CC BY
74
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 616.248-61:575-1 Клиническая медицина
© З.М. Гапархоева, Е.Н. Селиверстова, Т.Р. Стройкова, О.А. Башкина, Л.В. Демидова, 2015
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ПРЕДИКТОРОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ
Гапархоева Залина Муссаевна, врач-педиатр ГБУЗ «Кантышевская участковая больница», Республика Ингушетия, заочный аспирант кафедры факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-964-027-54-74, e-mail: [email protected].
Селиверстова Екатерина Николаевна, аспирант кафедры факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-917-183-66-29, e-mail: [email protected].
Стройкова Татьяна Равильевна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Башкина Ольга Александровна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-38-11, e-mail: bashkina 1 @mail.ru.
Демидова Лариса Витальевна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры факультетской педиатрии, ГБОУ ВПО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Анализ современной научной литературы позволил выделить основные гены, определяющие тяжесть течения и хронизацию бронхиальной астмы. Большой интерес среди них представляют гены-кандидаты - ген альфа-цепи рецептора интерлейкина 4 (IL-4RA) и ген СС16 (Clara Cells). Исследования значимости данных генов, в том числе генов иммунорегуляции и воспаления, касались только больных бронхиальной астмой во взрослой популяции. Поэтому использование данных методов для доклинической диагностики и первичной профилактики бронхиальной астмы у детей с синдромом бронхиальной обструкции является перспективным направлением, решающим одну из главных задач первичной профилактики по выявлению лиц с признаками угрозы возникновения астмы. Генетические исследования, проводимые с целью выявления генов, ответственных за развитие астмы, могут явиться одним из способов уменьшения распространенности и тяжести течения бронхиальной астмы у детей в рамках развития предиктивной медицины. Внедрение иммуно-генетических скрининговых методов исследования позволит выявить детей с синдромом бронхиальной обструкции группы высокого риска по бронхиальной астме, в отношении которых рационально проводить более углубленное обследование и персонифицированное лечение.
Ключевые слова: атопия, гены-кандидаты, полиморфизм, хромосомный риск, дети, интерлейкины, предикторы, бронхоспазм.
MODERN IDEAS ABOUT THE ROLE OF GENETIC PREDICTORS OF BRONCHIAL
ASTHMA IN CHILDREN
Gaparkhoeva Zalina M., Pediatrician, Kantyshevskaya district hospital, Republic of Ingushetia, Postgraduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Seliverstova Ekaterina N., Post-graduate student, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Stroykova Tatyana R., Cand. Sci. (Med.), Assodate Professor, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Bashkina Olga А., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected]
Demidova Larisa V., Cand. Sci. (Med.), Assistant, Astrakhan State Medical University, Russia, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 33-38-11, e-mail: [email protected].
Analysis of the contemporary scientific literature revealed major genes that determine the severity and chronicity of asthma. Candidate genes - interleukin 4 receptor alpha gene (IL-4RA) and СС16 gene (Clara Cells) - represent great interest among these. Study of the significance of these genes, including genes of immunoregulation and inflammation, concerned only patients with bronchial asthma in the adult population. Therefore, the use of these methods for preclinical diagnosis and primary prevention of asthma in children with bronchial obstruction syndrome is promising and solves one of the major tasks of primary prevention - to identify individuals with signs of asthma threat. Genetic research conducted to identify the genes responsible for the development of asthma, may be one of the way to reduce the incidence and severity of asthma in children within the development of predictive medicine. The implementation of immuno-genetic screening methods of study will allow revealing children with bronchial obstruction syndrome with an increased risk of bronchial asthma, in relation to which a more profound examination and personalized treatment is rational.
Key words: atopy, candidate genes, polymorphism, chromosomal risk, children, interleukins, predictors, bronchospasm.
