CC BY
13147. Palmer C., Bik E.M., Di Giulio D.B. et al. Development of the human infant intestinal microbio-ta. PLoS Biol. 2007, 5: 177.
48. Peters M., Kauth M., Schwarze J. et al. Inhalation of stable dust extract prevents allergen induced airway inflammation and hyperresponsiveness. Thorax. 2006, 61: 134-139.
49. Riedler J., Braun-Fahrlander C., Eder W et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. 2001, 358: 1129-1133.
50. Sartor M.A., Tomlinson C.R., Wesselkamper S.C. et al. Intensity-based hierarchical Bayes method improves testing for differentially expressed genes in microarray experiments. BMC Bioinformatics. 2006, 7: 538.
51. Sjogren Y. M., Jenmalm M. C., Bottcher M. F et al. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin. Exp. Allergy. 2009, 39: 518-526.
52. Thurmond R.L., Gelfand E.W, Dunford P. J. The role of histamine H1 and H4 receptors in allergic inflammation: the search for new antihistamines. Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7: 41-53.
53. Van Rijt L.S., Lambrecht B.N. Dendritic cells in asthma: a function beyond sensitization. Clin. Exp. Allergy. 2005, 35: 1125-1134.
54. Veckman V., Miettinen M., Pirhonen J. et al. Streptococcus pyogenes and Lactobacillus rhamnosus differentially induce maturation and production of Th1-type cytokines and chemokines in human monocyte-derived dendritic cells. J. Leukoc. Biol. 2004, 75: 764-771.
55. Watanabe S., Narisawa Y., Arase S. et al. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111: 587-591.
56. Werner M., Topp R., Wimmer K. et al. TLR4 gene variants modify endotoxin effects on asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 112: 323-330.
57. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C. et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial en-terotypes. Science. 2011, 334 (6052): 105-108.
58. Yaeshima T. Benefits of bifidobacteria to human health. Bull. IDF. 1996, 313: 36-42.
59. Yoshida A., Aoki R., Kimoto-Nira H. et al. Oral administration of live Lactococcus lactis C59 suppresses IgE antibody production in ovalbumin-sensitized mice via the regulation of interleukin-4 production. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2011, 61 (3): 315-322.
60. Zampeli E., Tiligada E. The role of histamine H4 receptor in immune and inflammatory disorders. Br. J. Pharmacol. 2009, 157: 24-33.
Поступила 18.06.13
Контактня информация: Гервазиева В.Б.,
105064, Москва, М.Казенный пер., 5а, р.т. (495)917-49-00
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
И.П.Балмасова1,2, Р.И.Сепиашвили1,3, Я.Р.Сепиашвили3, Е.С.Малова3
ПАТОГЕНЕЗ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПРОГНОЗ ЕЕ РАЗВИТИЯ
Российский университет дружбы народов, Москва; 2Московский государственный медицинский стоматологический университет им. А.И.Евдокимова; 3Институт иммунофизиологии, Москва
Обзор посвящен актуальной проблеме — генетическому прогнозированию риска развития бронхиальной астмы, что с методической точки зрения является довольно сложным акспектом исследований. Бронхиальная астма — гетерогенное заболевание как по этиологии, так и по клиническим характеристикам. В то же время, генетическое прогнозирование опирается на единство патогенетических механизмов его развития, хотя в иммунологических реакциях, лежащих в основе этого заболевания, возможны альтернативные варианты. Целью данного обзора является проведение параллелей между современными достижениями в области расшифровки пусковых механизмов патогенеза бронхиальной астмы и объектами генетических исследований, базирующихся на этих механизмах. Среди рассмотренных концепций — роль эпителиальной ткани в пусковых механизмах бронхиальной астмы, варианты ключевого значения клеток иммунной системы, в первую очередь, Т-хелперов различных типов для последующего развития воспалительно-эффекторных реакций с поражением дыхательных путей, характерных для данного заболевания. Показано соответствие современных направлений генетических исследований новым концепциям патогенеза бронхиальной астмы.
