуктов, обеспечивающих сохранение здоровья населения (в том числе работающих) при воздействии разнообразного и не всегда предсказуемого химического фактора [1-3].
Ключевыми приёмами, используемыми при оценке потенциальных (априорных) рисков, являются методы измерения концентраций химических веществ в окружающей среде или воздухе рабочей зоны [4]. Однако определение химических веществ в атмосферном воздухе и воздухе рабочей зоны не даёт исчерпывающего представления о количестве токсического вещества, фактически поглощённого организмом, особенно в тех случаях, когда поступление токсиканта возможно, помимо ингаляционного, другими путями: через кожу, желудочно-кишечный тракт и комплексно. Основой для эффективной оценки экспозиции людей является биологический мониторинг [5, 6] как инструмент доказательной медицины для подтверждения факта экспозиции химическими веществами и диагностики профессиональных интоксикаций. В связи с этим во многих странах в практику оценки опасности воздействия химических веществ всё шире внедряются методы биомониторинга.
Биологический мониторинг (биомониторинг) - это оценка экспозиции человека ксенобиотиками, присутствующими в окружающей среде, на основе измерения концентраций химических веществ и их метаболитов в крови, моче, слюне или тканях. Результаты таких измерений позволяют измерить внутреннюю дозу, охарактеризовать «химическую нагрузку на организм человека», выявить зависимость «экспозиция-маркёр экспозиции-реакция организма» [7].
В настоящее время оценка состояния загрязнённости химическими веществами производственной (окружающей) среды на химически опасных объектах (ХОО) осуществляется на основе действующих руководств в основном путём определения превышения среднесмен-ных (среднесуточных) и максимально разовых (максимальных) ПДК в контролируемых объектах с учётом времени контакта персонала и
населения с приоритетными загрязнителями (на рабочих местах, в зоне проживания) [2]. Государственная система химико-аналитического мониторинга состояния объектов окружающей среды, в большинстве случаев, проводимая с определённой периодичностью, ориентирована на контроль ограниченного количества веществ, определяемых целевыми анализаторами. Вместе с тем, проведение контроля только по ограниченному перечню показателей не позволяет оценить реальную нагрузку на организм всех воздействующих химических веществ. Затруднена также оценка фактического уровня химических загрязнителей на объектах наблюдения в течение рабочей смены, особенно учитывая неравномерность поступления ОХВ в производственную среду при различных технологических операциях. Работники в течение смены могут быть в нескольких зонах повышенной химической опасности со специфическим набором вредных веществ, где время их пребывания не фиксируется, поэтому трудно установить, сколько людей оказалось в зоне химического загрязнения, в какой степени и какими химическими веществами они подверглись воздействию.
Приемлемые методы оценки воздействия ОХВ включают использование персональных мониторов концентраций контролируемых соединений в сочетании с опросниками и дневниками, отражающими время пребывания исследуемого в различных производственных средах. Оптимальным вариантом определения получаемой работником в течение рабочей смены дозы химических токсикантов является использование индивидуальных пробоотборников автономного действия или индивидуальных пассивных химических дозиметров [8]. В отличие от «активных» систем пробоотбора, пассивные пробоотборники не требуют аспирацион-ных устройств, миниатюрны, просты и удобны в работе, из-за чего их можно использовать как индивидуальные дозиметры. Такие дозиметры крепятся на одежде персонала и индивидуально отслеживают накопление вредных химических веществ.
В зарубежной практике различные типы индивидуальных дозиметров, ориентированные на определение различных групп химических
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
веществ, широко применяются на протяжении многих лет, но в нашей стране они практически не используются. Пассивные дозиметры позволяют определять следовые количества вредных примесей в воздухе в широком диапазоне концентраций. Существуют дозиметры универсальные, предназначенные для широкого круга веществ, и избирательные, предназначенные для улавливания конкретных веществ. В дозиметрах второго типа происходит не просто сорбция, а хемосорбция, то есть избирательные реакции улавливаемых веществ с сорбентом или покрытием.
Разработка индивидуальных пробоотборников (индивидуальных сорбционных дозиметров и т. д.) для выявления степени непосредственного контакта работающего с опасными летучими органическими соединениями может рассматриваться в качестве перспективного профилактического направления промышленной токсикологии.
Одним из важнейших условий успешности оценки рисков воздействия химических веществ является максимально эффективное использование химического и биологического мониторинга [2, 5, 9]. Имеются инструментальные и методические средства создания процедуры индивидуальной оценки влияния ОХВ на организм работающих. Разрабатывается алгоритм персонализированной оценки воздействия летучих органических соединений на предприятиях химического профиля ФМБА России, включающий методы и средства оперативного реагирования на чрезвычайные ситуации. Нами разработана и апробирована процедура расширенного скрининга, которая, в сочетании с методиками количественного определения токсичных соединений и их метаболитов в биопробах, существенно повышает возможности химико-токсикологического анализа, направленного на выявление в биосредах человека следов токсичных и сильнодействующих веществ, послуживших причиной отравлений [5].
