CC BY
40Перинатальные исходы у беременных с артериальной гипертонией, корригированной пролонгированным нифедипином и бисопрололом
Р.И. Стрюк, Я.В. Брыткова, Ю.М. Бухонкина, Л.Н. Павлова, В.Б. Немировский
Артериальная гипертония (АГ) является одним из наиболее значимых экстрагенитальных заболеваний беременных, с которым ассоциируются не только развитие преэклампсии, отслойки нормально расположенной плаценты, преждевременных родов, другие тяжелые осложнения со стороны матери, но и высокая частота неблагоприятных состояний со стороны плода и новорожденного [1-3]. Вопросы фармакотерапии АГ у беременных нельзя считать до конца решенными, прежде всего в отношении такой категории, как польза/риск антигипертензивных лекарственных средств для матери и плода у пациенток с мягкой и умеренной АГ [4]. В настоящее время в качестве основных антигипертензивных препаратов в период беременности рекомендованы метилдопа, высокоселективные Р-адреноблокаторы ф-АБ) и антагонисты кальция (АК) ди-гидропиридинового ряда [5]. Данные рекомендации основаны прежде всего на результатах оценки безопасности этих лекарственных средств для матери и плода в отсутствие данных многоцентровых плацебоконтролируемых исследований, которые по этическим соображениям не проводятся у данных пациенток. Рассматривая значимость этих гипотензивных средств при беременности, следует подчеркнуть, что дигидропиридиновые АК, механизм действия которых связан с периферической вазодилатацией вследствие блокады медленных кальциевых каналов и
Раиса Ивановна Стрюк - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета Московского государственного медико-стоматологического университета (МГМСУ). Яна Валерьевна Брыткова - канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ.
Юлия Михайловна Бухонкина - канд. мед. наук, докторант кафедры внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ.
Людмила Николаевна Павлова - зав. отделением кардиологии ГКБ № 67 ДПЗ г. Москвы. Вячеслав Борисович Немировский - гл. врач специализированного родильного дома для рожениц с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ГКБ № 67 ДПЗ г. Москвы.
уменьшения внутриклеточной концентрации Са2+, а также со стимуляцией синтеза эндотелием NO и брадикинина, логично встраиваются в патогенез нарушенного сосудистого тонуса при АГ у этой категории пациенток [6, 7]. Принципиальный механизм ингибирующего влияния ß-АБ на адренореактивные структуры заключается в ослаблении или устранении эффектов, связанных с возбуждением катехоламинами ßгадренорецепторов, которые вызывают учащение ритма сердца, повышение автоматизма ат-риовентрикулярного узла и возбудимости миокарда, повышение скорости проведения импульсов, усиление сократительной способности миокарда, уменьшение рефрактерного периода, активацию липолиза. Возбуждение катехоламинами ßj-адренорецепторов приводит к расширению артериол, снижению тонуса гладкой мускулатуры бронхов, мочевого пузыря, тонуса матки при беременности, тремору скелетной мускулатуры, ингибированию высвобождения гистамина, лейкотриенов в тучных клетках при аллергических реакциях I типа, гипокалиемии, усилению печеночного гликогенолиза [8]. Кардиоселективные ß-АБ в меньшей степени способствуют повышению тонуса периферических артерий, что очень важно при беременности, когда общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) физиологически снижается, в том числе в системе мать-плацента-плод. Имеются сообщения о задержке роста плода при применении атенолола в I триместре беременности, в то время как применение препаратов этой группы со II триместра считают безопасным для плода и новорожденного [9]. Комбинация дигидропи-ридиновых АК с ß-АБ по фармакологическим и клиническим эффектам является рациональной и эффективной для лечения АГ. В предыдущем нашем сообщении мы продемонстрировали хороший клинический эффект и безопасность применения Нифекарда ХЛ и бисопролола при лечении беременных с АГ II степени во II триместре гестации [10]. В данной работе был проведен анализ клинической эффективности и безопасности длительной (на протяжении II-III триместров беременности) монотерапии Нифе-кардом ХЛ и комбинации этого препарата с бисопрололом
Клинические исследования
j _
беременных с АГ 1-11 степени и оценены перинатальные исходы у этих пациенток.
