CC BY
36
Original investigations
Оригинальные исследования
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616-008.9-06:616-056.257]-08
Петров и.М.1, Шоломов и.Ф.1, Петрова Ю.А.2, дороднева Е.Ф.1, Медведева и.В.1 ПЕРСОНИФИЦИРОВАННАЯ СТРАТЕГИЯ КОРРЕКЦИИ ФАКТОРОВ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО РИСКА У ПРИШЛОГО НАСЕЛЕНИЯ АРКТИКИ
ТБОУ ВПО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, 625007, г. Тюмень; 2ФГБОУ ВПО «Тюменский государственный нефтегазовый университет», 625000, г. Тюмень
для корреспонденции: Петров Иван Михайлович — канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии с курсом эндокринологии и фтизиатрии; e-mail: [email protected]
Цель. По результатам 5-летнего проспективного наблюдения за жителями Крайнего Севера с метаболическим синдромом (МС) определить эффективность нехирургических интервенционных программ уменьшения массы тела с использованием индивидуального обучения и их прогностическое значение в отношении риска развития ассоциированных заболеваний.
Материал и методы. Обследовано 125 пациентов (24,8% мужчин и 75,2% женщин) с МС (IDF 2005). Медиана возраста составляла 45 (39—48) лет, в том числе 43 (41—46) года у мужчин и 46 (38—47) лет у женщин (p > 0,05). Участники исследования были разделены на 2 группы в зависимости от кратности обучения с использованием индивидуализированной нехирургической программы уменьшения массы тела (1-я группа — однократное обучение, 2-я группа — повторное обучение через 12 мес).
результаты. Индивидуальное консультирование пациентов с МС по итогам 3 мес наблюдения сопровождается достижением целевых значений уменьшения массы тела в 50% случаев и ассоциируется со снижением коэффициента ате-рогенности, показателей липидного профиля (p < 0,05) и инсулинорезистентности (p < 0,05), концентрации маркеров воспаления (p < 0,05), уровня маркеров развития нарушений в системе гемостаза (p < 0,05) и уменьшением доли пациентов с поведенческими факторами риска. Повторный обучающий модуль повышает относительную вероятность — 1,9 (95% доверительный интервал 1,03—3,6) и отношение шансов — 2,4 (95% доверительный интервал 1,01—5,4) поддержания целевого уровня массы тела через 24 мес, а также снижает риск развития сахарного диабета 2-го типа (Cox's F-Test: F = 2,7;p = 0,041), коэффициент атерогенности и показатели липидного профиля в течение 5лет наблюдения. Заключение. Полученные результаты обосновывают необходимость активного применения структурированных обучающих модулей не реже одного раза в год. Для успешной реализации таких нехирургических интервенционных программ уменьшения массы тела с использованием индивидуального обучения на базе амбулаторно-поликлинических учреждений Крайнего Севера необходимо как минимум включение диетолога в работу отделений профилактики, что в условиях существующей модели финансирования представляется затруднительным.
Ключевые слова: метаболический синдром; факторы риска; нутриционный статус; нехирургическое вмешательство; Крайний Север.
для цитирования: Петров И.М., Шоломов И.Ф., Петрова Ю.А., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В. Персонифицированная стратегия коррекции факторов кардиометаболического риска у пришлого населения Арктики. Клин. мед. 2016; 94 (7): 518—526. DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-7-518-526
Petrov I.M.1, sholomov I.F.1, Petrova Yu.A.2, Dorodneva E.F.1, Medvedeva I.V.1
personified strategy for the correction of cardiometabolic risk factors in the alien population of the arctic
'Tyumen State Medical University, 625007, Tyumen, Russia; 2Tyumen State Oil and Gas University, 625000,Tyumen, Russia Aim. To estimate the efficacy and prognostic value of individual consulting in Far North inhabitants during a 5 year survey. Materials and methods. 125 patients with metabolic syndrome were included in the study (24.8% women, 24.8% men, age median 45years (39—48); p > 0.05). All the participants were divided into 2 groups dependence on the consulting frequency in the framework of the non-surgical body mass reduction programs (group 1 — single consulting, group 2 — repeated consultings in 12 months). Results. Individual consulting ofpatients with MS within 3 months after the onset of the study allowed the target body mass to be achieved in 50% of the patients in association with the reduction of atherogenic lipid fractions (p < 0,05), insulin resistance (p < 0,05), inflammation markers, hemostasis disorders markers (p < 0,05) and decrease in the number of patients with behavioral risk factors. Repeated educational module increased the relative probability 1,9 (95% CI 1,03—3,6) and odds ratio — 2.4 (95% CI 1,01—5,4) of body mass maintenance within 24 months and also reduced the risk of type 2 DM development (Cox's F-Test: F = 2,7; p = 0,041) and atherogenicity of lipid profile after 5 year observations. Conclusion. Our results proves the necessity of active utilization of educational modules at least as often as once a year. For the successful use of these modules based at outpatientfacilities of the Far North it is necessary to include a dietologist in the staff ofprophylactic departments which encounters difficulty under the modern funding mode.
Keywords: metabolic syndrome; risk factors; nutrition status; nonsurgical invasion; Far North.
Citation: I.M Petrov, I.F. Sholomov, Yu.A. Petrova, E.F. Dorodneva, I.V. Medvedeva. Personified strategy for the correction of
cardiometabolic risk factors in the alien population of the Arctic. Klin. med. 2016; 94 (7): 518—526.
DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-7-518-526
Сorrespondence to: Ivan M.Petrov — MD, PhD, assistant professor, Dept. Hospital Therapy with the course of endocrinology and physiatry; e-mail: [email protected]
Conflict of interest. The author declare no conflict of interest.