Благодаря применению биомониторинга становится возможным оценить фактическую экспозицию индивидов или популяции и получать сведения о непосредственном воздействии данного химического агента на людей и его дозе, поступившей в организм. При штатном режиме
400
работы на ХОО, наряду с индивидуальным контролем приоритетных загрязнителей воздуха, оказывающих воздействие на работника, необходимо согласованными усилиями промыш-ленно-санитарной лаборатории и медсанчасти объекта, при научно-методической поддержке научных учреждений, периодически осуществлять биомониторинг. В случае аварийного выброса ОХВ взятие биопроб на анализ следует проводить сразу после его ликвидации или выхода пострадавшего из зоны поражения, в дальнейшем - с установленной периодичностью для контроля кинетики выведения токсиканта и метаболических последствий воздействия.
В настоящее время биомониторинг рассматривают не только с позиции определения внутренней дозы поступивших в организм химических токсикантов (биомаркёр экспозиции), но и выявления биомаркёров эффекта и чувствительности к приоритетному загрязнителю. Совместное использование всех трёх типов биомаркёров даёт оптимальный результат при оценке влияния воздействующих уровней (количества поглощенной и внутренней дозы) на возникающие эффекты от химических веществ, обусловленные индивидуальной (наследственной или индуцированной) восприимчивостью организма. С помощью данного расширенного методологического подхода, включающего определение индивидуальной экспозиции и биомаркёров, установления связи химического фактора с биологическим откликом, можно решать следующие задачи:
• идентификация химического фактора и определение дозы, с которой контактируют работающие на ХОО или проживающие в непосредственной близости к ним;
• ранжирование исследуемых групп работающих (населения) по степени экспозиции с учётом внутренней дозы ОХВ;
• определение групп риска с использованием биомаркёров чувствительности и генетической предрасположенности;
• коррекция гигиенических нормативов, обоснование биологических ПДК;
• выявление тенденции в изменении уровней внутренней дозы ОХВ и их метаболитов, ад-дуктов в течение всей экспозиции;
• оценка эффектов поступивших в организм
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ ХОО (ХИМИЧЕСКИМ ФАКТОР)
Сопутствующие внешние факторы (физические, психофизиологические, социально-экономические, образ жизни и др.)
Оценка действия сопутствующих факторов Биомониторинг биомишеней экспозиции, чувствительности и эффекта Оценка внутренних факторов
\ /
Оценка риска. Меры обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия
Биомониторинг и оценка влияния химического фактора на здоровье персонала и населения при обеспечении химической безопасности деятельности химически опасных объектов
ОХВ с учётом молекулярных механизмов взаимосвязи их метаболизма, связывания с эндогенными субстратами и индивидуальной предрасположенности к воздействию;
• установление причинно-следственных связей выявленных нарушений индивидуального здоровья работающих с ОХВ с особенностями условий труда и разработка корректирующих мероприятий;
• обоснование (на основе результатов биомониторинга) приоритетных мероприятий по охране здоровья населения, проживающего вблизи ХОО.
Недооценка значимости биомониторинга в определении степени реального риска здоровью человека от воздействия химического фактора привела к тому, что в России биологические ПДК установлены для немногих химических загрязнителей (тяжёлые металлы, несимметричный диметилгидразин и др.), а для подавляющего большинства ОХВ и их метаболитов - отсутствуют.
Разработка надёжной и апробированной на практике процедуры расширенного скрининга в сочетании с методиками количественного определения токсичных соединений в биопробах позволит существенно повысить возможности химико-токсикологического анализа при выявлении экспозиции к негативным факторам производственной и окружающей среды.
В настоящее время одновременное определение биомаркёров экспозиции, восприимчивости, эффекта (расширенный биомониторинг) существенно повышает оценку и управление риском развития экологически обусловленных заболеваний и токсического эффекта на опасных химических производствах (рисунок). При этом, использование, наряду с традиционными средствами диагностики, новых молекулярно-генетических методов, включая омиксные технологии, значительно расширяет возможности персонализированного подхода в клинической токсикологии [10].
401
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Биомониторинг и оценка влияния химического фактора на здоровье персонала и населения при обеспечении химической безопасности деятельности химически опасных объектов.