Материал и методы
В исследование включено 57 пациенток в возрасте 19-42 лет (средний возраст 28,6 ± 6,8 года) во II триместре беременности, из них 32 женщины были повторнобере-менными и 25 - первобеременными. Все пациентки дали информированное согласие на участие в обследовании и лечении. У 37 из них была диагностирована АГ, которая по данным анамнеза и клинико-инструментального обследования, проведенного до наступления беременности, расценивалась как гипертоническая болезнь II стадии (ВОЗ/МОГ, 2004; ВНОК, 2008). Длительность заболевания составила в среднем 5 лет. Часть обследованных до беременности эпизодически принимала ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента (10 человек; 27%), р-АБ (6 человек; 16%) и нифедипин (2 женщины; 5%). С наступлением беременности всем пациенткам с АГ была назначена метилдопа в среднесуточной дозе 750 мг, на фоне которой не удалось достичь стабилизации артериального давления (АД) на целевом уровне (АД <140/90 мм рт. ст.), в связи с чем было принято решение о замене антигипер-тензивного препарата и включении этих пациенток в данное исследование.
При сборе акушерского анамнеза удалось выяснить, что у 5 (13%) пациенток из этой группы ранее были неразвивающиеся беременности, у 7 (19%) - выкидыши на ранних сроках, у 14 (38%) женщин в предыдущую беременность была преэклампсия. Кроме того, у 10 (27%) пациенток предыдущие роды были преждевременными (на 35-37-й неделе беременности). Группу контроля составили 20 практически здоровых беременных в те же сроки ге-стации.
Комплексное клинико-лабораторное обследование включало помимо сбора анамнеза и рутинного исследования крови, мочи, биохимических параметров, регистрации ЭКГ также исследование сосудов глазного дна с помощью щелевой лампы, ЭхоКГ на аппарате "УШ-7", суточное мо-ниторирование артериального давления (СМАД) на аппарате "ВР1_аЬ". Все беременные находились под наблюдением акушера.
Измерение АД на обеих руках проводили трижды с 5-минутным интервалом сфигмоманометром в положении больной сидя в удобной позе, рука на столе. За систолическое АД (САД) принимали момент появления I тона (1-я фаза тонов Короткова), за диастолическое АД (ДАД) - исчезновение тонов (5-я фаза тонов Короткова). За конечное (регистрируемое) значение (АДоф) принимали среднее из трех измерений.
Процедуру СМАД осуществляли в течение 24 ч - с 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали АД
<140/90 мм рт. ст., в ночное - <120/80 мм рт. ст. Анализировали следующие стандартные показатели: среднее дневное и ночное САД и ДАД (САДд, ДАДд, САДн, ДАДн), максимальное САД и ДАД (САДтах, ДАДтах), временной гипертонический индекс по САД и ДАД (САДвр, ДАДвр), среднюю частоту сердечных сокращений (ЧСС).
В качестве антигипертензивного препарата применяли нифедипин контролируемого высвобождения (Нифе-кард ХЛ, ЛЕК, "Сандоз") в дозе 30 мг однократно вечером. При неэффективности монотерапии к лечению добавляли бисопролол (Конкор, "Никомед") в начальной дозе 2,5 мг, при необходимости повышали дозу до 5 мг 1 раз в сутки утром. Коррекцию антигипертензивной терапии осуществляли на основании данных АДоф и СМАД 1 раз в 3 нед на протяжении всего периода гестации.
Анализ перинатальных исходов проводили путем оценки сроков гестации и метода родоразрешения пациенток. Состояние новорожденных оценивали по гестационному возрасту, росту и массе тела.
Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ "Statistica" версии 6.0. При непараметрическом распределении признака рассчитывали медиану (Ме) и интерквар-тильный размах (25-75%). Оценку достоверности значений для трех зависимых групп проводили с помощью непараметрического метода Фридмана. При получении значения p < 0,05 проводили парное сравнение данных групп с использованием непараметрического теста Вилкоксона. Парное сравнение двух независимых групп проводили с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Оценка межгрупповых различий по качественным порядковым и бинарным признакам проводилась с использованием критерия Фишера. Различие считали достоверным при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
По данным АДоф и СМАД в зависимости от степени АГ и характера антигипертензивной терапии пациентки были разделены на две группы. В 1-ю группу вошло 11 женщин (30%) с АГ I степени, которые получали нифедипин контролируемого высвобождения 30 мг/сут; 2-ю группу составили 26 беременных (70%) с АГ II степени, у которых монотерапия нифедипином контролируемого высвобождения оказалась неэффективной и в дальнейшем была назначена комбинация антигипертензивных препаратов - нифедипина контролируемого высвобождения с бисопрололом. В этой группе к концу III триместра гестации нифедипин контролируемого высвобождения 30 мг и бисопролол 2,5 мг принимали 15 женщин (58%) и нифедипин контролируемого высвобождения 30 мг и бисопролол 5 мг - 11 пациенток (43%).
Как видно из данных, представленных в табл. 1 и 2, на момент включения в исследование средние величины всех параметров СМАД свидетельствовали о повышенном АД, более выраженном во 2-й группе, что подтверждало вы-
N
Таблица 1. Показатели СМАД у беременных с АГ, получавших в качестве монотерапии нифедипин контролируемого высвобождения в динамике (Ме (25-75%))
Показатели Беременные с АГ до лечения(n = 11) Беременные с АГ на фоне лечения (II триместр) (n = 11) Беременные с АГ на фоне лечения (III триместр) (n = 11) Группа контроля (n = 20)
САДоф, мм рт. ст. ДАД0ф, мм рт. ст. САДвр, % ДАДВр, % Среднее САДд, мм рт. ст. Среднее ДАДд, мм рт. ст. Макс. САДд, мм рт. ст. Макс. ДАДд, мм рт. ст. ЧССср, уд/мин 145,0 (138,0-149,0)* 92,5 (89,0-96,5)* 63,0 (58,0-65,0)* 50,0 (46,0-54,0)* 140,0 (138,0-147,0)* 90,0 (85,5-97,0)* 178,0 (165,0-182,0)* 107,5 (98,0-111,0)* 85,0 (81,5-92,0) 118,0 (110,5-123,0)* 73,5 (68,0-82,0)* 35,0 (22,5-39,0)** 25,0 (18,5-34,5)** 120,5 (115,5-132,0)* 74,0 (68,0-84,5)* 168,0 (156,5-176,0)** 98,0 (93,0-101,0)** 89,0 (82,0-93,5) 120,5 (115,0-125,0)* 74,0 (68,0-84,0)* 37,0 (28,0-42,5)** 24,0 (22,0-36,0)** 122,5 (115,0-135,0)* 74,5 (65,0-85,0)* 170,0 (162,0-179,5)** 98,5 (92,0-105,0)** 90,0 (85,0-92,5) 112,0 (109,0-122,0) 72,0 (69,0-81,0) 2,0 (1,5-10,0) 2,0 (1,0-4,0) 111,0 (108,5-120,0) 69,0 (64,0-69,5) 139,5 (129,0-144,0) 86,0 (81,0-88,0) 84,5 (79,0-89,5)
* р < 0,05 по сравнению с группой "беременные с АГ до лечения". ** р < 0,05 по сравнению с группой "беременные с АГ на фоне лечения". # р < 0,05 по сравнению с группой контроля.