Современные представления о генетической составляющей мультифакторных заболеваний (МФЗ) сложились во многом на основе сформулированной еще в 60-х гг. XX в. концепции подверженности или наследственного предрасположения [1, 3, 22]. Согласно этой парадигме, предрасположенность к той или иной болезни обусловлена сочетанием в генотипе индивида определенных ал-лельных вариантов генов, формирующих неблагоприятный наследственный фон, реализующийся при взаимодействии с факторами среды патологическим фенотипом. В соответствии с классическими представлениями, подверженность - умозрительная характеристика, определить которую у отдельного индивидуума невозможно [2, 19]. Сегодня благодаря успехам молекулярной генетики и развитию идеологии позиционного и кандидатного картирования появилась возможность решения этой проблемы с учетом данных о хромосомной локализации и полиморфизме конкретных генов, ответственных за формирование предрасположенности к тем или иным МФЗ [2, 7, 31].
Многочисленные исследования показывают, что в патогенезе бронхиальной астмы (БА) принимают участие множество функционально взаимосвязанных генов (генных сетей), в том числе главные (ключевые) гены и гены-модификаторы, фенотипический эффект которых зависит от факторов окружающей среды [1, 13, 20].
Существенная часть исследований посвящена генам цитокиновой сети, которые играют решающую роль в развитии аллергического воспаления бронхов [4, 11, 21].
Большой опыт накоплен и в отношении генов системы детоксикации, отвечающих за деградацию и выведение из организма ксенобиотиков. Генетический полиморфизм генов системы биотрансформации, обусловливающий полное отсутствие соответствующего белка или появление ферментов с измененной активностью, служит причиной выраженной индивидуальной чувствительности организма к лекарственным препаратам, промышленным и химическим загрязнениям [12, 16, 19].
Бронхиальная астма - заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Результаты исследований у дизиготных и монозиготных близнецов, наличие заболевания у близких родственников подтверждают генетическую основу БА. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70 % [15, 23, 30]. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [5, 7, 11, 24, 29]. На сегодняшний день противоречивые данные о типе наследования БА объясняются генетической гетерогенностью заболевания [5].
Точное количество генов, отвечающих за развитие атопической БА, в настоящее время неизвестно. Согласно данным, полученным в эксперименте в результате оценки профиля экспрессии 40 тыс. анонимных последовательностей, при атопической БА возможное число наиболее существенных генов не превышает 150 [13, 17, 23]. Известно как минимум 3 группы генов, ответственных за контроль общего уровня IgE (гены атопии), лабильность бронхов (гены гиперреактивности) и развитие воспаления (гены эозинофильного воспаления), играющих ключевую роль в развитие БА. Установлено, что основные гены предрасположенности расположены на хромосомах 5 и 11 [2, 18, 30].
Каждый из генетических факторов увеличивает риск возникновения БА, а их сочетание приводит к повышению вероятности реализации заболевания при минимальном участии факторов внешней среды [3, 16, 27].
Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как
внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы.
В научных трудах K.F. Chung (2001) подтверждено сцепление БА с локусами 5q31-33, 6p23-21, 11q13, 12q15-24.1, 13q12-22 у взрослых. Видимо, здесь расположены наиболее важные гены заболевания, контролирующие ключевые звенья его патогенеза. Кроме того, геномный скрининг установил еще около 10-15 хромосомных участков, сцепленных с БА. Эти данные свидетельствуют о том, что в развитие астматического синдрома включено множество различных генов, каждый из которых способен вносить свой вклад в развитие заболевания. Показано также, что количество, соотносительная важность генов и эффектов окружающей среды или генов-модификаторов в развитии БА варьирует в зависимости от этнического фона. Эти различия могут лежать в основе межэтнической вариабельности заболеваемости астмой [1, 3, 19].
В настоящее время известны следующие маркеры, ответственные за различные признаки развития БА.
1. Маркеры атопии - СД-14, IL-4, IL-5, IL-13, IL-4RA и др., определяющие уровень общего и специфических JgE в крови, положительные кожные аллергопробы и RAST (радиоаллергосорбент-ные тесты).
2. Маркеры бронхиальной гиперреактивности - ADRB2, RANTES, HLA-DR, TNF, IL-5, IL-9 и др., запускающиеся холинергическими стимулами, холодным воздухом, физической нагрузкой, аллергенами, ОРВИ. Они определяют повышенную бронхиальную реактивность, тесно связанную с уровнем Jg E и воспалением.