Из омиксных технологий на первых этапах их применения в клинической токсикологии важным является изучение изменения эндогенного метаболизма при действии ОХВ-методами метаболомики. Однако существует проблема изучения метаболического профиля конкретных экотоксикантов и патогенетически значимых эндогенных метаболитов в динамике интоксикаций. В отличие от химических маркёров, представляющих собой заведомо экзогенные соединения для организма, метаболические маркёры - это эндогенные соединения, нормальный метаболизм которых оказывается нарушенным под влиянием негативных факторов. Исследование таких неспецифических физио-лого-биохимических показателей, как метаболические маркёры, позволяет повысить надёжность диагностики, получить дополнительные сведения о тяжести последствий и патогенезе отравления ОХВ. В результате исследователь может получать важнейшую информацию о проявлениях индивидуальной чувствительности к исследуемому агенту.
Ещё в 2000 г. высказывались предположения о том, что метаболомика станет новым способом быстрого токсикологического скрининга [12]. Основной задачей токсикологической науки XXI века было предложено считать определение механизмов действия веществ, идентификацию «путей токсичности» с использованием высокопроизводительных «омик-технологий».
Метаболомика комплементарна геномике, транскриптомике и протеомике. Вместе с тем, эта технология имеет ряд потенциальных преимуществ над другими «омиками», так как ме-таболом, объект исследования метаболомики, представляет собой совокупность всех метаболитов, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме, характеризующих режим их функционирования.
Исследование метаболомных аспектов в токсикологии - новейшая область аналитической токсикологии, получившая название «токси-кометаболомика». За рубежом в единичных
402
лабораториях, а также в ФГУП «НИИ ГПЭЧ» ФМБА России начаты исследования в направлении токсикометаболомики [10, 11].
Ключевыми понятиями токсикометаболоми-ки являются «пути токсичности» и «сигнатуры токсичности», формирующие представления о динамике развития интоксикации и временном срезе этого процесса [11]. Токсикометаболоми-ка позволяет интегрировать наши представления о токсикокинетике химических соединений и токсикодинамике физиолого-биохимического ответа на токсическое воздействие, конкретизировать представления о гомеостазе, стрессе и механизмах адаптации к воздействию чужеродного химического соединения, а также проводить полное картирование «путей токсичности» и создание «токсома» — целостного представления о механизмах действия веществ, о взаимосвязи между дозой и временем, и последствиях воздействия [13].
В «гносеологическую классификацию» метаболизма веществ кроме генома и метаболома включены транскриптом (совокупность всех транскрипторов, включая мРНК) и протеом (совокупность всех белков) [11]. Однако сведения об экспрессии генов, РНК и данные протеомно-го анализа полностью не раскрывают функциональную деятельность в клетке, исследования же метаболических профилей могут дать мгновенный снимок физиологических процессов в клетке. Поэтому, одна из задач системной биологии - интегрирование данных функциональной геномики, протеомики, транскриптомики и метаболической информации для получения более целостного представления о живых организмах.
Внедрение токсикометаболомики в практику отечественной токсикологии направлено на повышение качества диагностики здоровья людей, занятых в промышленных производствах, подведомственных ФМБА России, и проживающих на прилегающих к ним территориях. Методики могут найти непосредственное применение для выявления начальных (субклинических) проявлений и определения степени тяжести профессиональной патологии в рамках комплексного подхода персонализированной медицины, которая широко используется за рубежом в фармакотерапии [14]. Это расширит возможности ранней диагностики дозозависимых закономер-
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
ностей и особенностей ответа организма на действие ОХВ не только на организменном, клеточном, но и на молекулярном уровнях у каждого человека, включая метаболические, генетические, эпигенетические изменения.
Перспективно расширение панели токсикологических экспериментов in vitro с использованием разнообразных культур клеток человека, позволяющих осуществлять индивидуальную оценку потенциальной опасности изучаемых токсикантов, что важно для выявления уязвимых защитных механизмов и эффективного проведения превентивных и лечебно-профилактических мероприятий. Новые методы индивидуальной оценки токсома человека (преимущественно в опытах in vitro) должны упростить тестирование опасности ксенобиотиков, лекарственных и пищевых веществ, сохранить жизни лабораторных животных.
В этом плане перспективно развитие токсо-мики - технологии оценки изменения метаболо-ма и транскриптома, применяемой за рубежом при тестировании лекарственных препаратов [15]. T. Härtung (США) в конце прошлого века создал проект токсома человека (Human Toxome Project). Этот проект позволяет всесторонне сопоставлять человеческие токсомы с использованием интегрированных стратегий тестирования, которые объединяют данные омиксных методов с вычислительными моделями. По нашему мнению, токсомика также должна включать изучение генома, механизмов изменения эпигенетической наследственности (снижение метилирования ДНК, модификации гистонов, нарушение посттранскрипционной регуляции и др.), состава белков, липидов и других биохимических, иммунологических и морфофизио-логических показателей, отражающих реакции организма на химический фактор [10].