Таблица 2. Показатели СМАД у беременных с АГ на фоне комбинированной терапии нифедипином контролируемого высвобождения и бисопрололом в динамике (Ме (25-75%))
Показатели Беременные с АГ до лечения(n = 26) Беременные с АГ на фоне лечения (II триместр) (n = 26) Беременные с АГ на фоне лечения (III триместр) (n = 26) Группа контроля (n = 20)
САДоф, мм рт. ст. 169,0 (165,0-174,0)* 125,0 (118,0-129,0) 120,0 (115,0-126,5)* 112,0 (109,0-122,0)
ДАДоф, мм рт. ст. 95,0 (94,0-100,0)* 80,5 (75,0-85,0) 80,0 (76,0-88,0)* 72,0 (69,0-81,0)
САДвр, % 71,0 (67,0-90,0)* 41,0 (31,0-56,0)** 40,0 (30,0-62,0)** 2,0 (1,5-10,0)
ДАДвр, % 68,0 (62,0-82,0)* 35,0 (21,0-45,0)** 40,0 (35,0-49,0)** 2,0 (1,0-4,0)
Среднее САДд, мм рт. ст. 162,0 (159,0-174,0)* 142,0 (139,0-151,0)** 138,0 (135,0-149,0)** 111,0 (108,5-120,0)
Среднее ДАДд, мм рт. ст. 98,0 (92,0-104,0)* 82,5 (76,0-90,0)** 92,0 (82,0-96,5)* 69,0 (64,0-69,5)
Среднее САДн, мм рт. ст. 138,5 (134,0-154,0)* 123,0 (122,0-134,0)** 122,0 (118,0-132,0)** 98,0 (95,5-99,5)
Среднее ДАДн, мм рт. ст. 86,0 (84,0-93,0)* 77,0 (68,0-79,0)** 80,0 (70,0-85,0)** 54,5 (50,0-57,0)
Макс. САДд, мм рт. ст. 182,0 (168,0-191,0)* 168,0 (154,0-184,0)** 165,0 (154,0-171,0)** 139,5 (129,0-144,0)
Макс. ДАДд, мм рт. ст. 115,0 (107,0-124,0)* 102,0 (97,0-109,0)** 100,0 (96,0-105,0)** 86,0 (81,0-88,0)
ЧСС, уд/мин 91,0 (86,0-98,0) 75,0 (70,0-79,0)** 79,5 (73,0-84,0)* 84,5 (79,0-89,5)
* р < 0,05 по сравнению с группой "беременные с АГ до лечения". ** р < 0,05 по сравнению с группой "беременные с АГ на фоне лечения". # р < 0,05 по сравнению с группой контроля.
бранную тактику антигипертензивной терапии. Обращают на себя внимание высокие величины систолического и диастолического временных индексов, которые более чем в 10 раз превышали таковые у практически здоровых беременных.
В 1-й группе пациенток все показатели СМАД, за исключением САДвр и ДАДвр, нормализовались к следующему визиту и сохранялись на целевом уровне весь период наблюдения.
Во 2-й группе показатели АДоф и СМАД на фоне комбинированной терапии нифедипином контролируемого высвобождения и бисопрололом также достоверно снизились по сравнению с исходным уровнем. Однако, несмотря на то что показатели АДоф в III триместре гестации не выходили за пределы физиологического уровня, при очередном СМАД была выявлена тенденция к повышению временного гипер-
тонического индекса по ДАД и среднего дневного ДАД по сравнению с данными, полученными во II триместре. В то же время повышение среднего дневного ДАД в III триместре приблизилось к исходной величине данного показателя до лечения (см. табл. 2).
Известно, что высокое АД матери у плода способствует внутриутробной гипоксии и задержке роста, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, невынашиванию беременности [11]. Вместе с тем существует мнение, что чрезмерное снижение АД во время беременности также неблагоприятно влияет на состояние плода, и максимальные усилия должны быть направлены на улучшение кровообращения в плаценте, при этом собственно снижение АД имеет менее важное значение [12].