3. Маркеры воспаления - PAFAH, FLAP, CC16, LTA, TNF, RANTES и др., которые обусловливают уровень медиаторов и клеток воспаления в биологических жидкостях.
4. Ген дезинтегрина и металлопротеазы - ADAM 33 - принадлежит к семейству генов, участвующих в межклеточных взаимодействиях и миграции клеток. ADAM 33 экспрессируется преимущественно в гладкой мускулатуре и фибробластах дыхательных путей, что свидетельствует о важной роли данного гена в ремоделировании дыхательных путей при БА и СБО [1, 10, 12, 26].
С точки зрения генетики интересным является тот факт, что гены, ответственные за кодировку наиболее важных в развитии астмы интерлейкинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9, ИЛ-13) расположены тандем-но в одном кластере на хромосоме 5q31-33. В нескольких исследованиях было установлено сцепление БА и ассоциированных признаков с этим локусом [6, 7, 9, 14].
5. Ген рецепторных молекул альфа цепи IL4 (IL-4RA) - A1902G, Gln576Arg (замена нуклеоти-да аденина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты глутамина на аргинин в белке) кодирует рецептор ИЛ-4, участвующий в контроле иммунного ответа, регулируя продукцию В-клетками IgE и контролируя дифференцировку T-хелперов 2 типа. Ген недавно идентифицирован и изучен в отношении атопии Ile50Val вариант IL-4RA, который, в отличие от Gln551Arg, локализован в экстраклеточном домене рецептора [22, 29]. Доказано, что вариант Ile50 ассоциирован с атопической астмой и с повышением уровня общего и специфичного к аллергенам домашней пыли IgE. Отмечена высокая частота (около 60 %) гомозигот по аллелю Ile50 в группе детей с атопической астмой при заметном смещении от равновесия Харди-Вайнберга, что свидетельствует о рецессивном эффекте аллеля. Авторы установили, что Ile50 вариант IL-4RA примерно в 3 раза по сравнению с Val50 увеличивает активность ИЛ-4 ответа за счет повышения активности субъединицы рецептора [27].
Исследователи сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4RA цепи у взрослых, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17 % случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем ß-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcsRI ß), приводит к развитию бронхиальной астмы [8, 25].
Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (ключевые молекулы, участвующие в сигнализации Т-хелперов 2), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов во взрослой популяции показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL-4RA и STAT 6 сопровождается увеличением риска развития БА в 16,8 раз. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при тяжелых формах патологии и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни [20, 28].
6. Ген СС16 (клеток Клара) локализован на участке 11q12-13. Определяет синтез одноименного белка специальными секреторными клетками бронхов, на долю которого приходится до 7 % всех бел-
ков бронхиальной слизи, играющей важную роль в воспалительной реакции в бронхах. Ген имеет частую (мажорную) «мутацию» (полиморфизм) в позиции 38 (A38G) в некодирующей части 1 экзона.
Клетки Клара (Clara Cells) - это выпуклые клетки с короткими микроворсинками, найденные в бронхиолах легких и в реснитчатом эпителии. Могут выделять гликозаминогликаны, чтобы защищать эпителий бронхиол. Если количество бокаловидных клеток уменьшается, число клеток Клара растет. Clara Cells были описаны в 1937 г. М. Клара (1899-1966), в честь которого и были названы.
43,6 % европейцев гомозиготны по наличию G аллеля (38G/G) и 46,2 % населения Европы гетерозиготны (38AG). Остальные 10 % населения представлены гомозиготами по А аллелю (38 АА). Именно (38АА) гомозиготы имеют в 6-9 раз выше риск БА, чем в среднем в популяции [30].