Received 16.11.15 Accepted 15.12.15
Оригинальные исследования
Многолетние наблюдения показывают тенденцию к росту распространенности ожирения, что связано с увеличением средней калорийности питания, изменением состава суточного рациона, снижением физической активности и сдвигами кишечной микробиоты. На настоящий момент доля взрослого населения с избытком массы тела составляет около 40% [1, 2]. Пристальное внимание к указанной проблеме обусловлено имеющимися данными о том, что артериальное давление (АД), уровень холестерина и концентрация глюкозы по крайней мере частично опосредованы эффектами ожирения [3], а избыточная масса тела предрасполагает к метаболическим нарушениям и сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ) [4—6]. Имеющиеся данные позволили сформулировать концепцию метаболического синдрома (МС), согласно которой центральная роль отводится абдоминальному ожирению [7—9].
Современные индивидуальные терапевтические стратегии лечения ожирения нацелены не только на снижение аппетита, но и на коррекцию вкусовых предпочтений, расход энергии, воздействие на кишечную микрофлору, синтез желчных кислот, воспаление, сохранение функции Р-клеток и модификацию глюко-неогенеза в печени. Главная роль отводится нехирургическим программам уменьшения массы тела, которые
та блица 1. сравнительная характеристика возраста, антропометрических параметров и некоторых биохимических показателей у пациентов с мс, проживающих в условиях крайнего севера, в зависимости от схемы обучения, Ме ^О—UQ)
могут иметь более высокую эффективность, чем самые современные методы бариатрической хирургии [10—12].
Особый интерес представляет изучение опыта практической реализации таких программ в условиях амбулаторно-поликлинических учреждений, так как именно на первичное звено здравоохранения возложена ответственность за выявление и коррекцию такого фактора риска, как абдоминальное ожирение.
Цель настоящего исследования — по результатам 5-летнего проспективного наблюдения за жителями Крайнего Севера с МС определить эффективность нехирургических интервенционных программ уменьшения массы тела с использованием индивидуального обучения и их прогностическое значение в отношении риска развития ассоциированных заболеваний.
Показатель 1-я группа (n = 64) 2-я группа (n = 61)
Возраст, годы 44,5 (41- -49) 46 (39- 48)
Масса тела, кг 90,5 (78,4- -97,6) 91,7 (82,5- -93,8)
ИМТ, кг/м2 32,84 (30,9- -33,4) 33,68 (29,7- -33,3)
EWL,% 25,4 (16,5- -34,2) 25,7 (14,9- -38,4)
ОТ, м 1,15 (0,99- -1,23) 1,19 (1,03- -1,26)
Систолическое АД, мм рт.ст. 130 (115- -135) 132,5 (130- -135)
Диастолическое АД, мм рт. ст. 90 (80- 95) 87,5 (80- -95)
Общий холестерин, ммоль/л 5,89 (5,47- -6,12) 5,8 (4,75- -6,4)
ЛПВП, ммоль/л 1,28 (1,11 — -1,43) 1,24 (1,09- -1,5)
ЛПНП, ммоль/л 3,25 (2,36- 3,46) 3,21 (2,9- -3,85)
ТГ, ммоль/л 1,82 (1,33- -2,2) 1,9 (1,47- -3,12)
КА 3,68 (2,54- -3,9) 3,6 (2,7- -4,1)
ТЫРа, нг/мл 1,5 (1,33- -2,1) 1,55 (1,1- -2,5)
И-6, пг/мл 5,19 (3,5- -7,1) 5,2 (3,66- -7,4)
СРБ, мг/л 2,48 (2,2- -3,01) 2,57 (2,19- -3,14)
Фибриноген, дг/мл 4,6 (3,4- 4,9) 4,56 (3,3- -4,87)
Инсулин, нг/мл 120,5 (109,7- -128,2) 117,9 (108,4- -126,6)
Индекс НОМА 99,6 (78,37- -115,4) 99,6 (68,37- -115,4)
РА1-1, нг/мл 1,5 (1,33- -2,1) 1,55 (1,1- -2,5)
Д-димер, фмоль/мл 5,19 (3,5- -7,1) 5,2 (3,66- -7,4)
Примечание. Значимых различий показателей в группах с использованием критерия Манна—Уитни не получено. ЛПНП — липопротеины низкой плотности.
Материал и методы
В исследование включено 125 пациентов с МС (Новый Уренгой) в возрасте от 31 года до 63 лет, медиана возраста составила 45 лет (интерквартильный размах от 39 до 48 лет): у мужчин 43 (41—46) года, у женщин 46 (38—47) лет, различия между группами статистически незначимы (p > 0,05). Все обследованные, в том числе 31 (24,8%) мужчина и 94 (75,2%) женщины, относились к категории пришлого населения и проживали в условиях Крайнего Севера не менее 5 лет.
наличие МС диагностировали в соответствии с критериями IDF 2005 [9]: окружность талии (ОТ) более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин в сочетании с двумя из перечисленных ниже параметров: систолическое АД 130 мм рт. ст. и выше и/ или диастолическое АД 85 мм рт. ст. и выше либо лечение ранее диагностированной артериальной гипертонии, повышение уровня триглицеридов (ТГ) до 1,7 ммоль/л и более или специфическое лечение этой липидной аномалии, уменьшение содержания холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) — менее 1,03 ммоль/л у мужчин и менее 1,29 ммоль/л у женщин — или специфическое лечение этой липидной аномалии, нарушение гликемии натощак — уровень глюкозы в плазме крови натощак 5,6—6,1 ммоль/л — и/или нарушение толерантности к глюкозе — уровень глюкозы в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8—11,1 ммоль/л. Из исследования исключались пациенты с наличием ишемической болезни сердца (ИБС), симптоматических вариантов артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, заболеваний почек, описторхозной инвазии, злокачественных новообразований. Кроме этого, не включались пациенты, использующие фармакологические средства для умень-
шения массы тела в настоящее время, и с бариатриче-скими оперативными вмешательствами до включения в исследование.
Участники исследования были рандомизированы на 2 группы; пациенты 1-й группы проходили однократное обучение с применением индивидуального консультирования, тогда как пациенты 2-й группы обучались повторно через 12 мес. Анализ антропометрических параметров и структуры факторов риска проводили на нескольких временных отрезках: Т0 — исходные данные; Т1 — через 3 мес; Т2 — через 12 мес; Т3 — через 24 мес; Т4 — через 36 мес; Т5 — через 5 лет.
Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено внутренним комитетом по этике Тюменского научно-практического медицинского центра. От каждого пациента, участвующего в исследовании, получено письменное информированное согласие.
Сравнительная характеристика возраста, антропометрических параметров и некоторых биохимических констант у пациентов с МС, проживающих в условиях Крайнего Севера, в зависимости от используемой схемы обучения представлена в табл. 1. Результаты анализа позволяют сделать вывод о сопоставимости групп по возрасту и выраженности метаболических нарушений.
Характеристика нехирургических интервенционных программ уменьшения массы тела. Первичный осмотр и скрининг проводили на рабочем месте, в состав группы входили два врача — терапевт и диетолог, а также две медицинские сестры. Программа занятий с использованием индивидуального профилактического консультирования базировалась на назначении редуцированной по калорийности диеты (в среднем 1500 ккал/ сут) на протяжении 12 нед; изменения касались ограничения жиров до 20—30% суточного рациона питания, в том числе насыщенных жиров — менее 7%, полиненасыщенных — до 10%, мононенасыщенных — менее 20%, холестерина— менее 200 мг/сут.
Активно использовались обучающие модули по вопросам питания и изменения образа жизни, включая рекомендации по аэробной физической нагрузке (быстрая ходьба в течение 45 мин 3 раза в неделю); на данном этапе участники исследования были разделены на закрытые группы по 6—8 человек, тематика занятий аналогична таковой для занятий, рекомендованных при организации школы для пациентов с артериальной гипертонией. Кроме этого, на базе учреждений работодателя проводились лекции для сотрудников, посвященные негативному влиянию на состояние здоровья ожирения, неправильного питания, курения, избыточного потребления алкоголя, и освещались особенности функционирования организма человека в условиях Крайнего Севера.
Оценка нарушений нутриционного состава и факторов риска. Анализ структуры поведенческих факторов риска проводили с использованием вопросника для оценки особенностей пищевого рациона —
Clinical Medicine, Russian journal. 2016; 94(7)
_DOI 10.18821/0023-2149-2016-94-7-518-526
Original investigations
метод анализа частоты потребления пищи [11], определение уровня физической активности — с использованием вопросника 7-day PAR (Seven-day physical activity recall; J. Sallis, 1985) в сокращенной версии G. Godin и R.J. Sheppard [13]; проводили антропометрические исследования: определяли индекс массы тела (ИМТ), процент избыточной массы тела (%EWL) по формуле: %EWL = фактическая масса/идеальная масса (в расчете на ИМТ 25 кг/м2), отношение ОТ к окружности бедер (ОБ) — ОТ/ОБ.
Исследование метаболических факторов риска включало количественное определение фибриногена с использованием коагулометра Start-4 (хронометрический метод по Клауссу), С-реактивного белка (СРБ) с применением турбидиметрического анализа агглютинации латексных частиц (Humalyzer 3000, Human). Иммунологические исследования проводились на базе лаборатории Тюменской областной клинической больницы № 1 методом твердофазного иммуноферментного анализа Multiscan (Thermo LabSystems, США) с наборами соответствующих реактивов (Bender MedSystems, Biomedica и DRG); определялись инсулин, фактор некроза опухоли a (TNFa), интерлейкин 6 (IL-6), ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), Д-димер — конкурентным иммуноферментным методом (ELISA).
Диагностические критерии факторов риска соответствовали приложению 2 к порядку проведения диспансеризации определенных групп взрослого населения, утвержденному приказом Минздрава России от 03.12.2012 № 1006н, за исключением гипергликемии (5,6 ммоль/л и более) и методики расчета недостаточной физической активности (НФА). Под опасным уровнем потребления алкоголя подразумевалось среднесуточное потребление более 28 г чистого этанола для мужчин и более 14 г для женщин.
Оценка эффективности. Первичную эффективность вмешательства оценивали по динамике массы тела, ИМТ и ОТ. Кроме этого, рассчитывали динамику относительного уменьшения массы тела (RWL) в процентах: 100 А массы тела, кг/исходная масса тела, кг. Вторичные точки для оценки состояния здоровья — динамика структуры факторов кардиометаболического риска и нарушений суточного рациона, заболеваемость ССЗ и сахарным диабетом (СД) 2-го типа.
Методы статистического анализа. Статистическая обработка материалов проведена с использованием программы Statistica 10. Переменные представлены в виде медианы и значений 25-го—75-го перцен-тиля — Me (LQ—UQ). Сравнительный анализ двух независимых выборок выполнен с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни и критерия х2. При сравнении в динамике применяли критерий Вилкоксона и тест McNemar. Кумулятивную долю конечных точек определяли методом множительных оценок Каплана—Майера, сравнительный анализ времени до наступления исхода — с использованием критерия F Кокса.
Оригинальные исследования Результаты
В краткосрочной перспективе (3 мес) использованная методика обучения привела к статистически значимой динамике массы тела (р < 0,05), ИМТ (р < 0,05) и ОТ (р < 0,05), однако уже через 12 мес различий с исходными показателями ни для одного из указанных параметров не наблюдалось (табл. 2). В более отдаленный период у пациентов 1-й группы регистрировалось прогрессивное увеличение массы тела, значения медианы которого через 36 мес превысили исходные параметры (Т0—Т4; р < 0,05). У пациентов 2-й группы повторное проведение курса обучения сопровождалось значимо более низким уровнем ИМТ во временных отрезках Т3
и Т4 (р < 0,05); через 5 лет наблюдения антропометриче-ские параметры, характеризующие наличие и степень выраженности ожирения, вновь достигли исходных значений, но были ниже таковых в 1-й группе (р < 0,05).