Журн. микробиол., 2014, № 3, С. 60—67
Ключевые слова: бронхиальная астма, патогенез, полиморфизмы генов, T-хелперы I.P.Balmasova1'2, R.I.Sepiashvili1,3, Ya.R.Sepiashvili3, E.S.Malova3
BRONCHIAL ASTHMA PATHOGENESIS AND GENETIC PROGNOSIS DEVELOPMENT
1Russian University of Peoples' Friendship, Moscow; 2Evdokimov Moscow State Medical-Stomatological University; 3Institute of Immunephysiology, Moscow, Russia
The review is dedicated to an actual problem — genetic prognosis of risk of bronchial asthma development that is quite a complex aspect of studies from a methodological viewpoint. Bronchial asthma — heterogeneous disease by both etiology and clinical characteristics. At the same time genetic prognosis is based on the unity of pathogenetic mechanisms of development, though in immunological reactions that are the base of this disease, alternative variants are possible. The aim of this review is carrying out parallels between modern achievements in the field of deciphering trigger mechanisms of bronchial asthma pathogenesis and object of genetic studies based on these mechanisms. Among the examined conceptions — role of epithelial tissue in trigger mechanisms of bronchial asthma, variants of key role of immune system cells, first of all, T-helpers of various types for further development of inflammatory-effector reactions with damage characteristic for this disease. Compliance of contemporary approaches of genetic studies and novel concepts of bronchial asthma pathogenesis is shown.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2014, No. 3, P. 60—67
Key words: bronchial asthma, pathogenesis, gene polymorphism, T-helpers
Согласно глобальной стратегии GINA (Global Initiative for Asthma) 2006, бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы [1].
Бронхиальная астма — гетерогенное заболевание. Некоторые зарубежные и российские авторы [2, 51] рассматривают бронхиальную астму как комплекс синдромов со многими клиническими фенотипами, основными характеристиками которых является гиперреактивность, обструкция и воспаление дыхательных путей.
Дело в том, что, несмотря на многообразие этиологических факторов и начальных этапов механизма развития астмы, конечные его звенья реализуются через одни и те же системы медиаторов. При этом изучение данных бронхоскопических биопсий легкого, показателей бронхоальвеолярного лаважа и бронхопровокационных проб у пациентов с аллергической и неаллергической астмой выявили идентичные характеристики патологического процесса независимо от этиологии бронхиальной астмы [51].
Одна из современных концепций развития бронхиальной астмы рассматривает в качестве ведущего пускового механизма этого заболевания изменения в эпителиальном слое дыхательных путей с вовлечением подлежащих мезенхимальных тканей [18]. Эта концепция начала разрабатываться еще в 1989 году и предполагала, что первой ступенью развития бронхиальной астмы является уникальное для астмы ремоделирование субэпителиальной базальной мембраны, которое развивается вследствие повреждения эпителия, нарушения тесного межклеточного взаимодействия в его составе, активации субэпителиальных миофибробластов к секреции коллагена, участвующего в репарации развившихся дефектов [53]. Подобный подход сразу определяет ключевые пусковые механизмы бронхиальной астмы — рост проницаемости эпителия и возможность обструкции бронхиального дерева в случае избыточного образования коллагена, а маркерами этих патофизиологических процессов становятся признаки повреждения эпителия (рецептор эпидермального фактора роста, маркер апоптоза PARP), состояние в нем клеточного циклинга (маркер клеточной жизнеспособности без пролиферации P21waf) и репарации (маркер клеточной пролиферации Ki67). Изучение этих процессов in vivo (при биопсии) и in
vitro (в первичных эпителиальных клеточных культурах) подтвердило правомочность этой гипотезы [18, 53].
Было показано также, что дефекты эпителия могут быть первичными, определяются какими-то внутренними повреждениями и не обусловлены развитием воспаления [59]. Наличие таких дефектов способствует росту проницаемости эпителия для микроорганизмов, аллергенов, поллютантов окружающей среды, которые и являются индукторами иммунных процессов и воспаления [18]. Что касается возможных механизмов развития нарушенных функций эпителия, то в экспериментах на трансгенных мышах было показано, что они могут быть обусловлены дефектом транскрипционных факторов, таких как TTF-1, spdef [37], то есть могут иметь генетическую природу. Подобные дефекты при участии аллергенов, микроорганизмов, поллютантов приводят к нарушениям слизеобразования в дыхательных путях, ремоделированию воздухопроводящих путей, развитию аллергического воспаления при регуляторном участии Т-клеток c последующим запуском всех остальных патогенетически значимых компонентов бронхиальной астмы [18]. На роль одного из возможных генетических механизмов, лежащих в основе подобного нарушения эпителиальных функций и, следовательно, способствующих развитию бронхиальной астмы, могут претендовать изменения в структуре полиморфного гена A Disintegrin Metalloprotease 33 (ADAM33) на хромосоме 20p13, экспрессируемого фибробластами, миофибробластами, клетками гладкой мускулатуры дыхательных путей [12], а индуцирующие астму описанные выше фенотипические факторы могут служить мишенью терапевтических воздействий при данном заболевании [13].