Несмотря на явные успехи в генетике, механизмы взаимодействия генетических и средовых факторов в детерминации астмы остаются недостаточно изученными. По мнению ведущих специалистов по генетике астмы, всю известную на сегодня информацию о молекулярных наследственных основах заболевания можно было бы предположить и без проведения генетических исследований [5, 6]. Поводом для такого пессимизма является недостаточность имеющихся сведений о роли генетического полиморфизма в развитии предрасположенности к заболеванию. Так, по данным некоторых авторов, число генов-кандидатов атопической БА составляет 1 900 [7, 13], в то время как в связи с этой патологией непосредственно изучено, возможно, не более 150 генов. Указанное обстоятельство определяет актуальность анализа полиморфизма генов для выявления ассоциаций с БА в детской популяции.
Список литературы
1. Баранов, B. C. Молекулярная медицина : молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия // Молекулярная биология. - 2000. - Т. 34, № 4. - С. 684-695.
2. Баранов, B. C. Геном человека и гены предрасположенности / В. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М. В. Асеев - СПб. : Интермедика, 2000. - 272 с.
3. Балаболкин, И. И. Бронхиальная астма у детей / И. И. Балаболкин. - М. : Медицина, 2003. - 320 с.
4. Белопасовa, Н. А. Особенности микробиоценоза респираторного тракта у детей с хронической брон-холегочной патологией // Н. А. Белопасовa, Д. Ф. Сергиенко, Х. М. Галимзянов, Н. В. Петрова // Астраханский медицинский журнал. - 2011. - Т. б, № 2. - С. 170-173.
5. Василевский, И. В. Генетическая составляющая при атопических заболеваниях / И. В. Василевский, А. П. Мащиц, Н. Хаваш // XIII Национальный конгресс по болезням органов дыхания (г. Санкт-Петербург, 10-14 ноября, 2003). - М., 2003. - С. 84.
6. Дидковский, Н. А. Наследственные факторы при болезнях органов дыхания / Н. А. Дидковский, М. А. Жарова // Пульмонология. - 2005. - № 4. - С. 53-60.
7. Дрожжев, М. Е. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей / М. Е. Дрожжев, Н. С. Лев, М. В. Костюченко // Пульмонология. - 2002. - № 1. - С. 42-46.
8. Зайцева, О. В. Роль некоторых цитокинов при бронхиальной астме у детей / О. В. Зайцева, A. B. Лавретьев, Г. А. Самсыгина // Педиатрия. - 2001. - № 1. - С. 13-18.
9. Иващенко, Т. Э. Генетические факторы предрасположенности к бронхиальной астме / Т. Э. Иващенко, О. Г. Сиделева, В. С. Баранов, М. А. Петрова, Т. Э. Гембитская, А. В. Орлов // Генетика. - 2001. - Т. 37, № 1.
- С. 107-111.
10. Либердовская, Е. Д. Фенотипическая характеристика больных с бронхиальной астмой / Е. Д. Либер-довская, И. И. Черкашина, С. Ю. Никулина, М. А. Комарова // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 76, № 1. - С. 38-40.
11. Полунина, О. С. Иммуно-воспалительная активация у больных бронхиальной астмой // О. С. Полунина, Л. П. Воронина, И. В. Севостьянова, И. Н. Полунин, Н. Ю. Перова // Астраханский медицинский журнал.
- 2014. - Т. 9, № 1. - С. 72-78.
12. Стройкова, Т. Р. Клинико-диагностическое значение плазменного эндотелина-1 и фактора роста фибробластов у детей с тяжелым течением бронхиальной астмы // Т. Р. Стройкова, О. А. Башкина, М. Г. Донская // Астраханский медицинский журнал. - 2014. - Т. 9, № 2. - С. 84-88.
13. Фрейдин, М. Б. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы / М. Б. Фрейдин, Л. М. Огородова, В. П. Пузырев // Медицинская генетика. - 2003. - № 3. - С. 130-135.
14. Фрейдин, М. Б. Генетические основы подверженности к бронхиальной астме / М. Б. Фрейдин // Мо-лекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. А. Б. Масленникова. - Новосибирск : Альфа Виста, 2001. - С. 130-141.
15. Чучалин, А. Г. Бронхиальная астма / А. Г. Чучалин. - М. : Русский врач, 2001. - 144 с.