При анализе динамики показателей липидного профиля (см. табл. 2) установлено, что в 1-й группе в течение первых 3 мес значимо снизилась концентрация общего холестерина (р < 0,05) и ТГ (р < 0,05). Дальнейшее наблюдение показало отрицательную динамику, характеризующуюся увеличением атерогенности ли-пидного профиля (р < 0,05) со значимым повышением концентрации ТГ (р < 0,05) и снижением уровня ЛПВП через 5 лет наблюдения (р < 0,05). У пациентов 2-й группы указанные изменения отмечены и через 24 мес,
Таблица 2. Динамика антропометрических и метаболических показателей у пациентов с МС на фоне проведения неинвазивных интервенционных программ, Ме ^О—иО)
Показатель т, Т2 Т3 Т4 Т5
Масса тела, кг 1-я группа 85,4* (75—87,9) 87,8 (80—98,6) 89,5 (79—98,6) 93,2 (79—98,6)* 94,3 (79—98,6)
2-я группа 84,9* (74—89,1) 88,7 (82,4—98,6) 86,6* (79—94,4) 87,1** (79—98,6) 89,6* (83,5—95,7)
ИМТ, кг/м2 1-я группа 30,99* (27,7—31,3) 31,8 (29,7—33,3) 32,47 (29,9—34,2) 33,82 (30,2—34,3) 34,1 (31,0—35)
2-я группа 31,18* (29,7—33,3) 32,58 (29,7—33,3) 31,8* (29,7—33,3) 31,5** (29,7—33,3) 31,9* (30,1—33,3)
ОТ, м 1-я группа 1,07* (0,95—1,11) 1,09 (0,96—1,16) 1,14 (1,01—1,18) 1,16 (0,99—1,2) 1,15 (1,01—1,21)
2-я группа 1,08* (0,96—1,13) 1,12 (1,01—1,15) 1,11* (0,98—1,15) 1,14* (0,97—1,23) 1,16 (1,04—1,2)
Общий холестерин, ммоль/л 1-я группа 5,62* (4,9—6,3) 5,6* (5,01—5,7) 5,69 (5,1—5,9) 5,9 (5,4—6,2) 5,96 (5,37—6,2)
2-я группа 5,57* (5,1—5,8) 5,59* (4,76—5,8) 5,65*'* (5,1—6,11) 5,7* (4,9—5,9) 5,8* (4,97—6,0)
ЛПВП, ммоль/л 1-я группа 1,43 (1,18—1,57) 1,4 (1,41—1,7) 1,37 (1,3—1,63) 1,27 (1,09—1,6) 1,15* (1,09—1,6)
2-я группа 1,38 (1,25—1,6) 1,34 (1,21—1,5) 1,36 (1,39—1,93) 1,30 (1,2—1,5) 1,21 (1,12—1,4)
ЛПНП, ммоль/л 1-я группа 3,03* (3,0—3,39) 3,19 (2,8—3,29) 3,22 (2,98—3,5) 3,3 (3,0—3,4) 3,4* (3,1—3,52)
2-я группа 2,98* (2,75—3,1) 3,15 (2,6—3,12) 2,76* (2,6—3,12) 2,84 (2,65—3,56) 3,1 (2,76—3,6)
ТГ, ммоль 1-я группа 1,59* (1,19—1,92) 1,66* (1,3—1,95) 1,7 (1,4—2,0) 1,9 (1,3—2,4) 1,89 (1,4—2,32)
2-я группа 1,55* (0,77—1,93) 1,48* (1,4—1,87) 1,34** (1,23—1,5) 1,4** (1,35—1,6) 1,66* (1,43—2,1)
КА 1-я группа 2 93* (2,23—3,28) 3,0* (2,43—3,4) 3,34 (2,4—3,56) 3,65 (2,76—3,9) 4,18* (3,5—4,5)
2-я группа 3,04* (2,34—3,2) 3,17* (2,3—3,32) 3,12* (2,34—3,4) 3,3 (2,5—3,8) 3,6* (2,6—3,8)
Инсулин, нг/мл 1-я группа 12,1* (9,7—16,4) 14,5* (10,2—17,9) 16,9 (11,7—19,7) 17,5 (12,5—21,3) 17,6 (13,4—20,6)
2-я группа 12,3* (7,7—16,44) 13 9* (7,8—16,44) 14,6** (7,2—16,44) 16,5* (7,7—16,44) 17,1 (7,0—16,44)
Индекс НОМА 1-я группа 2,74* (2,4—4,3) 3,37* (2,6—4,8) 4,05 (2,67—4,68) 4,12 (2,65—4,9) 4,22 (2,7—5)
2-я группа 2,75* (2,9—4,62) 3,24* (2,57—4,74) 3,42** (2,54—4,5) 3,85** (2,6—4,75) 4,07 (2,72—4,9)
Примечание.* — р < 0,05 по сравнению с исходными показателями, критерий Вилкоксона; * — р < 0,05 по сравнению с показателями в 1-й группе, двусторонний непараметрический критерий Манна—Уитни.
%
100-1 908070605040302010
Т0 Т1 Т2 Т3 Т4 Т5
Рис. 1. Динамика наиболее значимых модифицируемых факторов риска у пациентов с МС на фоне проведения неинвазивных интервенционных программ.
а снижение уровня ТГ — и через 36 мес наблюдения. Повторное обучение пациентов с МС с поддержанием целевого значения массы тела у 25% больных сопровождается значимо более низкой концентрацией общего холестерина (р < 0,05), ТГ (р < 0,05) и более низким уровнем коэффициента атерогенности (р < 0,05) через 60 мес наблюдения по сравнению с показателями у пациентов, обучаемых однократно.