Наши представления о патогенезе астмы существенным образом изменились не только по вопросу о роли эпителиальной ткани. Вначале предполагалось, что ключевое патогенетическое значение в воспалительных изменениях дыхательных путей при данном заболевании принадлежит тучным клеткам и эозинофилам [29]. Более поздние исследования показали, что на центральную роль в этом процессе с гораздо большим основанием могут претендовать Т-хелперы [58]. Еще позднее появилась «Th2-гипотеза астмы», согласно которой это заболевание развивается на фоне IgE-опосредованной сенсибилизации к аллергену при участии Th2 лимфоцитов с последующим эозинофильным воспалением и гиперреактивностью бронхов [19]. При этом синтез IgE В-лимфоцитами регулируется Th2 через продукцию цитокинов — ИЛ-4 и ИЛ-13 [50, 54, 55]. Вовлечение эозинофилов в воспалительный процесс также происходит с участием Th2-цитокинов, особенно ИЛ-5 [6, 49]. При этом ИЛ-13, помимо стимуляции продукции IgE, еще и побуждает макрофаги к синтезу ТФР01 — цитоки-на, не только поддерживающего эозинофильное воспаление, но и обладающего способностью индуцировать фиброз и последующую обтурацию дыхательных путей [32]. По мере нарастания обтурационного воспаления бронхиальная астма начинает приобретать тяжелое течение.
Таким образом, важным элементом в попытке генетического прогнозирования описанного атопического варианта развития бронхиальной астмы являются весьма успешные попытки оценить значение полиморфизма генов ИЛ-4 (хромосома 5q31) [38], ИЛ-13 (хромосома 5q31-q33) [7], рецептора для этих цитокинов — HH-4Ra (хромосома 16р12.1) [15], в том числе и в hx взаимодействии [21], а также фактора роста эозинофилов ИЛ-5 [45, 49]. Косвенным показателем способности клеток к синтезу ИЛ-13 и, следовательно, развитию Th2-варианта бронхиальной астмы является определение аллели полиморфного гена кислой хитиназы млекопитающих (хромосома 1q13.1-21.3), действующей как хемоаттрактант воспалительных клеток [47].
Довольно информативным с позиций определения чувствительности субъектов к развитию атопической бронхиальной астмы оказалось изучение полиморфизмов гена ТФРР1 (хромосома 6q11-q2)42 [5, 35].
Буквально в последнее время в качестве предиктора Th2 варианта развития астмы стали рассматривать полиморфные варианты гена индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS, хромосома 17q11.2-q12), поскольку этот фермент, находясь в составе Т-клеток и макрофагов, через продукцию NO способствует гиперсекреции слизи и позитивной регуляции Th2 иммунного ответа [23].
Есть и другие варианты генетической предикции, связанные с ТИ2-вариантом развития астмы и четко демонстрирующие ее клиническое значение. В частности, описаны полиморфизмы промотора гена, отвечающие за синтез тимического стро-мального тимопоэтина (TSLP, хромосома 5q23), направляющего процесс активации дендритных клеток в направлении запуска ТИ2 иммунного ответа [36]. Более того, оказалось, что некоторые аллельные варианты этого полиморфного гена очень четко связаны с чувствительностью больного астмой к терапии некоторыми кортикосте-роидами, поскольку TSLP может быть мишенью для этих препаратов [16].
В то же время, возвращаясь к патогенезу бронхиальной астмы, необходимо отметить, что однозначная ассоциация бронхиальной астмы с эозинофильным воспалением оказалась неоправданной, поскольку известны случаи тяжелых форм заболевания при отсутствии эозинофилии, на смену которой в таких случаях приходит нейтрофильное воспаление [11], и это нередко сопровождается резистентностью к кортикостероидам [14].
Нейтрофильный характер воспаления, как правило, бывает обусловлен сменой ключевых ролей Т-клеток, когда ведущее патогенетическое значение в очаге воспаления приобретают ТЫ7. Механизмы участия этих CD4+ Т-клеток в патогенезе бронхиальной астмы детально изучаются только последние пять лет [29]. Дифференцировка ТЫ7 происходит с сочетанным участием цитокинов TGFp и ИЛ-6 или ИЛ-21, а также ИЛ-23 [31], а зрелые ТЫ7 продуцируют, главным образом, ИЛ-17 (ИЛ-17А и ИЛ-17F), а также ИЛ-22 и ИЛ-21, малые количества ИФНу, но никогда ИЛ-4 [31]. ИЛ-17 уменьшает эозинофилию, активирует бронхиальные фибробласты [28, 44], вовлекает в воспалительный процесс нейтрофилы и обеспечивает резистентность к кортикостероидам [28, 40].