При диагностике наследственных, а также многофакторных заболеваний, характерных для индивидуальной предрасположенности организма к неблагоприятному воздействию, необходимо изучение сложных сетей генов, включённых во взаимодействия, функционирующие в клетке. В настоящее время реконструированы десятки генных сетей, обеспечивающих важнейшие функциональные и морфогенетические процессы организма [16].
При комплексной клинической диагностике проявлений воздействия ксенобиотиков на организм важна оценка функционирования системы детоксикации. В первую очередь это связано с многообразием и сложным характером взаимодействия звеньев процессов детоксикации. Однако в методическом обеспечении оценки их роли в нейтрализации или проявлении токсических эффектов отмечается дороговизна и недостаточность эффективных диагностических средств. Немаловажно и то, что основное внимание токсикологов до настоящего времени было обращено на выявление достаточно выраженных «среднестатистических» признаков интоксикации, а не на индивидуальную предрасположенность пострадавших к действию конкретных ОХВ.
В системе детоксикации необходимо оценивать возможность нарушения внешних и внутренних барьеров, системы биотрансформации ксенобиотиков, иммунной и антиоксидантной защиты, особых транспортных механизмов поступления ОХВ и метаболитов к органам-мишеням, тканевым депо; а также выведения их из организма [10].
На индивидуальную предрасположенность к воздействию химических веществ на систему детоксикации влияют изменения наследственного аппарата, обусловливающие развитие «стохастатического» разнообразия патологии органов и систем. В случае одинакового воздействия ОХВ на разных индивидуумов, токсический эффект может варьировать на два или три порядка в зависимости от «метаболического отпечатка» конкретного человека [17].
В таблице представлены данные о возможности генетической предрасположенности к развитию патологии у человека при контакте с наиболее распространенными ксенобиотиками. Полиморфизмы генов, кодирующих ферменты первой (изоферменты цитохрома Р-450, дигидропиримидин дигидрогеназа, бутирилхо-линэстераза, параоксоназа и др.), второй фазы метаболизма ^-ацетилтрансфераза, глутати-онтрансфераза, тиопурин S-метилтрансфераза, эпоксид гидролаза и др.), а также третей фазы биотрансформации (гликопротеин Р и др.), могут приводить к синтезу ферментов с изменённой активностью, что влияет на скорость био-
403
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Влияние некоторых неблагоприятных полиморфизмов генов на предрасположенность к нарушению здоровья у людей при контакте с ксенобиотиками
Опасные химические вещества Ген (неблагоприятные полиморфизмы) Модуляция возможной патологии
1-я фаза биотрансформации ксенобиотиков (микросомальные ферменты)
Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), бензо[а]пирен, диоксины (ТХДД и др.), нитрозамины CYP 1A1 (n' *2A' *2В' *4 C4887A, A4889G, Тб235С) Злокачественные новообразования (рак лёгких, полости рта, лейкозы и др.)
Гетероциклические амины, ариламины, ароматические амины, диоксины, пищевые мутагены, афлатоксин В1 и др. CYP 1A2 (*1А, С164А); *1В: 1545 Т > С Слабая индуцибельность: онкологические заболевания, инфаркт миокарда
Афлатоксин В1, производные эпоксидов ПАУ и др. EPHXI (Tyr 113His; 337 Т > С; His139Arg, 415А > G) Снижение синтеза эпоксидгидратазы: хронический бронхит, эмфизема, обструктивная пневмония, злокачественные опухоли, спонтанные аборты и др.
