CC BY
76
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Патогенетические основы применения бактериальных иммуномодуляторов у часто болеющих детей
Т.П.Маркова, Д.Г.Чувиров
Институт повышения квалификации Федерального Управления «Медбиоэкстрем»
Министерства здравоохранения РФ, Москва;
Институт иммунологии Федерального Управления «Медбиоэкстрем»
Министерства здравоохранения РФ, Москва
“ В лекции представлен краткий обзор иммуномодулирующих препаратов, используемых при лечении часто болеющих детей, механизмов влияния этих средств на иммунологические процессы. Также представлены результаты изучения воздействия ряда препаратов на показатели местного иммунитета.
Ключевые слова: частые простудные заболевания, дети, профилактика, лечение, иммуномодуляторы
Pathogenetic mechanism of bacterial immune modulators’ action in children with common cold
T.P.Markova, D.G.Chuvirov
Institute of Postgraduate Education of Federal Administration «Medbioekstrem»,
Ministry of Public Health of Russian Federation, Moscow;
Institute of Immunology of Federal Administration «Medbioekstrem»,
Ministry of Public Health of Russian Federation, Moscow
If The lecture presents a brief overview of immune modulators that are used in pediatric practice for treatment of common cold in
children and mechanisms of influence of these preparations on immune response. The results of investigations of some modulators action on local immune mechanisms are presented.
Ш Key words: common cold, child, prevention, treatment, immune modulators
В настоящее время существует вполне четкое представление педиатров о критериях включения детей в группу «длительно и часто болеющих» [1]. В соответствии с ними часто болеющими считаются дети в возрасте до 1 года, перенесшие 4 и более эпизодов ОРЗ в год, в возрасте 1-3 лет - 6 и более эпизодов, 4-5 лет - 5 и более эпизодов, старше 5 лет - 4 и более эпизодов. *
Патогенетическую основу данного феномена составляют механизмы, связанные с нарушениями эффективности функционирования (как правило, транзиторными) различных этапов иммунного ответа, причем как специфических иммунных реакций, так и неспецифических. Многочисленными исследованиями было установлено влияние различных эндогенных и экзогенных факторов, приводящих к таким нарушениям [2, 3]. Основные экзогенные факторы включают загрязнение окружающей среды промышленными поллютантами [4], пассивное ку-
Для корреспонденции:
Маркова Татьяна Петровна, кандидат медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии Института повышения квалификации Федерального Управления «Медбиоэкстрем» Минздрава РФ Адрес: 117548, Москва, Каширское ш., д. 24, корп. 2 Телефон: (095) 111-8270
Статья поступила 18.10.2002 г., принята к печати 05.01.2003 г.
рение [1, 4, 5], начало посещения организованных коллективов с массивной экспозицией к новым для ребенка инфекционным агентам. Способы устранения указанных факторов очевидны и не относятся к обсуждаемой в настоящей статье теме.
Эндогенные факторы возникновения частых ОРЗ включают, в первую очередь, аллергию и наследственную предрасположенность к неадекватной иммунной реактивности. У детей, предрасположенных к частым и длительным ОРЗ, наблюдается преобладание Th-2-иммунного ответа с недостаточным синтезом гамма-интерферона и интерлейкина 2. Кроме того, для этих детей характерны усиление синтеза IgE и снижение выработки IgG. В результате формируется менее длительный иммунитет, и соответственно повышается частота эпизодов ОРЗ [1]. Хронические инфекционно-воспалительные заболевания рото-и носоглотки сопровождаются снижением эффективности местных специфических и неспецифических факторов защиты, что также ведет к высокой заболеваемости ОРЗ.
В этой связи представляется важным создание лекарственных препаратов, в основе действия которых лежит иммуномодулирующий эффект. Бактериальные иммуномодуляторы создавались как «вакцины» с целью выработки стойкого протек-тивного иммунитета против бактерий. Возможности вакцинации per os изучаются с 1927 г. [6]. Большое значение в их раз-
работке имеет изучение факторов местного иммунитета слизистых оболочек, особенно процессов синтеза и секреции IgA. Ан-тиген-стимулированные клетки с расположенными на их поверхности молекулами IgA попадают с током крови в лимфоидные органы. Развитие специфического иммунного ответа происходит при кооперации Т- и В-клеток, макрофагов или дендритных клеток. В дальнейшем специфический IgA вновь транспортируется на поверхность слизистых оболочек, препятствуя инвазии инфекционных агентов, их адсорбции, фагоцитозу и формированию иммунных комплексов. С другой стороны, активация цитотоксическихТ-лимфоцитов приводит к уничтожению инфицированных клеток [7].