Интересным является тот факт, что цитокиновый профиль и роль ТЫ7 в патогенезе бронхиальной астмы проявляют зависимость от регуляторного влияния эпидер-мального фактора роста [28] — того же цитокина, что регулирует функции эпителиальных клеток, тоже связанных с развитием бронхиальной астмы, как это было указано выше. Имеются и другие свидетельства взаимосвязи между функциями эпителиальных клеток и ТЫ7. Так, например, ИЛ-17 подавляет продукцию эпителиальными клетками эотаксина [27], обеспечивающую эозинофилию в очаге воспаления [45]. В связи с этим, риск развития бронхиальной астмы с сопутствующей эозинофи-лией, как было установлено, связан с взаимодействием гена эотаксина (хромосома 17q21.1-q21.2) и гена рецептора к хемокину CCR3 [33]. Показана и прямая ассоциация между полиморфизмами генов ИЛ-17А и ИЛ-17F (хромосома 6р) и развитием бронхиальной астмы [57].
Особо следует отметить патогенетическое значение ИФНу, повышенное содержание которого обнаружено не столько в сыворотке крови, сколько в легочной ткани и мокроте больных бронхиальной астмой, при этом уровень данного цитокина коррелировал с числом нейтрофилов [30]. ИФНу относится к ТЫ цитокинам, однако описанные выше условия его обнаружения в организме больного бронхиальной астмой и связь с нейтрофилезом позволяют высказать предположение еще об одном его источнике — ТЫ7 — клетках, также способных секретировать этот цитокин, хотя и в меньшем количестве, чем ТЫ [31]. В число эффектов ИФНу входит участие в индукции эмфиземы легких, особенно при наличии поллютантов [34], а также параллельное подавление эозинофильного воспаления [22] и продукции ^Е В-лимфоцитами [18]. Имеются сведения о том, что источником ИФНу при астме могут служить также естественные киллеры, хотя механизм участия последних в патогенезе бронхиальной астмы пока не установлен [26]. Учитывая роль ИФНу в патогенезе бронхтальной астмы, становится понятным значение в ее предикции полиморфизма гена этого цитокина (хромосома 12q21) [46].
Таким образом, совокупность проведенных исследований пускового иммунологического компонента местной воспалительной реакции при бронхиальной астме позволяет выделить, по крайней мере, два патогенетических варианта — с эозино-фильным воспалением и преобладанием обтурационного компонента, а также неэо-зинофильную астму с более выраженным эмфизематозным компонентом. Оба вари-
анта могут иметь тяжелое течение. При первом варианте ключевая роль принадлежит ^2 клеткам и цитокину макрофагов ТФРР1, а при втором — нескольким клеткам — ^17, ^1, возможно, ЕК и их цитокину ИФНу [26, 29], а развитие того или иного патогенетического варианта имеет генетическую обусловленность.
Возникает вопрос, при каких фенотипических условиях запускается каждый патогенетический вариант. Целая серия исследований посвящена триггерной роли в этом процессе эндотоксина грамнегативных бактерий — липополисахарида (ЛПС). Было установлено, что ЛПС присутствует не только в клеточной стенке бактерий, колонизирующих дыхательные пути, но и в составе частиц домашней пыли и других воздушных поллютантов, провоцирующих аллергию [18, 42]. Таким образом, ЛПС является одним из наиболее частых компонентов аллергенов, индуцирующих бронхиальную астму, оказывая при этом дозозависимый эффект. В низких дозах (в составе домашней пыли и воздушных аллергенов) ЛПС стимулирует преимущественно ^2 и развитие эозинофильного воспаления, а в высоких дозах, когда наблюдается бактериальная колонизация слизистой оболочки бронхов, идет индукция !Ы и ^17, сопровождающаяся нейтрофилезом [28, 29]. Что касается соотношения 1Ы/ГЫ7 при высокодо-зовом воздействии ЛПС, то оно зависело от еще одного компонента воспалительной реакции, спровоцированной ЛПС — VEGF — ростового фактора сосудистого эндотелия, который oбеспечивал в этой ситуации сдвиг в сторону ^17 [28].