16. Anderson, G. G. Recent advances in the genetics of allergy and asthma / G. G. Anderson, W. O. Cookson // Mol. Med. Today. - 1999. - Vol. 5, № б. - P. 264-273.
17. Barnes, K. C. The genetics and complexity of allergy and asthma / K. C. Barnes, D. G. Marsh // Immunol. Today. - 1998. - Vol. 19, № 7. - P. 325-332.
18. Burr M. L. The development of allergy in high-risk children / M. L. Burr, T. G. Merrett, F. D. Dunstan, M. J. Maguire // Clin. Exp. Allergy. - 1997. - Vol. 27, № 11 - P. 1247-1253.
19. Chung, K. F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K. F. Chung // Eur. Respir. J. - 2001. -Vol. 34. - P. 50s-59s.
20. Cookson, W. O. Genetics of asthma and allergic disease / W. O. Cookson, M. F. Moffatt // Hum. Mol. Genet. - 2000. - Vol. 9, № 16. - P. 2359-2364.
21. Demoly, P. Respiratory allergic disease genes / P. Demoly // Rev. Pneumol. Clin. - 2003. - Vol. 59. -P. 67-75.
22. Fixman, E. D. Basis mechanisms of development of airway structural changes in asthma / E. D. Fixman, A. Stewart, J. G. Martin // Eur. Respir. J. - 2007. - Vol. 29, № 2. - P. 379-389.
23. Hall, L. P. Genetics and pulmonary medicine : asthma / L. P. Hall // Thorax. - 1999. - Vol. 54. -P. 65-69.
24. Hopkin, J. M. Molecular genetics of the high affinity IgE receptor / J. M. Hopkin // Monogr. Allergy. -1996. - Vol. 33. - P. 97-108.
25. Marsh, D. G. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31. 1 markers and total serum immunoglobulin E concentration / D. G. Marsh, J. D. Neely, D. R. Breazeale, B. Ghosh, L. R. Freidhoff, E. Ehrlich-Kautzky, C. Schou, G. Krishnaswamy, T. H. Beaty // Science. - 1994. - Vol. 264, № 5162. - P. 1152-1156.
26. Nanavaty, U. Polymorphisms in candidate asthma genes / U. Nanavaty, A. D. Goldstein, S. J. Levine // Am. J. Med. Sci. - 2001. - Vol. 321, № 1. - P. 11-16.
27. Rahman, I. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases / I. Rahman, S.K. Biswas, A. Kode // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 533, № 1-3. - P. 222-239.
28. Ricci, M. Bronchial asthma: pathogenetic mechanisms and genetic aspects / M. Ricci, A. Matucci, O. Rossi // Recenti Prog Med. - 1997. - Vol. 88, № 11. - P. 530-540.
29. Sandford, A.J. Polymorphisms in the IL4, IL-4RA and FCERIB genes and asthma severity / A. J. Sandford, T. Chagani, S. Zhu, T. D. Weir, T. R. Bai, J. J. Spinelli, J. M. Fitzgerald, N. A. Behbehani, W. C. Tan, P. D. Paré // J. Allergy Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 106. - P. 135-140.
30. Wiesch, D. G. Genetics of asthma / D.G. Wiesch, D. A. Meyers, E. R. Bleecker // J. Allergy Clin. Immunol. 1999. - Vol. 104, № 5. - P. 895-901.
31. Wjst, M. A genome-wide search for linkage to asthma / M. Wjst, G. Fischer, T. Immervoll, M. Jung, K. Saar, F. Rueschendorf, A. Reis, M. Ulbrecht, M. Gomolka, E. H. Weiss, L. Jaeger, R. Nickel, K. Richter, N. I. Kjellman, M. Griese, A. von Berg, M. Gappa, F. Riedel, M. Boehle, S. van Koningsbruggen, P. Schoberth, R. Szczepanski, W. Dorsch, M. Silbermann, H. E. Wichmann // Genomics - 1999. - Vol. 58, № 1. - P. 1-8.