2-я фаза биотрансформации ксенобиотиков
Соединения мышьяка GSTM1 (0/0) Злокачественные новообразования, бронхиальная астма, хронический бронхит
Бенз(а)пирены GSTT1 (0/0) Злокачественные новообразования, бронхиальная астма, усиление неблагоприятного эффекта GSTM1 0/0 аллеля
Канцерогены, пестициды GSTP1 (*В; *С: Ile105Val, 313А > G, Ala114Val, 341 C > T) Злокачественные новообразования, спонтанные аборты
Гетероциклические амины ароматические амины, табачный дым, пестициды NAT2 (*5A, *5B, *5C, *6, 7NAT2*5 - NAT2*5 Т341С), NAT2*6 (G590AA, NAT2*7 (G857A) и др.) Медленное ацетилирование: канцерогенез
Антиоксидантная система
Ксенобиотики, вызывающие оксидативный стресс (ПАУ, диоксины, ФОС, ФОВ, тяжёлые металлы, гидразины и др.) CAT Т (T/T и C/T); G (G/G) Заболевания сердечно-сосудистой системы, бронхиальная астма, неинсулинзависимый сахарный диабет, язвенный колит, рак молочной железы, рак простаты
SOD2 C (T/C и C/C) Онкологические заболевания, гипертоническая болезнь, нейродегенеративное состояние, дилатационная кардиомиопатия, неразвившаяся беременность
GPX4 T (T/C и T/T) Рак молочной железы, церебральный инсульт у больных эссенциальной гипертензией, остеоартропатия
NQO1 T (С/T) Хроническая обструктивная болезнь легких
ПАУ, диоксины и др. NRF2 T (T/T) Рак лёгких у курильщиков, рак молочной железы, венозный тромбоз
Сочетание неблагоприятных генотипов
Гидразины Комбинации генотипов IleVal/ClCl генов CYP1A1 и CYP2E1 NAT2, EPHXI (медленные варианты) с участием rST Снижение ^ацетилирования: усиление образования токсичных метаболитов (нитрозодиметиламина, формальдегида), активация ПОЛ, канцерогенез
Гетероциклические амины NAT2, SULTIAL Рак толстой кишки и молочной железы
ФОС, ФОВ, эфиры уксусной кислоты, карбоматы BCHE (медленные варианты -BCHE (A209G и др.) CES (мутации CES1-G143E и Asp260fs) PON1 (изоформы A192G и M155) PEPD (170100) NTE (Ala412Pro) Снижение гидролитической активности ферментов: эффекты перевозбуждения холин-реактивных структур; нервно-токсическое поражение, болезнь Паркинсона; кардиоваску-лярные заболевания; нарушение липидного обмена, атеросклероз; метаболический синдром; сахарный диабет; нейродегенерация
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
трансформации ксенобиотиков, развитие окси-дантного стресса [10, 17]. От индивидуальной чувствительности зависят процессы промоции и прогрессии трансформированных клеток, репарации ДНК, повреждённой канцерогенами, развитие апоптоза.
К основным ферментам 1-й фазы детоксика-ции ксенобиотиков относится суперсемейство цитохрома Р450 (YP). Гены, кодирующие CYP млекопитающих, разделены на три группы: участвующие, главным образом, в метаболизме чужеродных химических веществ; в синтезе различных стероидных гормонов, и гены, участвующие в биосинтезе простагландинов и витамина D и других эндогенных функциях [18]. Наиболее важными для прогнозирования токсичности являются цитохром Р450-зависимые монооксигеназы, метаболизирующие ксенобиотики: ферменты семейств CYP1, CYP2, CYP3 и CYP4 эволюционировали как средства деток-сикации чужеродных химических веществ, поступающих из окружающей среды и вместе с пищей. Некоторые монооксигеназы, метаболи-зирующие ксенобиотики, проявляют активность к отдельным эндогенным субстратам (арахидо-новая кислота). Ферменты CYP1A1 и CYP1A2 участвуют в метаболической активации многих проканцерогенов, включая ПАУ, диоксины. Процесс индукции генов CYP опосредован арил-ги-дрокарбоновым рецептором (aryl hydrocarbon receptor - AhR), с которым связываются диоксины, ПАУ, некоторые эндогенные лиганды и др. [10, 19]. Этот транскрипционный фактор также контролирует экспрессию генов 2-й фазы деток-сикации ксенобиотиков, сигнальных факторов роста, клеточного цикла пролиферации, дифференциации, апоптоза.
Полиморфизм гена CYP1A1 влияет на риск заболевания раком лёгких, полости рта, лейкозов. Полиморфизм генов GST, вызывающий полное отсутствие функционального фермента глютатионтрансферазы (делеция), связан с повышенной восприимчивостью к раку лёгких. Ген CYP2E1 кодирует фермент, метаболизиру-ющий многие химические вещества (хлороформ, винилхлорид и четыреххлористый углерод), индуцируется алкоголем и может играть важную роль в поражении печени. Отмечены выраженные этнические различия его полимор-
физма. Ген ЫАТ2 является полиморфным и отвечает за большинство вариантов токсической реакции на химические соединения.
Конечная токсичность метаболита или другого агента, образуемого предыдущей фазой де-токсикации, зависит от реакций последующей фазы, сочетанной роли полиморфизмов генов, кодирующих ферменты биотрансформации, и других компонентов обезвреживания токсических веществ в организме.