Дело в том, что в низких дозах ЛПС способствует секреции ИЛ-4 ^2-лимфоцитами через STAT6 сигнальный путь c последующей поляризацией иммунного ответа в пользу ^2 [25]. Этому процессу во многом способствует ФНОа и является его основным костимулятором [8].
Особенность высокодозового действия ЛПС заключается в индукции синтеза ИЛ-12, что, в свою очередь, способствует вовлечению в иммунный процесс !Ы через STAT4 сигнальный путь с последующей секрецией ИФНу [10, 56]. Высокодозовое воздействие ЛПС при посредстве ИЛ-6 в сочетании c ТФРр стимулирует ^17 через STAT3 и RORy сигнальный путь к продукции ИЛ-17 [60].
В связи с выраженной регуляторной ролью ЛПС прогностическое значение в развитии бронхиальной астмы по ^2 или !Ы механизму, особенно в детстве, имеeт полиморфизм гена рецептора для ЛПС — CD14 (хромосома 5q31) [4]. При этом значительная роль в регуляции поляризации иммунного ответа принадлежит полиморфизмам генов, отвечающих за синтез компонентов сигнальных путей лимфоцитов, в частности, STAT6 (хромосома 12q13) [12], RORy [3]. Интересен тот факт, что помимо взаимосвязи указанных полиморфизмов с развитием бронхиальной астмы в целом, они проявляли ассоциацию с разными эффекторными механизмами в патогенезе этого заболевания: STAT6 — с уровнем ^Б [12], RORy — c явлениями воспаления в дыхательных путях [3].
Эффекторные механизмы наиболее частого фенотипического варианта бронхиальной астмы с участием !Ъ2 в случае ^Б-опосредованного механизма развития осуществляются при ключевой роли тучных клеток [9]. Общеизвестно, что взаимодействие молекул ^Б, фиксированных на высоко аффинных рецепторах I типа ^с RI) этих клеток, с поливалентным аллергеном приводит к перекрестному сшиванию последним комплексов ^Б + FceRI, дегрануляции тучных клеток с выделением таких воспалительных медиаторов как гистамин, серотонин, нуклеотиды, химаза и другие протеазы, ФНОа, а также вновь синтезированных лейкотриенов и простагландинов с последующим развитием приступа удушья на фоне гиперреактивности бронхов [24, 52].
В соответствии с этим объектами генетических исследований становятся факторы, регулирующие активность тучных клеток, экспрессию ими рецептора FceRI, продукцию ^Б, продукцию и высвобождение медиаторов воспаления, гиперреактивность бронхов. В качестве примеров можно указать на подтверженное прогностическое значение по развитию бронхиальной астмы полиморфизмов генов ростового фактора тучных клеток — ИЛ-9 [41], Р-цепи высоко аффинного рецептора для ^Б [17], внутриклеточных и рецепторных белков, влияющих на уровень синтеза ^Б — PHF11 [20], GPRA [39], регуляторов синтеза простагландинов и лейкотриенов [43], цитоки-
нов семейства факторов некроза опухолей, связанных с развитием как воспаления, так и бронхиальной гиперреактивности [38].
Таким образом, исследования взаимосвязи глубины изучения патогенеза бронхиальной астмы и эффективности поиска генетических предикторов этого заболевания давно вышли за рамки фундаментальных исследований и приобрели четкое прикладное значение. Они имеют прямое отношение к способам лечения этого заболевания в контексте персонифицированной медицины, направлены на совершенствование методов прогнозирования риска бронхиальной астмы, определение взаимосвязи с ее фенотипически значимыми факторами, создают основу для разработки в будущем рациональных способов профилактики бронхиальной астмы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2006 г. Под ред. А.Г.Чучалина. М., Атмосфера, 2007.
2. Пыцкий В.И. Вопросы патогенеза и основные принципы лечения больных различными формами бронхиальной астмы. Аллергол. иммунол. 2008, 9 (4): 480-482.
3. Ano S., Morishima Y, Ishii Y. et al. Transcription factors GATA-3 and RORyt are important for determining the phenotype of allergic airway inflammation in a murine model of asthma. J. Immunol. 2013, 190 (3): 1056-1065.
4. Chen M., Wu B., Li W Influence of CD14 gene —159C/T polymorphism on IL-5 level in patients with asthma. Shang Dong Yi Yao. 2009, 49 (5): 13-15.
5. de Faria I.C., de Faria E.J., Toro A.A. et al. Association of TGF-beta1, CD14, IL-4, IL-4R and ADAM33 gene polymorphisms with asthma severity in children and adolescents. J. Pediatr. (Rio J). 2008, 84 (3): 203-210.