References
1. Baranov B. C. Molekulyarnaya meditsina: molekulyarnaya diagnostika, preventivnaya meditsina i gennaya terapiya. [Molecular medicine: molecular diagnostics, preventive medicine and gene therapy]. Molekulyarnaya Biologiya [Molecular Biology], 2000, vol. 34, no. 4, pp. 684-695.
2. Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. Genom cheloveka i geny predraspolozhennosti [The human genome and susceptibility genes]. Saint-Petersburg, Intermedika, 2000, 272 p.
3. Balabolkin I. I. Bronkhial'naya astma u detey [Asthma in children]. Moscow, Medicine, 2003, 320 p.
4. Belopasova N. A., Sergienko D. F., Galimzyanov Kh. M., Petrova N. V. Osobennosti mikrobiotsenoza respiratornogo trakta u detey s khronicheskoy bronkholegochnoy patologiey [The peculiarities of microbiocynosis of respiratory tract in children with chronic bronchopulmonary pathology]. Astrahanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2011, vol. 6, no. 2, pp. 170-173.
5. Vasilevskiy I. V., Mashchits A. P., Khavash N. Geneticheskaya sostavlyayushchaya pri atopicheskikh zabolevaniyakh [Genetic component at atopic diseases.]. XIII Natsional'nyy kongress po boleznyam organov dykhaniya [XIII National Congress on Respiratory Diseases]. Moscow, 2003, p. 84.
6. Didkovskiy N. A., Zharova M. A. Nasledstvennye faktory pri boleznyakh organov dykhaniya [Hereditary factors in respiratory tract diseases]. Pul'monologiya. [Pulmonology], 2005, no. 4, pp. 53-60.
7. Drozhzhev M. E., Lev N. S., Kostyuchenko M. V. Sovremennye pokazateli rasprostranennosti bronkhial'noy astmy sredi detey [Modern prevalence rates of asthma among children]. Pul'monologiya. [Pulmonology], 2002, no. 1, pp. 42-46.
8. Zaytseva O. V., Lavret'yev A. B., Samsygina G. A Rol' nekotorykh tsitokinov pri bronkhial'noy astme u detey [The role of some cytokines in bronchial asthma in children]. Pediatritya [Pediatrics], 2001, no. 1, pp. 13-18.
9. Ivashchenko T. E., Sideleva O. G., Baranov V. S., Petrova M. A., Gembitskaya T. E., Orlov A. V. Geneticheskie faktory predraspolozhennosti k bronkhial'noy astme [Genetic factors predisposing to asthma]. Genetika [Genetics], 2001, vol. 37, no. 1, pp. 107-111.
10. Liberdovskaya E. D., Cherkashina I. I., Nikulina S. Yu., Komarova M. A. Fenotipicheskaya kharakteristika bol'nykh s bronkhial'noy astmoy [Phenotypic characterization of patients with bronchial asthma]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal [Siberian Medical Journal], 2008, vol. 76, no. 1, pp. 38-40.
11. Polunina O. S., Voronina L. P., Sevostyanova I. V., Polunin I. N., Perova N. Yu. Immuno-vospalitel'naya aktivatsiya u bol'nykh bronkhial'noy astmoy [The immune-inflammatory mobilization in patients with bronchial asthma]. Astrahanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2014, vol. 9, no. 1, pp. 72-78.
12. Stroykova T. R., Bashkina O. A., Donskaya M. G. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie plazmennogo endotelina-1 i faktora rosta fibroblastov u detey s tyazhelym techeniem bronkhial'noy astmy [Clinical diagnostic value of plasma endothelin-1 and fibroblast growth factor in children with severe asthma]. Astrahanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2014, vol. 9, no. 2, pp. 84-88.
13. Freydin M. B., Ogorodova L. M., Puzyrov V. P. Vklad polimorfizma genov interleykinov v izmenchivost' kolichestvennykh faktorov riska atopicheskoy bronkhial'noy astmy [Contribution of interleukin gene polymorphism in the variability of a quantitative risk factors for atopic asthma]. Meditsinskaya genetika [Medical Genetics], 2003, no. 3, pp. 130-135.