на фоне динамики антропометрических параметров и значений показателей липидного профиля в
Original investigations
обеих группах пациентов с МС регистрировалось снижение концентрации инсулина (см. табл. 2) как через 3 мес (относительно исходных показателей, p
< 0,05), так и через 12 мес наблюдения (p < 0,05). Частота регистрации инсу-линорезистентности у пациентов с МС в течение первых 3 мес в 1-й группе снизилась с 75 до 50%, а во 2-й группе — с 82 до 47,5% (p < 0,05). В отрезках Т2 инсулинорезистентность регистрировалась у 53,1 и 49,2% пациентов, что также ниже исходных показателей (p
< 0,05). На фоне этого в отрезках Т3 и Т4 меньшее число пациентов с инсули-норезистентностью отмечено только в группе с повторным обучением, значения указанных параметров составили 55,7 и 59% соответственно, что ниже аналогичных значений в 1-й группе (p
< 0,05).
Также отмечено статистически значимое снижение концентрации таких маркеров воспаления, как СРБ (p < 0,05), TNFa (p < 0,05), IL-6 (p < 0,05) и PAI-1 (p < 0,05), у пациентов обеих групп в течение 3 мес наблюдения, тогда как по итогам 24-месячного наблюдения только повторное обучение ассоциировалось со статистически значимо более низкой концентрацией маркеров воспаления (табл. 3).
Анализ динамики частоты регистрации наиболее значимых модифицируемых факторов риска в исследуемых группах (рис. 1) показал, что индивидуальное обучение сопровождалось уменьшением доли больных с НФА как через 3 мес (p < 0,05), так и через 12 мес (p < 0,05) наблюдения (относительно исходных показа-
1-я группа — НФА
2-я группа — НФА
1-я группа — овощи < 400 г/сут
2-я группа — овощи < 400 г/сут
1-я группа — курение
2-я группа — курение
1-я группа — избыточное употребление алкоголя
2-я группа — избыточное употребление алкоголя
Таблица 3. Динамика концентрации маркеров воспаления и некоторых параметров гемостаза у пациентов с МС на фоне проведения неинвазивных интервенционных программ, Ме ^О—иО)
0
Показатель т„ Т1 Т3
СРБ, мг/л 1-я группа 1,5 (1,33- -2,1) 1,35* (1,1-1,97) 1,70 (1,4-2,2)
2-я группа 1,55 (1,1- -2,5) 1,3* (0,99-1,87) 1,39*'* (1,2-1,84)
TNFa, нг/мл 1-я группа 5,19 (3,5- -7,1) 4,7* (3,23-5,63) 5,2 (3,9-7,8)
2-я группа 5,2 (3,66- -7,4) 4,6* (3,2-5,76) 5,0 (3,4-7,26)
IL-6, нг/мл 1-я группа 2,48 (2,2- -3,01) 2,1* (1,8-2,3) 2,51 (2,1-2,9)
2-я группа 2,57 (2,19- -3,14) 2,07* (1,87-2,34) 2,22** (1,9-2,8)
Фибриноген, г/л 1-я группа 4,6 (3,4- 4,9) 4,2 (3,2-4,7) 4,5 (3,81-4,8)
2-я группа 4,56 (3,3- 4,87) 4,42 (3,96-5,11) 4,3 (3,43-4,5)
PAI-1, нг/мл 1-я группа 120,5 (109,7- -128,2) 98,6* (85,4-110,4) 117,5 (97,7-124,6)
2-я группа 117,9 (108,4- -126,6) 100,1* (91,33-117,1) 104,5** (95,8-119,9)
Д-димер, фмоль/мл 1-я группа 99,6 (78,37- -115,4) 87,76 (63,12-101,3) 97,5 (72,8-121,4)
2-я группа 99,6 (68,37- -115,4) 81,9* (62,4-102) 86,98** (68,21-129,1)
Примечание. * — р < 0,05 по сравнению с исходными показателями, критерий Вилкоксона; # — р < 0,05 по сравнению с показателями в 1-й группе, двусторонний непараметрический критерий Манна—Уитни.
Оригинальные исследования %
100-,
90-
80
70-
60
50-
40-
30
20-
10
1-я группа — недостаток микронутриентов
2-я группа — недостаток микронутриентов
1-я группа — холестерин > 300 мг/сут
повторное обучение ассоциируется со статистически значимо меньшей долей впервые выявленных случаев СД 2-го типа (Cox's F-Test: F = 2,7; p = 0,041), тог -да как доля пациентов с впервые установленным диагнозом ИБС значимо не различалась (Cox's F-Test: F = 1,83; p = 0,105).
2-я группа — холестерин > 300 мг/сут
1-я группа — жиры > 35%
2-я группа — жиры > 35%
1-я группа — избыток энергии
2-я группа — избыток энергии
Т„ Т,
Т4
Рис. 2. Динамика нарушений состава суточного рациона у пациентов с МС на фоне проведения неинвазивных интервенционных программ.
телей). Помимо этого, более чем в 2 раза уменьшилась доля пациентов с недостаточным потреблением свежих овощей и/или фруктов (р < 0,05). На фоне этого значимых изменений количества пациентов с такими факторами риска, как курение и опасный уровень потребления алкоголя, не получено при некоторой тенденции к снижению частоты курения с увеличением возраста пациентов независимо от кратности обучения.
Динамическое наблюдение за особенностями нутри-ционного статуса пациентов позволило установить, что наиболее выраженный положительный эффект, характеризующийся уменьшением доли пациентов с избыточной калорийностью суточного рациона (р < 0,05), увеличением жировой составляющей —жиры более 35% от энергетической ценности рациона (р < 0,05), повышенным уровнем потребления холестерина (р < 0,05) и недостаточным содержанием в рационе витаминов и микроэлементов (р < 0,05), регистрировался в первые 3 мес после первоначального обучения (рис. 2). На фоне этого, за исключением увеличенного потребления жиров (р < 0,05) и холестерина (р < 0,05), уже к концу 12 мес наблюдения различий с исходными показателями не наблюдалось. У пациентов 2-й группы значимо реже регистрировались такие нарушения, как увеличение доли жиров (р < 0,05) и холестерина (р < 0,05), через 24 и 36 мес наблюдения, тогда как на момент завершения наблюдения значимые различия регистрировались только по высокому уровню потребления холестерина (р < 0,05).