6. Dent L.A., Strath M., Mellor A.L., Sanderson C.J. Eosinophilia in transgenic mice expressing in-terleukin 5. J. Exp. Med. 1990, 172 (5): 1425-1431.
7. Dmitrieva-Zdorova E.V., Voron'ko O.E., Aksenova M.G., Bodoev N.V Association ofinterleukin-13 gene polymorphisms with atopic bronchial asthma. Genetika. 2010, 46 (1): 111-117.
8. Eisenbarth S.C., Piggott D.A., Huleatt J.W et al. Lipopolysaccharide-enhanced, toll-like receptor 4-dependent T helper cell type 2 responses to inhaled antigen. J. Exp. Med. 2002, 196 (12): 16451651.
9. Galli S.J. Mast cells and basophils. Curr. Opin. Hematol. 2000, 7 (1): 32-39.
10. Gavett S.H., O'Hearn D.J., Li X. et al. Interleukin 12 inhibits antigen-induced airway hyperrespon-siveness, inflammation, and Th2 cytokine expression in mice. J. Exp. Med. 1995, 182 (5): 15271536.
11. Gibson P.G., Simpson J.L., Saltos N. Heterogeneity of airway inflammation in persistent asthma: evidence of neutrophilic inflammation and increased sputum interleukin-8. Chest. 2001, 119 (5): 1329-1336.
12. Godava M., Kopriva F., Bohmova J. et al. Association of STAT6 and ADAM33 single nucleotide polymorphisms with asthma bronchiale and IgE level and its possible epigenetic background. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. 2012, 156 (3): 236-247.
13. Gras D., Chanez P., Vachier I. et al. Bronchial epithelium as a target for innovative treatments in asthma. Pharmacol. Ther. 2013, 140 (3): 290-305.
14. Green R.H., Brightling C.E., Woltmann G. Analysis of induced sputum in adults with asthma: identification of subgroup with isolated sputum neutrophilia and poor response to inhaled corticos-teroids. Thorax. 2002, 57 (10): 875-879.
15. Gui Q., Qian G.S., Zhao Z.Q. et al. Study on association between IL-4R gene mutation and asthmatic patients of Han nationality of Chongqing in China. Chong Qing Yi Xue. 2008, 35: 20552057.
16. Harada M., Hirota T., Jodo A.I. et al. Thymic stromal lymphopoietin gene promoter polymorphisms are associated with susceptibility to bronchial asthma. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2011, 44 (6): 787-793.
17. Hizawa N., Maeda Y, Konno S. et al. Genetic polymorphisms at FCeR1B and PAI-1 and asthma susceptibility. Clin. Exp. Allergy. 2006, 36 (7): 872-876.
18. Holgate S.T. Mechanisms of asthma and implications for Its prevention and treatment: a personal journey. Allergy Asthma Immunol. Res. 2013, 5 (6): 343-347.
19. Holt P.G., Macaubas C., Stumbles P. A., Sly P.D. The role of allergy in the development of asthma. Nature. 1999, 402 (6760): 12-17.
20. Holt R.J., Zhang Y., Binia A. et al. Allele-specific transcription of the asthma-associated PHD finger protein 11 gene (PHF11) modulated by octamer-binding transcription factor 1 (Oct-1). J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127 (4): 1054-1062.
5. ЖМЭИ 3 № 31
65
21. Howard T.D., Koppelman G.H., Xu J. et al. Genegene interaction in asthma: Il4ra and il13 in a dutch population with asthma. Am.J.Hum.Genet. 2002, 70 (1): 230-236.
22. Iwamoto I., Nakajima H., Endo H., Yoshida S. Interferon gamma regulates antigen-induced eosinophil recruitment into the mouse airways by inhibiting the infiltration of CD4+ T cells. J. Exp. Med. 1993, 177 (2): 573-576.
23. Iwata A., Kawashima S., Kobayashi M. et al. Th2-type inflammation instructs inflammatory dendritic cells to induce airway hyperreactivity. Int. Immunol. 2013.
24. KalesnikoffJ., Galli S.J. New developments in mast cell biology. Nat. Immunol. 2008, 9 (11): 12151223.
25. Kaplan M.H., Schindler U., Smiley S.T., Grusby M.J. Stat6 is required for mediating responses to IL-4 and for development of Th2 cells. Immunity. 1996, 4 (3): 313-319.
