CC BY
46
УДК 547.854 + 518.5
Перегруппировка Кляйзена для 4-аллилокси-6-метил-
2-этилтиопиримидина
Д В. Воробьев, Н.Е.Шишова, А В. Велик
Теоретически и экспериментально исследовано направление протекания перегруппировки Кляйзена для 4-аллилокси-б-метил-2-этилтиопиримидина. Показано, что с помощью нового структурно-чувствительного дескриптора можно правильно оценить температурный интервал и направление перегруппировки. Расчетные■ данные находятся в полном согласии с опытными.
Многие соединения пиримидинового ряда являются биологически активными веществами. Они находят применение в медицине как противоопухолевые, противосудорожные препараты, используются в сельском хозяйстве. Широкий спектр биологической активности у соединений данного класса обуславливает исследовательские работы по поиску новых высокоэффективных веществ в результате целенаправленного синтеза. Как один из возможных вариантов синтеза новых соединений нами рассматривается результат перегруппировки Кляйзена для 4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопи-римидина. В теоретическом плане, рассматривая орто-перегруппировку 4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопиримилина (I), возможно образование двух изомеров (II) и (III):
Перегруппировка Кляйзена [1,2] для исходного соединения (I) позволяет получить новые объекты 5-аллил-б-метил-2-этилтиоурацил (II) и 3-аллил-6-метил-2-этилтиоурацил (III) для последующего изучения реакции галогенциклизации в ряду производных пиримидина [3,4].
Ранее в работах [5-9] при решении задач теоретической органической химии для оценки связи "структура—свойства" был введен новый частотный структурно-чувствительный дескриптор. Применительно к перегруппировке Кляйзена он был использован в работе [10]. Положительные результаты исследований [7-10] позволили применить такой подход к данной задаче.
При расчете частотного дескриптора для соединений (I)—(III) была использована оптимизированная геометрия в рамках метода молекулярной механики (программа PCMOD) и "стандартная" геометрия, когда геометрические параметры соединений (длины валентных связей и валентные углы) имели постоянные значения для каждого из типов молекулярных фрагментов со среднестатистическими значениями ,[11]. В результате
(I)
(П)
(III)
расчетов было получено, что значения дескриптова для соединения (II)1 перегруппировки Кляйзена во всех' случаях были ниже по абсолютной величине, чем для соединения (I) для всего рассмотренного интервала температур. Разница в их значения* становится минимальной в интервале температур 230—260°С. Сопоставляя между собой пару дескрипторов для соединений (II) и (III), было отмечено, что до 260°С значения дескрипторов соединения (II) ниже по абсолютной величине, чем для дескриптора, вычисленного для соединения (III). Следовательно, можно ожидать большего выхода изомера (II).
Для практической проверки полученного результата был проведен синтез исходного соединения (I) из 6-метил-2-этилтиоурацила взаймодейст-вием с РОС1з и дальнейшей обработкой аллиловым спиртом в присутствии гидрокарбоната калия. Ранее [2] сообщалось о результатах перегруппировки Кляйзена для 4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопиримидина. В настоящем исследовании нами предложены другие условия реакции с учетом полученных теоретических обобщений. Реакция проводилась без растворителя при температуре 220—230°С. Образовавшиеся два орто-продукта выделялись из реакционной смеси с помощью колоночной хроматографии. В качестве адсорбента использовался оксид алюминия. В качестве элюента — эфир и гексан в соотношении 1:1. Для выделенных веществ были сняты ИК-спектры.
С целью доказательства структур полученных соединений в результате перегруппировки был использован метод встречного синтеза. Так 5-аллил-6~метил-2~этилтиоурацил был получен взаимодействием ацетоуксусного эфира с бромистым аллилом с последующей конденсацией с тиомочевиной в изопропиловом спирте в присутствии изопропилата натрия. При аллилировании 6-метил-2-этилтиоурацила в ацетонитриле при использовании в качестве основания фторида калия образовался 6-метил-3-аллил-2-этил-тиоурацил. Данные ИК-спектроскопии подтвердили тот факт, что в результате орто-перегруппировки Кляйзена для 4-аллилокси-6-метил-2-этил-тиопиримидина образуются продукты (II) и (III) в соотношении 2:1, что согласуется с качественными теоретическими выводами.