Применение нифедипина контролируемого высвобождения у 2 пациенток на начальных этапах лечения сопро-
Клинические исследования
_
вождалось появлением головных болей и покраснением лица, которые на 5-6-й день приема препарата полностью исчезли. Эти реакции были обусловлены системной вазо-дилатацией - основным механизмом антигипертензивно-го эффекта дигидропиридинов.
Анализ перинатальных исходов пациенток с АГ, включенных в исследование, показал, что преждевременные роды в сроки 36-37 нед беременности произошли у 14 (38%) женщин, из них у 1 - с АГ I степени и у 13 (50%) - с АГ II степени, все женщины родили по 1 живому ребенку.
Оценка связи между степенью АГ и сроками родораз-решения была произведена с помощью точного одностороннего критерия Фишера, и эти данные представлены в табл. 3.
Отмечено, что в анализируемых группах имеется ассоциация между сроком родоразрешения и степенью АГ. Так, при АГ II степени только половина пациенток родила в срок, в то время как лишь у 1 пациентки из 1-й группы были преждевременные роды.
Роды через естественные пути произошли у 9 (82%) рожениц с АГ I степени и у 16 (62%) - с АГ II степени. Оперативное родоразрешение путем кесарева сечения по акушерским причинам (поздние первые роды в 43 года) было произведено у 1 пациентки, во всех остальных случаях кесарево сечение проводили либо из-за наличия наслоившейся на АГ преэклампсии, либо из-за резкого повышения АД в родах. По данным кокрановского обзора, авторы не могут дать однозначного заключения о тактике родоразрешения беременных с различными формами АГ, ретроспективный анализ показывает, что тактика ведения родов и выбор способа родоразрешения во многом зависят от квалификации отдельно взятого родильного отделения и не связаны с терапевтической тактикой ведения пациентки до родов [13].
Оценка по массе тела и росту произведена у всех 37 новорожденных. Ни у одного из них не было зарегистрировано пороков внутриутробного развития. При сравнении антропометрических параметров новорожденных у женщин
Фазы высвобождения нифедипина
Компоненты гранул (нифедипин и метаболически инертные вещества)
НифекардгХЛ
НИФЕДИПИН
СЛОЖНОЕ строение -НОРМАЛЬНОЕ давление
Нифецрд* цц
( Компоненты геля-матр икса
ЛЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, СТАБИЛЬНОЙ И ВАЗОСПАСТИЧЕСКОЙ СТЕНОКАРДИИ
СОВРЕМЕННО: уникальная трехфазная таблетка с контролируемым высвобождением нифедипина
ЭФФЕКТИВНО: 24-часовой контроль артериального давления при однократном приеме
{¡■йеири* ЯПзВмг
УДОБНО:
а Novartis Company
имеет две дозировочные формы - 30 мг и 60 мг
SANDOZ
123317 Москва, Пресненская набережная дом 8, строение 1, комплекс «Город столиц» 8 этаж, ЗАО «Сандоз», тел.: (495) 660-75-09
N
Таблица 3. Результаты распределения пациенток с АГ I, II степени с различными сроками родоразрешения (р = 0,027)
Срочность родов Беременные с АГ I степени (n = 11) Беременные с АГ II степени (n = 26)
Преждевременные Срочные 1 (9%) 10 (91%) 13 (50%) 13 (50%)
1-й и 2-й групп выявлены достоверное снижение средних значений массы тела и тенденция к снижению роста новорожденных у пациенток с АГ II степени (рисунок).