При оценке прогностического значения нехирургических интервенционных программ установлено, что
Обсуждение
Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что для эффективного управления уровнем сердечно-сосудистой смертности коррекция избыточной массы тела имеет основополагающего значение [14]. Особенно актуальными представляются исследования по научному обоснованию и оценке эффективности стандартных методологических подходов к профилактике в специфических условиях Крайнего Севера, что связано с более ранним развитием и быстрым прогрес-сированием ряда заболеваний, включая абдоминальное ожирение [15]. Важно учитывать, что вопрос, касающийся сохранения здоровья человека в условиях Арктики, особенно актуален для России, где более половины площади страны относится к разряду северных территорий.
Анализ данных литературы, посвященной долгосрочной эффективности указанных нехирургических интервенционных программ, показывает, что примерно половина потерянной массы тела восстанавливается в течение 1 года прекращения лечения [16] и даже в исследованиях с постоянным вмешательством масса тела
% 6-1
2-
-2-
-6-
ARWL
-10
1-я группа
2-я группа
3,9
-7,1
Т0 Т2 Т3 Т4 Т5
Рис. 3. Динамика относительного уменьшения массы тела (RWL%) у пациентов с МС на фоне проведения неинвазив-ных интервенционных программ.
% 100
90
80-
70
60-
50
40-
30
20
1-я группа — общий холестерин > 5,0 ммоль/л
2-я группа — общий холестерин > 5,0 ммоль/л
1-я группа —
ТГ > 1,7 ммоль/л
2-я группа —
ТГ > 1,7 ммоль/л
1-я группа — ЛПНП > 3,0 ммоль/л
2-я группа — ЛПНП > 3,0 ммоль/л
1-я группа —
ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин, <1,29 ммоль/л у женщин
2-я группа —
ЛПВП <1,03 ммоль/л у мужчин, <1,29 ммоль/л у женщин
Рис. 4. Динамика нарушений липидного профиля у пациентов с МС на фоне проведения неинвазивных интервенционных программ.
имеет тенденцию к увеличению [17]. При этом у больных с избыточной массой тела и ожирением достигается максимальное снижение АД и уровня холестерина, что, скорее всего, связано с более агрессивной стратегией лечения [18]. По нашим данным, у пациентов 2-й группы даже после 5 лет наблюдения сохраняется уменьшение массы тела, тогда как при использовании однократного вмешательства после 12 мес относительная динамика массы тела (RWL%) составила +3,4% (рис. 3).
Полученные данные позволяют сделать вывод, что нехирургические интервенционные программы с использованием индивидуального обучения пациентов в течение 3 мес приводят к уменьшению массы тела на 6—7% от исходных показателей; таким образом, около 50% пациентов с МС достигают целевых значений массы тела (7% от исходного показателя). После однократного обучения в течение 12 мес наблюдения количество таких пациентов уменьшается до 30%, через 24 мес — до 17%, через 36 мес — до 9% и через 5 лет практически нивелируется. На фоне этого повторное обучение приводит к увеличению через 24 мес от начала наблюдения количества пациентов с МС, поддерживающих целевые показатели массы тела, до 32%; через 36 мес этот показатель составил около 20% и через 5 лет — 13%. Описанные выше изменения сопровождались снижением частоты выявления нарушений липидного профиля (рис. 4); отмечены наиболее выраженные различия частоты гипертриглицеридемии.
Анализ динамики наиболее значимых модифицируемых факторов риска показал, что при снижении часто -
Original investigations
ты НФА и недостаточном потреблении свежих овощей и фруктов в течение первых 3 мес с сохранением результата на протяжении 12 мес только повторное индивидуальное обучение сопровождается значимыми сдвигами через 24 и 36 мес. Полученные данные, свидетельствующие о влиянии нехирургических интервенционных программ на такие факторы риска, как НФА и КА и показатели липидного профиля, имеют очень большое практическое значение, так как генез повышения распространенности ожирения связан с увеличением средней калорийности питания, изменениями суточного рациона и снижением физической активности [1—6, 19—21].
Наиболее часто регистрируемым нарушением нутриционного статуса у обследованной когорты жителей Крайнего Севера является недостаточное содержание витаминов и микроэлементов; при этом недостаточный уровень потребления хотя бы одного витамина отмечается более чем у 94% пациентов. Недостаточное содержание в рационе витаминов зарегистрировано у 88% пациентов с МС; далее в порядке убывания следовали такие нарушения состава рациона, как увеличение доли простых сахаров до 50% и более от общего количества углеводов у 80,8%, увеличение доли жиров до 35% и более от суточной калорийности у 52,8%, потребление более 300 мг холестерина в сутки у 43,2%, потребление малого количества ПНЖК (менее 7% от суточной калорийности) у 9,6%. Продемонстрирована краткосрочная эффективность обучения пациентов с МС в отношении влияния на коррекцию состава суточного рациона. В долгосрочной перспективе нарушения регистрировались даже при многократном обучении. Важным аспектом необходимо считать данные о том, что, несмотря на отсутствие значимой динамики указанных выше показателей, ни в одной из групп их показатели не вернулись к исходным значениям, что указывает на наличие в популяции определенного количества лиц, готовых выполнять рекомендации по коррекции рациона.
Важным результатом обучения необходимо считать отсутствие прогрессирования выраженности инсули-норезистентности за 60 мес наблюдения, что характеризовалось сопоставимой долей больных с инсулино-резистентностью (по сравнению с исходными данными), хотя у части респондентов был диагностирован впервые выявленный СД 2-го типа. При этом, по нашему мнению, уменьшение доли пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа среди пациентов 2-й группы связано с тем, что на период начала наблюдения у зна-
Т
Т
Т
Т
Т
Т
3
4
Оригинальные исследования
чительного числа пациентов с МС отмечались нарушения углеводного обмена, тогда как на фоне обучения отмечено значимое уменьшение количества пациентов с инсулинорезистентностью; при этом более продолжительный положительный эффект отмечался именно при повторном обучении пациентов. И только удержание массы тела в течение периода наблюдения сопровождалось значимым снижением риска развития ИБС. Так, по данным 5-летнего наблюдения, у пациентов с целевым значением массы тела заболеваемость ИБС отмечена в 6,9% случаев, тогда как у пациентов без целевого уменьшения массы тела — в 11,9% (Cox's F-Test: F = 2,55; p = 0,0489), что свидетельствует о наибольшем вкладе ожирения в повышение риска развития ССЗ по сравнению с поведенческими факторами риска, положительная динамика части которых регистрировалась и на момент завершения исследования.