Токсическая реакция на химический агент может быть значительно усилена при комбинации двух и более фармако(токсико)кинетиче-ских дефектов у одного и того же индивидуума. Так, индивидуумы с дефицитом G6PD и медленной ацетиляцией более чем в 40 раз восприимчивы к гемолизу, вызванному тиозосульфо-ном, чем индивидуумы с нормальным уровнем G6PD и быстрой ацетиляцией [17].
При проведении биомониторинга важно изучение всех этиопатогенетических причин, влияющих на здоровье лиц, контактирующих с ОХВ. Как известно, наряду с прямым действием ОХВ на человека, имеются внутренние факторы — генетическая предрасположенность, пол, возраст, беременность, наличие «общих» заболеваний и др. На возникновение, течение, тяжесть развития патологии значительно влияют сопутствующие внешние факторы - напряжённость и тяжесть трудового процесса, экологическая ситуация, социально-экономические (в том числе особенности питания, гиподинамия, вредные привычки) условия. Внешние факторы способствуют усилению нарушения обмена веществ, снижению иммунитета, увеличению биологического возраста, развитию сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических заболеваний и другой патологии. Распространённой причиной ухудшения здоровья является химическое загрязнение пищи, несбалансированное питание, в том числе вызывающие дисбаланс кишечного микробиоценоза, что неблагоприятно влияет на жизнеспособность человека, снижая функционирование большинства его адаптационно-приспособительных механизмов [10, 21].
Таким образом, исходя из многофакторности индивидуального нарушения здоровья лиц, контактирующих с ОХВ, для внесения соот-
405
МЕДИКО-БИОЛОГИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ХИМИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ветствующих корректив в программу лечебно-профилактических мероприятий при биомониторинге персонала ХОО постоянно проводится совершенствование диагностики изменения индивидуального состояния здоровья. Осуществляется поиск высокочувствительных методов определения патогенетических биомаркёров воздействия ОХВ, состояния органов-мишеней, систем детоксикации, обмена веществ, нейро-эндокринной регуляции, психосоматического статуса; наследственной предрасположенности к развитию химически обусловленных заболеваний и других расстройств здоровья, а также оценка роли социально-бытовых и других факторов риска, в частности характера питания, состава аутомикрофлоры кишечника и т. д.
Развитие биомониторинга на базе аналитической токсикологии, персонифицированной медицины, математического моделирования, компьютерных технологий статистической обработки материалов токсикологических экспериментов и клинико-гигиенических исследований повышает эффективность установления специфики этиопатогенеза и клинических проявлений патологии, выявляемой у лиц, контактирующих с химическими токсикантами; обоснование закономерностей их воздействия с целью разработки лечебно-профилактических мероприятий, направленных на обеспечение химической безопасности в регионах расположения химически опасных объектов Российской Федерации.
Выводы
1. Единый комплексный медико-социальный мониторинг влияния условий труда на ХОО (напряжённости эколого-гигиенической ситуации в районах их расположения) на здоровье работающих (и населения) наряду с применением традиционных токсикологических показателей должен включать обязательное определение биомаркёров экспозиции, чувствительности к действию ОХВ с использованием современных токсиколого-аналитических, генетических, омиксных и других методов молекулярной диагностики.
2. Проведение санитарно-химического персонального контроля за содержанием химических загрязнителей в воздушной среде в течение сменной работы на ХОО необходимо
406
организовывать с помощью индивидуальных пробоотборников.
3. При штатном режиме работы объекта целесообразно периодическое определение в биопробах приоритетных химических загрязнителей, их метаболитов и аддуктов; в случае аварийных ситуаций — взятие биопроб на анализ следует проводить сразу после её ликвидации или выхода пострадавших из зоны поражения.
4. Современные химико-аналитические методы, генетические, омиксные и другие технологии молекулярной биологии и медицины являются эффективным методическим аппаратом в системе индивидуальной и коллективной диагностики (разработки критериев оценки экспозиции, предрасположенности и биологических эффектов ОХВ) состояния здоровья обследуемых когорт работающих и населения при деятельности химических объектов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(п. п. 6, 12-14, 17, 19 см. в REFERENCES)
1. Рахманин Ю.А., Михайлова Р.И. Окружающая среда и здоровье: приоритеты профилактической медицины. Гигиена и санитария. 2014; 5(93): 5-10.
2. Санитарно-эпидемиологическое обеспечение химической безопасности производственной и окружающей среды. Руководство. Под ред. Киселева М.Ф., Рембовского В.Р., Романова В.В. М.: ООО «Комментарий», 2012.
3. Уйба В.В. Современные технологии охраны здоровья при воздействии особо опасных факторов. Персонифицированный подход. В кн.: Научные основы эффективности и безопасности лекарственных средств. Под ред. М.А. Пальцева, Н.Н. Белушкиной. М.: РАН, 2015: 30-44.
4. Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А., Олейникова Е.В. Анализ риска в системе мониторинга воздействия химического фактора. СПб.: ЭЛБИ-СПб. 2014.
5. Орлова О.И., Савельева Е.И., Радилов А.С., Бабаков В.Н., Войтенко Н.Г. Применение биомониторинга для оценки характера и тяжести воздействия химического фактора. Мед. труда и пром. экология. 2010; 12: 28-33.
7. Клейн С.В., Вековшинина С.А., Балашов С.Ю. Ка-малтдинов М.Р., Атискова Н.Г., Недошитова А.В., Ханхареев С.С., Мадеева Е.В. Анализ причинно-следственных связей уровней биологических маркёров экспозиции тяжёлых металлов с их персонифицированной дозовой нагрузкой в зоне влиянии отходов крупного металлургического комбината. Гигиена и санитария. 2017; 1(96): 29-35.
8. Юшкетова H.A., Поддубный B.A. Метод пассивного отбора проб для мониторинга химического загрязнения атмосферного воздуха. Часть 1. Теоретические
MEDICAL AND BIOLOGICAL ASSURANCE OF THE CHEMICAL SAFETY OF THE RUSSIAN FEDERATION
основы (обзор). Экологические системы и приборы. 2000; 2: 3-10.
9. Луковникова Л.В., Сидорин Г.И., Биомониторинг в системе оценки риска химического воздействия. IV Съезд токсикологов России. Сб. трудов. М., 2013: 299-301.
10. Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы деток-сикации при воздействии химических веществ на организм. СПб.: изд-во Политехнического ун-та, 2017: 384.
11. Уколов А.И., Радилов А.С., Кессених Е.Д., Гончаров Н.В. Токсикометаболомика: поиск маркёров хронического воздействия низких концентраций алифатических углеводородов. Журнал эвол. биох. и физиол. 2017; 53(1): 23-32.
15. Биомолекула.ру: «Омики» - эпоха большой биологии. biomolecula.ru/content/1387.
16. Баранов В.С., Баранова Е.В. Эволюция молекулярной медицины: от электронного «генетического паспорта до геномной электронной карты здоровья. В кн.: Молеку-лярно-биологические технологии в медицинской практике. Новосибирск: ООО «Академиздат», 2016; 24: 3-17.
18. Куценко С.А. Основы токсикологии: Научно-методическое издание. СПб.: Фолиант, 2004.
20. Бочков Н.П., Пузырев В.П., Смирнихина С.А. Клиническая генетика. Учебник. Под ред. Н. П. Бочкова. 4-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2011.
21. Гольцев Ю.А., Кулыга В.Н. Персонифицированная медицина в повышении доступности и качества медицинского обеспечения работников с особо опасными и вредными условиями труда. Медицина экстремальных ситуаций. 2017; 4(58): 18-25.
REFERENCES
1. Rakhmanin Yu.A., Mikhaylova R.I. Environment and Health: Priorities of Preventive medicine. Gigiena i sani-tariya. 2014; 5(93): 5-10. (in Russian)
2. Sanitary Epidemiological Support of Chemical Safety of the Occupational Medium and Environment. Manual [San-itarno-epidemiologicheskoe obespechenie khimicheskoy bezopasnosti proizvodstvennoy i okruzhayushchey sredy. Rukovodstvo]. Kiselev Yu.F., Rembovskiy VR., Romanov W, Eds. Moscow: Kommentariy; 2012. (in Russian)
3. Uyba V.V. Modern Technologies of Health Protection under Exposure to Hazardous Factors. Personalized Approach. Scientific Foundations of Drug Efficiency and Safety [Nauchnye osnovy effektivnosti i bezopasnosti le-karstvennykh sredstv]. Pal'tsev M.A., Belushkina N.N., Eds. Moscow: RAN; 2015; 30-44. (in Russian)
4. Rembovskiy V.R., Mogilenkova L.A., Oleynikova E.V. Risk Analysis in the System of Monitoring Exposure to Chemical Factor [Analiz riska v sisteme monitoringa vozdeystviya khimicheskogo faktora]. St Petersburg, ELBI-SPb.; 2014: 304. (in Russian)
5. Orlova O.I., Savel'evaE.I., Radilov A.S., Babakov V.N., Voytenko N.G. Application of Biomonitoring for Assessment of the Nature and Severity of Exposure to Chemical Factor. Meditsina truda i promyshlennaya ekologiya. 2010; 12: 28-33. (in Russian)