Экспериментальная часть
ИК-спектры получены на спектрофотомере Specord IR-75 в вазелиновом масле и дихлорметанс. Контроль за ходом реакции осуществляли методом ТСХ на пластинках Silufol UV-254.
4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопиримидин. 1,1 г (0,006 моль) 6-ме-тил-2-этилтиопиримидина растворили в 20 мл хлороформа и добавили 0,9 г (0,006 моль) РОС1з. После непродолжительного нагревания смесь выдерживали при комнатной температуре в течение суток. Затем к смеси добавили 0;6 мл (0,009 моль) аллилового спирта и 1,5 г (0,018 моль) ЫаНСОз. Через час, после бурного выделения газа, смесь обработали 30 мл бензола. Бензольный слой промыли два раза по 20 мл воды, отделили, высушили над безводным хлористым кальцием и упарили. Образовавшийся маслообразный продукт, массой 1,7 г, имел слабо-желтую окраску. Выход 95%. ИК-спектр: 920,980 см"1 (-СН = СЩ).
Перегруппировка 4-аллилокси-6~метил-2-этилтиопиримидина. 2,1 г (0,01 моль) 4-аллилокси-6-метил-2-метилтиопиримидйна нагревали в течение 24 часов на глицериновой бане при температуре 220—230°С. Образовавшаяся смесь продуктов была разделена с помощью колоночной
хроматографии. В качестве адсорбента использовали оксид алюминия, а в качестве элюента — pácTBop эфира с гексаном в соотношении 1:1. Общий выход смеси продуктов — 40%. Соотношение продуктов 5-аллил-б-метил-2-этилтиоурацила и 3-аллил-6-метил-2-этилтиоурацила — 2:1 соответственно. Температура плавления 5-аллил-6-метил-2-этилтиоурацила 90°С. ИК-спектр: 1650 см"1 (С = 0); 920,980 см"1 (-СН = СН2). З-аллил-б-метил-2-этилтиоурацил — маслообразный продукт светло-желтого цвета. ИК-спектр: 1660 см"1 (С = О); 920,980 см"1 <-СН = СН2).
3-Аллил-6-метил-2-этилтиопиримидин. В круглодонную колбу на 500 мл поместили раствор 7,5 г (0,05 моль) 6-метил-2-этилтиоурацила в 50 мл ацетонитрила, 8,7 г (0,15 моль) хорошо измельченного KF и 0,5 (0,0025 моль) 3-этил-бензиламмоний хлорида в качестве катализатора. Затем прилили 6 мл (0,06 моль) бромистого аллила. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Образовавшийся желтый раствор отфильтровали от белого осадка и упарили. Полученную маслообразную смесь подвергли хроматографическому разделению на колонке. В качестве адсорбента использовали оксид алюминия, а в качестве элюента — раствор эфира и гексана 2:7 соответственно.Были выделены 4-аллилокси-6-метил-2-этилтиопиримидин и 6-метил-3-аллил-2-этилтиоурацил. Выход 6-метил-З-ал-лил-2-этилтиоурацила 36%. ИК-спектр: 1660 см"1 (С = 0); 920,980 см"1 (С = СН2).
6-Метил-5-аллил-2-тиоурацил. В круглодонную колбу на 500 мл поместили раствор 2,3 г (0,1 моль) металлического натрия в 50 мл изопропилового спирта, 6,5 мл (0,05 моль) ацетоуксусного эфира и 5 мл (0,055 моль) бромистого аллила. После выпадения белого кристаллического осадка, через 20 минут, присыпали 3,8 г (0,05 моль) тиомочевины. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученную натриевую- соль 6-метил-5-аллил-2-тиоурацил растворили в воде и обработкой соляной кислотой (до рН = 7) перевели в 6-метил-5-аллил-2-тиоурацил. Перекристаллизовывали из бензола. Получили белый кристаллический осадок т = 5,7 г. Выход 61%.