14. Freydin M. B. Geneticheskie osnovy podverzhennosti k bronkhial'noy astme [Genetic basis of susceptibility to asthma]. Molekulyarno-biologicheskiye tekhnologii v meditsinskoy praktike [Molecular biological techniques in medical practice]. Ed. A. B. Maslennikov, Novosibirsk, 2001, pp. 130-141.
15. Chuchalin A. G. Bronkhial'naya astma [Bronchial asthma]. Moscow, Russkiy vrach [Russian doctor], 2001,
144 p.
16. Anderson G. G., Cookson W. O. Recent advances in the genetics of allergy and asthma. Mol. Med. Today, 1999, vol. 5, no. 6, рр. 264-273.
17. Barnes K. C., Marsh D. G. The genetics and complexity of allergy and asthma. Immunol. Today, 1998, vol. 19, no. 7, рр. 325-332.
18. Burr M. L., Merrett T. G., Dunstan F. D., Maguire M. J. The development of allergy in high-risk children. Clin. Exp. Allergy., 1997, vol. 27, no. 11, рр. 1247-1253.
19. Chung K. F. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. J., 2001, vol. 34, рр. 50s-59s.
20. Cookson W. O., Moffatt M. F. Genetics of asthma and allergic disease. Hum. Mol. Genet., 2000, vol. 9, no. 16, рр. 2359-2364.
21. Demoly P. Respiratory allergic disease genes. Rev. Pneumol. Clin. 2003, vol. 59, рр. 67-75.
22. Fixman E. D., Stewart A., Martin J. G. Basis mechanisms of development of airway structural changes in asthma. Eur. Respir. J., 2007, vol. 29, no. 2, рр. 379-389.
23. Hall L. P. Genetics and pulmonary medicine: asthma. Thorax, 1999, vol. 54, рр. 65-69.
24. Hopkin J. M. Molecular genetics of the high affinity IgE receptor. Monogr. Allergy, 1996, vol. 33, рр. 97-108.
25. Marsh D. G., Neely J. D., Breazeale D. R., Ghosh B., Freidhoff L. R., Ehrlich-Kautzky E., Schou C., Krishnaswamy G., Beaty T. H. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31. 1 markers and total serum immunoglobulin E concentration. Science, 1994, vol. 264, no. 5162, рр. 1152-1156.
26. Nanavaty U., Goldstein A. D., Levine S. J. Polymorphisms in candidate asthma genes. Am. J. Med. Sci., 2001, vol. 321, no. 1, рр. 11-16.
27. Rahman I., Biswas S. K., Kode A. Oxidant and antioxidant balance in the airways and airway diseases. Eur. J. Pharmacol, 2006, vol. 533, no. 1-3, рр. 222-239.
28. Ricci M., Matucci A., Rossi O. Bronchial asthma: pathogenetic mechanisms and genetic aspects / M. Ricci, // Recenti. Prog. Med., 1997, vol. 88, no. 11, рр. 530-540.
29. Sandford A. J., Chagani T., Zhu S., Weir T. D., Bai T. R., Spinelli J. J., Fitzgerald J. M., Behbehani N. A., Tan W. C., Paré P. D. Polymorphisms in the IL4, IL-4RA and FCERIB genes and asthma severity. J. Allergy Clin. Immunol, 2000, vol. 106, рр. 135-140.
30. Wiesch D. G., Meyers D. A., Bleecker E. R. Genetics of asthma. J. Allergy Clin. Immunol, 1999, vol. 104, no. 5, рр. 895-901.
31. Wjst M., Fischer G., Immervoll T., Jung M., Saar K., Rueschendorf F., Reis A., Ulbrecht M., Gomolka M., Weiss E. H., Jaeger L., Nickel R., Richter K., Kjellman N. I., Griese M., von Berg A., Gappa M., Riedel F., Boehle M., van Koningsbruggen S., Schoberth P., Szczepanski R., Dorsch W., Silbermann M., Wichmann H. E. A genome-wide search for linkage to asthma. Genomics, 1999, vol. 58, no. 1, рр. 1-8.