6. Gil F. Pla A. Biomarkers as Biological Indicators of Xeno-biotic Exposure. J. Appl. Toxicol. 2001; 21(4): 245-55.
7. Kleyn S.V., Vekovshinina S.A., Balashov S.YU. Kamalt-dinov M.R., Atiskova N.G., Nedoshitova A.V., Khankha-reev S.S., Madeeva E.V. Analysis of Cause-Effect Relationships between the Levels of Biological Exposure Markers to Heavy Metals and their Personalized Dose
Burden in the Area of Influence of Wastes of a Major Integrated Iron-and-Steel Works. Gigiena i Sanitariya; 2017; 1(96): 29-35. (in Russian)
8. Yushketova H.A., Poddubnyy B.A. Passive Sampling for Monitoring Chemical Pollution of Atmospheric Air. Part 1. Theory (Review). Ekologicheskie sistemy i pribory. 2000; 2: 3-10. (in Russian)
9. Lykovnikova L.V, Sidorin G.I. Biomonitoring in the Chemical Risk Assessment System. In Proceedings of IV Meeting of Toxicologists of Russia [Sbornik trudov IV s 'ezda tok-sikologovRossii]. Moscow; 2013; 299-301. (in Russian)
10. Rembovskiy V.R., Mogilenkova L.A. Detoxification Processes upon Chemical Exposure of Humans [Protsessy detoksikatsii pri vozdeystvii khimicheskikh veshchestv na organism]. St. Petersburg: Politekhnicheskii Univ. 2017: 384. (in Russian)
11. Ukolov A.I., Radilov A.S., Kessenikh E.D., Goncharov N.V Toxicometabolomics: Search for Markers of Chronic Exposure to Low Concentrations of Aliphatic Hydrocarbons. Zhurnal Evolyutsionnoy Biokhimii i Fiziologii. 2017; 53(1): 23-32. (in Russian)
12. Robertson, D.G., Bulera S.J. High-Throughput Toxicology: Practical Considerations. Curr. Opin. Drug Discov. Devel.; 2000; 3: 42-7.
13. Bouhifd M., Hogberg HT, Kleensang A, Maertens A, Zhao L, Hartung T et al. Mapping the Human Toxome by Systems. Toxicology. Basic Clin. Pharm. Toxicol. 2014; 115(1): 24-31.
14. Vinaixa M, Emma L. Schymanski E.L., Neumann S., Navarro M., Salek R. M., Yanes O. Mass spectral databases for LC/MS- and GC/MS-based metabolomics: State of the field and future prospects. Trends in Analytical Chemistry. 2016; 78: 23-35.
15. "Omics" - Epoch of Big Biology ["Omiki" - epokha bol'shoy biologii]. https://biomolecula.ru/articles/omiki-epokha-bolshoi-biologi. (in Russian)
16. Baranov V.S., Baranova E.V. Evolution of Molecular Medicine: From Electronic Genetic Passport to Genomic Electronic Health Records. In: Molecular Biologic Technologies in Medical Practice [Evolyutsiya molekulyarnoy meditsiny: ot elektronnogo "geneticheskogo pasporta do genomnoy elektronnoy karty zdorov'ya. Molekulyarno-biologicheskie tekhnologii v meditsinskoy praktike]. Novosibirsk: Akademizdat, 2016; 24: 3-17. (in Russian)
17. Nebert D.W., Mckinnon R.A Genetic Determinants of Toxic Response [Electronic resourse]. http://www.ilo-encyclopaedia.org/part-iv-66769/toxicology-57951/gen-eral-principles-of-toxicology/52-general-principles-of-toxicology/genetic-determinants-of-toxic-response base. safework.ru/iloenc?print&nd=857400325. (in Russian)
18. Kutsenko S.A. Fundaments ofToxicology. Scientific Methodical Publication [Osnovy toksikologii: Nauchno-metodiches-koe izdanie]. St. Petersburg: Foliant, 2007. (in Russian)
19. Sapp J. Genesis: The Evolution of Biology. Oxford: Oxford University Press, 2003.
20. Bochkov N.P., Puzyrev V.P., Smirnikhina S.A. Clinical genetics. Textbook[ Klinicheskaya genetika Uchebnik]. Bochkova N.P. Ed. Moscow.: GEOTAR-MED; 2011, 4 ed.: 592. (in Russian)
21. Gol'tsev Yu.A., Kulyga V.N. Personalized Medicine in the Accessibility and Quality of Health Services for the Personnel Working in Especially Dangerous and Hazardous Conditions. Meditsina extremal'nykh situatsiy. 2017; 4(58): 18-25. (in Russian)
Поступила 01 июня 2018 Принята в печать 19 сентября 2018