26. Karimi K., Forsythe P. Natural killer cells in asthma. Front Immunol. 2013, 4: 159.
27. Kawaguchi M., Kokubu F., Kuga H. et al. Modulation of bronchial epithelial cells by IL-17. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108 (5): 804-809.
28. Kim Y.S., Hong S.W, Choi J.P. et al. Vascular endothelial growth factor is a key mediator in the development of T cell priming and its polarization to type 1 and type 17 T helper cells in the airways. J. Immunol. 2009, 183 (8): 5113-5120.
29. Kim Y-M., Kim Y.-S., Jeon S.G., Kim Y.-K. Immunopathogenesis of allergic asthma: more than the Th2 hypothesis. Allergy Asthma Immunol.Res. 2013, 5 (4): 189-196.
30. Kim Y.K., Oh S.Y, Jeon S.G. et al. Airway exposure levels of lipopolysaccharide determine type 1 versus type 2 experimental asthma. J.Immunol. 2007, 178 (8): 5375-5382.
31. Korn T., Bettelli E., Oukka M., Kuchroo VK. IL-17 and Th17 cells. Annu. Rev. Immunol. 2009, 27: 485-517.
32. Lee C.G., Homer R.J., Zhu Z. et al. Interleukin-13 induces tissue fibrosis by selectively stimulating and activating transforming growth factor beta(1). J. Exp. Med. 2001, 194 (6): P. 809-821.
33. Lee J.H., Jang A.S., Park S.W et al. Gene-gene interaction between CCR3 and eotaxin genes: the relationship with blood eosinophilia in asthma. Allergy Asthma Immunol. Res. 2014, 6 (1): 5560.
34. Lee B.J., Moon H.G., Shin T.S. et al. Protective effects of basic fibroblast growth factor in the development of emphysema induced by interferon-gamma. Exp. Mol. Med. 2011, 43: 169178.
35. Liebhart J., Polak M., Dabrowski A. et al. The G/G genotype of transforming growth factor beta 1 (TGF-beta 1) single nucleotide (+915G/C) polymorphism coincident with other host and environmental factors is associated with irreversible bronchoconstriction in asthmatics. Int. J. Immunogenet. 2008, 35 (6): 417-422.
36. Liu W, Xu L.S., Liu Q.J. et al. Two single nucleotide polymorphisms in TSLP gene are associated with asthma susceptibility in Chinese han population. Exp. Lung Res. 2012, 38 (8): 375-382.
37. Maeda Y, Chen G., Xu Y et al. Airway epithelial transcription factor NK2 homeobox 1 inhibits mucous cell metaplasia and Th2 inflammation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011, 184 (4): 421429.
38. Mak J.C., Ko F.W, Chu C.M. et al. Polymorphisms in the IL-4, IL-4 receptor alpha chain, TNF-alpha, and lymphotoxin-alpha genes and risk of asthma in Hong Kong Chinese adults. Int. Arch. Allergy Immunol. 2007, 144 (2): 114-122.
39. Malerba G., Lindgren C.M., Xumerle L. et al. Chromosome 7p linkage and GPR154 gene association in Italian families with allergic asthma. Clin. Exp.Allergy. 2007, 37 (1): 83-89.
40. McKinley L., Alcorn J.F., Peterson A. et al. TH17 cells mediate steroid-resistant airway inflammation and airway hyperresponsiveness in mice. J. Immunol. 2008, 181 (6): 4089-4097.
41. Melen E., Umerkajeff S., Nyberg F et al. Interaction between variants in the interleukin-4 receptor alpha and interleukin-9 receptor genes in childhood wheezing: Evidence from a birth cohort study. Clin. Exp. Allergy. 2006, 36 (11): 1391-1398.
42. Michel O., Ginanni R., Duchateau J. et al. Domestic endotoxin exposure and clinical severity of asthma. J. Clin. Exp. Allergy. 1991, 21 (4): 441-448.
43. Moissidis I., Chinoy B., Yanamandra K. et al. Association of IL-13, RANTES, and leukotriene C4 synthase gene promoter polymorphisms with asthma and/or atopy in African Americans. Genet. Med. 2005, 7 (6): 406-410.
44. Molet S., Hamid Q., Davoine F et al. IL-17 is increased in asthmatic airways and induces human bronchial fibroblasts to produce cytokines. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108 (3): 430-438.
45. Mould A.W, Ramsay A.J., Matthaei K.I. et al. The effect of IL-5 and eotaxin expression in the lung on eosinophil trafficking and degranulation and the induction of bronchial hyperreactivity. J. Immunol. 2000, 164 (4): 2142-2150.