При планировании исследования в 2008 г. мы надеялись оценить эффективность нехирургического вмешательства с активным участием диетолога и заинтересованностью работодателя у людей с высоким кардиометаболическим риском (МС), проживающих в условиях Крайнего Севера Тюменской области. Дополнительная значимость полученных данных, на наш взгляд, связана с изменением системы медицинского обслуживания населения и включения индивидуального консультирования в основу коррекции факторов риска при проведении диспансеризации населения [20, 22]. Именно индивидуальное профилактическое консультирование в условиях отделений профилактики является основным вмешательством, направленным на уменьшение массы тела и коррекцию компонентов МС у пациентов относительно молодого возраста без нарушений углеводного обмена, а также на снижение риска развития ССЗ, которое происходит параллельно с у мень -шением массы тела [18, 21]. Такие пациенты, особенно проживающие вне крупных населенных пунктов, не обращаются к врачам узких специальностей до развития СД 2-го типа, а существующая система обязательного медицинского страхования может ограничивать доступность нехирургических интервенционных программ, в том числе с учетом недостаточного научного обоснования клинической эффективности конкретных программ.
Заключение
Использование нехирургических индивидуализированных интервенционных программ у пациентов с метаболическим синдромом ассоциируется с достижением целевых значений массы тела у 50% за 3 мес с сохранением результата в течение 12 мес не менее чем у 30% и сопровождается статистически значимым уменьшением содержания атерогенных фракций ли-пидов и снижением показателей инсулинорезистент-ности, маркеров воспаления и маркеров нарушений в системе гемостаза.
Нехирургические интервенционные программы, включающие повторный обучающий модуль, у паци-
ентов с метаболическим синдромом ассоциируются с двукратным повышением относительной вероятности (1,91) и отношения шансов (2,4) поддержания целевого значения массы тела через 24 мес от начала вмешательства, а также со снижением риска развития СД 2-го типа, что обосновывает необходимость активного применения структурированных обучающих модулей не реже одного раза в год.
Полученные результаты показывают эффективность индивидуализированных образовательных технологий при немедикаментозной коррекции массы тела даже у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском (метаболический синдром), однако реализация таких вмешательств на базе амбулаторно-поликлинических учреждений в отделениях профилактики без активного участия диетолога вызывает определенные сомнения в долгосрочной эффективности. В свою очередь, большая распространенность ожирения у жителей Крайнего Севера диктует необходимость активного привлечения диетологов как к проведению диспансеризации населения, так и к работе отделений профилактики.
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке ГБУЗ Ямало-Ненецкого автономного округа «Новоуренгойская центральная городская больница».
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явного и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикуемой статьей.
Благодарность. Авторы выражают благодарность сотрудникам ГБУЗ «Новоуренгойская центральная городская больница» И.В. Груздевой, И.Н. Васильевой, З.А. Гамзатовой за помощь в реализации научно-исследовательской работы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Finucane M.M., Stevens G.A., Cowan M.J. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 91 million participants. Lancet. 2011; 377: 557—67.
2. Муромцева Г.А., Концевая А.В., Константинов В.В., Артамонова Г.В. и др. Распространенность факторов риска неинфекционных заболеваний в российской популяции в 2012—2013 гг. Результаты исследования ЭССЕ-РФ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 13 (6): 4—11.
3. Nguyen N.T., Masoomi H., Magno C.P., Nguyen X.M. et al. Trends in use of bariatric surgery, 2003—2008. J. Am. Coll. Surg. 2011; 213 (2): 261—6.
4. Hofs0 D., Nordstrand N., Johnson L.K., Karlsen T.I. et al. Obesity-related cardiovascular risk factors after weight loss: a clinical trial comparing gastric bypass surgery and intensive lifestyle intervention. Eur. J. Endocrinol. 2010; 163 (5): 735—45.
5. Brinkley T.E., Leng X., Chughtai H.L., Nicklas B.J. et al. Periaortic fat and cardiovascular risk: a comparison of high-risk older adults and age-matched healthy controls. Int. J. Obes. 2014; 38 (11): 1397—402.
6. Чеснокова Л.В., Петров И.М., Трошина И.А., Медведева И.В. Содержание провоспалительных цитокинов в зависимости от стадии фиброза у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Клин. мед. 2013; 91 (12): 34—8.
7. Moyer V.A. U.S. Preventive Services Task Force Screening for and management of obesity in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med. 2012; 157: 373—8.
8. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I., Smith S.C. Jr., Lenfant C.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24 (2): 13—8.
9. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet. 2005; 366: 1059—62.
10. Holzapfel C., Cresswell L., Ahern A.L., Fuller N.R. et al. The challenge of a 2-year follow-up after intervention for weight loss in primary care. Int. J. Obes. 2014; 38 (6): 806—11.
11. Петров И.М. Эффективность неивазивных интервенционных программ у жителей Крайнего Севера с метаболическим синдромом: результаты 5-летнего проспективного наблюдения. Уральский медицинский журнал. 2014; 8 (122): 151—8.
12. Мартинчук А.Н., Маев И.В., Янушевич О.О. Общая нутрицио-логия. М.: МЕДпресс-информ; 2005.
13. Godin G., Sheppard R.J. A simple method to assess exercise behavior in the community. Can. J. Appl. Sport Sci. 1985; 10: 141—6.
14. Lu Y., Hajifathalian K., Ezzati M. et al. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet. 2014; 383 (9921): 970—83.