Полученные нами данные подтверждают немногочисленные исследования, в которых отмечается отсутствие неблагоприятного влияния дигидропиридиновых АК на геста-ционный возраст и антропометрические показатели [14, 15]. Вместе с тем высокоселективные р-АБ рекомендуют назначать в более поздние сроки - со II триместра беременности, хотя имеются сведения об отсутствии достоверных различий в частоте побочных эффектов р-АБ по сравнению с плацебо у беременных с АГ [16]. Согласно результатам кокрановского метаанализа, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют определить влияние препаратов этой группы на перинатальную смертность и частоту преждевременных родов у женщин с легкой и среднетяже-лой АГ, однако их применение может ассоциироваться с уменьшением гестационного возраста новорожденных и повышением у них частоты брадикардии и респираторного дистресс-синдрома, но эти эффекты наблюдались лишь в небольшом количестве исследований, включенных в мета-
3030
3020
я" ЗОЮ
cu 1- 3000
и и 2990
ü я 2980
2970
2960
50,5
5 50,0
о
i-" и 49,5
о
q_ 49,0
48,5
- 3020
(2950-3340)
2980
(2670-3300)
50 (49-52)
49(48-53)
□ АГ 1 -й степени □ АГ 2-й степени
Антропометрические данные новорожденных у пациенток 1-й и 2-й групп (Ме (25-75%)). р > 0,05.
анализ [17]. Вместе с тем эти же авторы отмечают, что под влиянием ß-АБ возможно снижение частоты госпитализаций матерей в связи с высокими значениями АД.
Таким образом, полученные нами данные указывают на хорошую клиническую эффективность и безопасность монотерапии нифедипином беременных с АГ I степени и комбинации нифедипина с бисопрололом пациенток с АГ II степени. Данная антигипертензивная терапия не оказывает отрицательного влияния на гестационный возраст и антропометрические параметры новорожденных.
Выводы
1. У беременных с АГ I степени нифедипин контролируемого высвобождения в суточной дозе 30 мг, а при АГ II степени комбинация нифедипина контролируемого высвобождения с бисопрололом в суточной дозе 2,5-5 мг оказывают стабильный гипотензивный эффект в течение всего гестационного периода.
2. С частотой преждевременных родов и оперативным родоразрешением ассоциируется степень АГ: при АГ II степени у половины беременных роды были преждевременными; кесарево сечение в связи с наслоившейся преэк-лампсией и повышением АД в родах выполнялось достоверно чаще.
3. Гестационный срок и антропометрические данные новорожденных от матерей с АГ определяются степенью АГ и не зависят от характера антигипертензивной терапии.
Список литературы
1. Шехтман M.M. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. M., 2003.
2. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска. M., 1989.
3. Mинкин Р.И. и др. // Здравоохр. Башкортостана. 1999. № 2. С. 136.
4. Sibai B.M. et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. V. 162. P. 960.
5. Bortolus R. et al. // BJOG. 2000. V. 107. № 6. P. 792.
6. Лупанов В.П. // Рос. мед. журн. 2005. Т. 13. № 19. С. 1282.
7. Grossman T., Messerli F.H. // Progress in Cardiovascular Dis. 2004. V. 47. № 1. P. 34.
8. Кукес В.Г. и др. // Рос. мед. журн. 2005. Т. 14. № 238. С. 932.
9. Bayliss H. et al. // Hypertens. Pregnancy. 2002. V. 21. P. 161.
10. Стрюк Р.И. и др. // Кардиология. 2008. № 4. С. 29.
11. Кулаков В.И. // Акуш. и гин. 1998. № 5. С. 3.
12. Beaufus M., Uzan S. // Rev. Prat. (Paris). 1998. V. 44. P. 31.
13. Mulrow C.D. et al. // Evid. Rep. Technol. Assess. (Summ.). 2000. V. 14. P. 1.
14. Gucly S. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2004. V. 24. № 7. P. 761.
15. Gucly S. et al. // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2006. V. 27. № 4. P. 403.
16. Frishman W.H., Chesner M. // Am. Heart J. 1988. V. 115. P. 147.
17. Magee L.A., Duley L. // Cochrane Database Syst. Rev. 2003. V. 3. CD002863.