46. Movahedi M., Mahdaviani S.A., Rezaei N. et al. IL-10, TGF-beta, IL-2, IL-12, and IFN-gamma cytokine gene polymorphisms in asthma. J. Asthma. 2008, 45 (9): 790-794.
47. Ober C., Chupp G.L. The chitinase and chitinase-like proteins: a review of genetic and functional
studies in asthma and immune-mediated diseases. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2009, 9 (5): 401-408.
48. Olenchock S.A., May J.J., Pratt D.S., Morey P.R. Occupational exposures to airborne endotoxins in agriculture. Prog. Clin. Biol. Res. 1987, 231: 475-487.
49. Pope S.M., Brandt E.B., Mishra A. et al. IL-13 induces eosinophil recruitment into the lung by an IL-5- and eotaxin-dependent mechanism. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108 (4): 594-601.
50. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G. et al. Interleukin 13 induces interleukin 4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993, 90 (8): 3730-3734.
51. Ray A., Cohn L. Th2 cells and GATA-3 in asthma: new insights into the regulation of airway inflammation. J. Clin. Invest. 1999, 104 (8): 985-993.
52. Rivera J., Fierro N.A., Olivera A., Suzuki R. New insights on mast cell activation via the high affinity receptor for IgE. Adv. Immunol. 2008, 98: 85-120.
53. Roche WR., Beasley R., Williams J.H., Holgate S.T. Subepithelial fibrosis in the bronchi of asthmatics. Lancet. 1989, 1: 520-524.
54. Savelkoul H.F, Seymour B.W, Sullivan L., Coffman R.L. IL-4 can correct defective IgE production in SJA/9 mice. J. Immunol. 1991, 146 (6): 1801-1805.
55. Shimoda K., van Deursen J., Sangster M.Y. et al. Lack of IL-4-induced Th2 response and IgE class switching in mice with disrupted Stat6 gene. Nature. 1996, 380 (6575): 630-633.
56. Szabo S.J., Sullivan B.M., Peng S.L., Glimcher L.H. Molecular mechanisms regulating Th1 immune responses. Annu. Rev. Immunol. 2003, 21: 713-758.
57. Wang M., Zhang Y, Han D., Zhang L. Association between polymorphisms in cytokine genes IL-17A and IL-17F and development of allergic rhinitis and comorbid asthma in Chinese subjects. Hum. Immunol. 2012, 73 (6): 647-653.
58. Wills-Karp M., Luyimbazi J., Xu X. et al. Interleukin-13: central mediator of allergic asthma. Science. 1998, 282 (5397): 2258-2261.
59. Xiao C., Puddicombe S.M., Field S.J. et al. Defective epithelial barrier function in asthma. Allergy Clin. Immunol. 2011, 128 (3): 549-556.
60. Zhou L., Ivanov I.I., Spolski R. et al. IL-6 programs T(H)-17 cell differentiation by promoting sequential engagement of the IL-21 and IL-23 pathways. Nat. Immunol. 2007, 8 (9): 967-974.
Поступила 22.01.14
Контактная информация: Балмасова Ирина Петровна, д.м.н., проф.,
127473, Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1, р.т. (495) 365-98-55
© Н.Н.КОСТЮКОВА, В.А.БЕХАЛО, 2014
Н.Н.Костюкова, В.А.Бехало
ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ ПНЕВМОКОККА И ИХ ПРОТЕКТИВНЫЕ СВОЙСТВА
НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф.Гамалеи, Москва
Благодаря бурному развитию молекулярно-биологических и генетических методов исследования в инфектологии, а также использованию адекватных моделей (колонизация ткани респираторного эпителия человека, мышиные модели колонизации, сепсиса и менингита) за последние десятилетия достигнут существенный прогресс в области изучения факторов пато-генности пневмококка. Помимо известного фактора патогенности — капсульного полисахарида, у пневмококка к настоящему времени выявлено несколько десятков поверхностных белков, обеспечивающих адгезию, колонизацию и инвазию. Токсическим фактором и одновременно фактором инвазии в мозг является пневмолизин. Многие из известных факторов патогенности участвуют в образовании биопленки, способствующей длительной колонизации носоглотки. У части поверхностных белков и пневмолизина доказана их протективная активность, что создает основу для разработки новых рациональных пневмококковых вакцин как альтернативу полисахаридным.
Журн. микробиол., 2014, № 3, С. 67—77
Ключевые слова: пневмококк, Streptococcus pneumoniae, факторы патогенности, протективные антигены, пневмолизин, биопленка