5-Аллил-6~метил-2-этилтиоурацил. В стаканчике на 50 мл растворили 6 г (0,03 моль) 5-аллил-6-мети/1~2-эгалтиоурацила в 20 мл DMCO (образовалась белая масса), затем добавили раствор NaOH 2,4 г (0,06 моль) и смесь охладили. После чего в охлажденную смесь при механическом перемешивании прилили охлажденный иодистый этил 3,6 мл (0,036 моль). Через сутки реакционную массу разбавили водой и подкислили НС1 до рН = 7. Выпавший белый творожистый осадок отфильтровали, высушили, перекристаллизовали из бензола. Т.пл. = 90°С, т = 4,6 г. Выход 82%.
Список литературы
1. Mizutani М., Sanemitsu J., Tomazu J., Joshiba //J. Org. Chem. 1985. Vol.50. N 6. P.764—768.
2. Minnemeyer H.J., Clarke P.В., Tiechelmann H. // J. Org. Chem. 1966. Vol.31. N 2. P.406—409.
3. Мелик-Оганджанян Р.Г., Гараян A.C., Хачатрян В.Э. // Химия гетероцикл. соединений. 1982. № 1. C.I18—120.
4. Joshimaru М„ Hatada Т., Deka W. // Jakugh and Zasshi. 1976. Vol.96. N 9. P.1094—-1102.
5. Велик A.B., Белоусов Д. В. // Журн. орган, химии. 1993. Т.29,
вып 1 О 3'" 7
' 6. Потемкин В .А., Велик A.B., Гревцева Ю.Н. // Докл. РАН. 1993.
Т.332, № 4. С.466—468.
7. Велик A.B., Брейслер JI.A. // Журн. орган, химии. 1994. Т.ЗО,
вып.5. С.729—731.
8. Велик A.B., Колбина E.H. // Журн. орган, химии. 1994. Т.ЗО,
вып.5. С.757—759.
9..-Велик A.B., Белоусов Д.В., Потемкин В.А. // Хим. журн. урал. ун-тов. 1995. Т.2. С.113-117.
10. Белик A.B., Арсламбеков P.M. // Журн. орган, химии. 1995. Т.31, вып.5. С.743—746.
11. Allen F.H., Kennard О., Watson D.G., Brammer L., Orpen G., Taylor R. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. II. 1987. P.S1—S19.
УДК 547.824.825 + 543.944
Синтез и галогенирование 14-, О- и 8-винильных и аллйльных производных ароматических азинов
Д. Г. Ким
'Изучено взаимодействие М-, О- и З-винильных и аллйльных производных ароматических азинов с галогенами. Показано, что в зависимости от^лрироды субстрата и галогена реакция протекает по двойной связи, по схеме реакции галогенциклизации или с образованием комплексов.
В настоящей работе приведены результаты многолетних исследований автора по синтезу и галогенированию 2-винилоксипиридина (1), 2-винилок-симетилпирйдина (2), 2-(2-винилоксиэтил) пиридина (3), винил-2-пиридин-карбоксилата (4), 2-винилоксихинолина (5), 2-винилокси-4-метилхинолина (6), 8-винилоксихинолина (7), 2-винилтиопиридина (8), 2- и 8-винилтио-хинолинов (9,10), 2-винилтиопиримидина (И), 1-винил-2-пиридона (12),
1-винил-4-метил-2-хинолона (13), 1-винилурацила (14), 2-аллилоксипири-дина (15), аллил-2-пиридинкарбоксилата (16), 2-аллилокси-4-метилхинолина (17), 8-аллилоксихинолина (18), 8-аллилокси-5-хлорхинолина (19), 8-алли-локси-5,7-дибромхинолина (20), 2-аллилтиопиридина (21), 2-аллилтиохино-лина (22), 2-аллилтио-4-метилхинолина (23), 8-аллилтиохинолина (24), 8-аллилтио-2- и 4-метилхинолинов (25,26), 2-аллилтиопиримидина (27),
2-аллилтио-4,6-диметилпиримидина (28), 2-аллилтио-4-пиримидинона (29), 2-аллилтио-6-метил-4-пиримидинона (30), 2-аллиЛтио-6~мстил-5-этил-4-пи-римвдинона (31), 2-аллилтио-6-амино-4-пиримидинона (32), 3-аллилтио-1,2,4-триазина (33), 3-аллилтио-6-фенил-1,2,4-триазина (34), 1-алил-2~пи-ридона (35), 1-аллил-2-хинолона (36), 1-аллил-4,6- и 7-метил-2-хинолонов