15. Хаснулин В.И., Артамонова О.Г., Хаснулина А.В., Павлов А.Н. Адаптивные типы мобилизации приспособительных резервов организма и устойчивость к артериальной гипертензии на севере. Экология человека. 2014; (7): 24—9.
16. Baigent C., Blackwell L. the Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670—81.
17. Garvey W.T., Ryan D.H., Look M., Gadde K.M. et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 95 (2): 297—308.
18. Ezzati, M., Riboli E. Can noncommunicable diseases be prevented? Lessons from studies of populations and individuals. Science. 2012: 337: 1482—7.
19. Khorgami Z., Arheart K.L., Zhang C., Messiah S.E., de la Cruz-Muñoz N. Effect of ethnicity on weight loss after bariatric surgery. Obes. Surg. 2015; 25 (5): 769—76.
20. Бойцов С.А., Ипатов П.В., Калинина А.М. Профилактика хронических неинфекционных заболеваний в системе первичной медико-санитарной помощи: совершенствование диспансеризации населения. Заместитель главного врача. 2013; (5): 18—25.
21. Бойцов С.А. Структура факторов сердечно-сосудистого риска и качество мер их профилактики в первичном звене здравоохранения в России и в Европейских странах (по результатам исследования EURIKA). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 11 (1): 11—6.
22. Ярцев С.Е., Петрова Ю.А., Шоломов И.Ф. Структура профилактической работы учреждения первичного звена здравоохранения и мониторинг ССЗ. Медицинская наука и образование Урала. 2014; 1 (77): 146—9.
REFERENCES
1. Finucane M.M., Stevens G.A., Cowan M.J. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 91 million participants. Lancet. 2011; 377: 557— 67.
2. Muromtseva G.A., Kontsevaya A.V., Konstantinov V.V., Artamonova G.V. et al. The prevalence of non-infectious diseases risk factors in Russian population in 2012—2013 years. The results of ECVD-RF. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2014; 13 (6): 4—11. (in Russian)
3. Nguyen N.T., Masoomi H., Magno C.P., Nguyen X.M. et al. Trends in use of bariatric surgery, 2003—2008. J. Am. Coll. Surg. 2011; 213 (2): 261—6.
Original investigations
4. Hofs0 D., Nordstrand N., Johnson L.K., Karlsen T.I. et al. Obesity-related cardiovascular risk factors after weight loss: a clinical trial comparing gastric bypass surgery and intensive lifestyle intervention. Eur. J. Endocrinol. 2010; 163 (5): 735—45.
5. Brinkley T.E., Leng X., Chughtai H.L., Nicklas B.J. et al. Periaortic fat and cardiovascular risk: a comparison of high-risk older adults and age-matched healthy controls. Int. J. Obes. 2014; 38 (11): 1397—402.
6. Chesnokova L.V., Petrov I.M., Troshina I.A., Medvedeva I.V. Proinflammatory cytokine levels depending on the stage of hepatic fibrosis in patients with metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease. Klin. med. 2013; 12 (91): 34—8. (in Russian)
7. Moyer V.A. U.S. Preventive Services Task Force Screening for and management of obesity in adults: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med. 2012; 157: 373—8.
8. Grundy S.M., Brewer H.B. Jr., Cleeman J.I., Smith S.C. Jr., Lenfant C.; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association. Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004; 24 (2): 13—8.
9. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome: a new worldwide definition. Lancet. 2005; 366: 1059—62.
10. Holzapfel C., Cresswell L., Ahern A.L., Fuller N.R. et al. The challenge of a 2-year follow-up after intervention for weight loss in primary care. Int. J. Obes. 2014; 38 (6): 806—11.
11. Petrov I.M. Non-invasive interventional programs efficacy in Far north settlers with metabolic syndrome. 5-year survey results. Ural'skiy meditsinskiy zhurnal. 2014; 8 (122): 151—8. (in Russian)
12. Martinchik A.N., Maev I.V., Yanushevich O.O. General Nutrition Science. Moscow: MEDpress-inform; 2005. (in Russian)
13. Godin G., Sheppard R.J. A simple method to assess exercise behavior in the community. Can. J. Appl. Sport Sci. 1985; 10: 141—6.
14. Lu Y., Hajifathalian K., Ezzati M. et al. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1.8 million participants. Lancet. 2014; 383 (9921): 970—83.
15. Khasnulin V.I., Artamonov O.G., Khasnulin A.V., Pavlov A.N. Types of adaptive mobilization of adaptive reserves of the organism and resistance to hypertension in the North. Ekologiya cheloveka. 2014; (7): 24—9. (in Russian)
16. Baigent C., Blackwell L. the Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010; 376: 1670—81.
17. Garvey W.T., Ryan D.H., Look M., Gadde K.M. et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phentermine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am. J. Clin. Nutr. 2012; 95 (2): 297—308.
18. Ezzati M., Riboli E. Can noncommunicable diseases be prevented? Lessons from studies of populations and individuals. Science. 2012: 337: 1482—7.
19. Khorgami Z., Arheart K.L., Zhang C., Messiah S.E., de la Cruz-Muñoz N. Effect of ethnicity on weight loss after bariatric surgery. Obes. Surg. 2015; 25 (5): 769—76.
20. Boytsov S.A., Ipatov P.V., Kalinina A.M. Prevention of chronic non-communicable diseases in primary health care: improving the medical examination of the population. Zamestitel'glavnogo vracha. 2013; (5): 18—25. (in Russian)
21. Boytsov S.A. The structure of the factors of cardiovascular risk and the quality of the measures of prevention in primary health care in Russia and in European countries (according to a study EURIKA). Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012; 11 (1): 11—6. (in Russian)
22. Yartsev S.E., Petrova Yu.A., Sholomov I.F. the Structure of the preventive work of institutions of primary health care and monitoring of CVD. Meditsinskaya nauka i obrazovanie Urala. 2014; 1 (77): 146—9. (in Russian)
Поступила 16.11.15 Принята в печать 15.12.15