Экспериментальные исследования возможности пероральной иммунизации мышей убитыми бактериями Klebsiella pneumoniae демонстрируют увеличение в слизистых оболочках респираторного тракта числа клеток, содержащих в цитоплазме специфические IgA, нарастание титра специфических IgA-антител в сыворотке крови [8]. При этом иммунизированные мыши выжили, а неиммунизированные погибли от пневмонии. Характерно, что при пероральной вакцинации уровень специфических антител классов IgG и IgM не изменялся [9]. Иммунизация крыс убитыми бактериями Haemophilus influenzae и Pseudomonas aeruginosa продемонстрировала аналогичные результаты, клиренс бактерий через респираторный тракт продолжался до 6 мес, что способствовало индукции протективного иммунитета [10].
Препараты, содержащие лизаты бактерий, способствуют профилактике инфекций носоглотки и респираторного тракта, хотя и не вызывают формирования протективного длительного иммунитета, поэтому правильнее называть их бактериальными иммуномодуляторами. Эти средства можно разделить на две группы (табл. 1).
Многие препараты (Продигиозан, Пирогенал, Сальмозан) имеют лишь историческое значение и в настоящее время не применяются.
ИРС19 (Solvay Pharma, Германия) выпускается в виде спрея для интраназального применения и содержит лизаты Streptococcus, Staphylococcus aureus, Neisseria, Klebsiella pneumoniae, Moraxella, Acinetobacter, Haemophilus influenzae.
Препарат увеличивает содержание лизоцима, стимулирует фагоцитоз.
Специфическое действие препарата связывают с увеличением синтеза секреторного IgA. Препарат действует преимущественно на систему местного иммунитета верхних отделов респираторного тракта и носоглотки. Назначение препарата не приводит к повышению синтеза IgE. По нашим данным, не наблюдается воздействия препарата на показатели системного иммунитета, но отмечается повышение уровня IgA в слюне. Препарат применяется с профилактической целью и в остром периоде на фоне базисной терапии респираторных заболеваний носоглотки и верхних отделов респираторного тракта.
Применение ИРС19 с профилактической целью в группе дли-
тельно и часто болеющих детей вне периода обострения в 2-3 раза снижает частоту ОРВИ обострений, хронического фарингита. Препарат хорошо переносится детьми [11, 12]. По нашим данным, ИРС19 является препаратом с преимущественно местным механизмом действия, в группе длительно и часто болеющих детей не определяется влияния ИРС19 на иммунологические показатели (CD3+, CD8+, CD19 , CD3CD16', CD3*CD16‘-клетки), уровень сывороточных IgG, IgM, IgA, специфических антител класса IgM, IgG к Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Klebsiella spp., Neisseria spp. Однако при длительном применении ИРС19 (в течение 1 мес) наблюдается повышение относительного и абсолютного числа Сй4 -клеток (Т-хелперы) у детей с исходно сниженным уровнем этих клеток. Повышение уровня IgA в слюне наблюдалось у всех больных, что подтверждает действие препарата на систему местного иммунитета [12].
Имудон (Solvay Pharma, Германия) представляет собой поливалентный антигенный комплекс, включающий наиболее распространенных возбудителей рецидивирующих инфекций носоглотки (лизаты Lactobacillus acidophylus, L. fermentum, L. helveticus, L. lactis, Streptococcus pyogenes, Enterococcus fae-calis, Streptococcus sanginis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriae, Fusiformis fusiformis, Candida albicans).
Имудон активирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима и IgA в слюне.
Клинические результаты показывают эффективность препарата при пародонтозах, афтозном стоматите, альвеолярной пиорее, гингивитах, глосситах, декубитальных язвах.
В состав Имудона входят несколько штаммов Lactobacillus, которые могут повышать синтез интерферона, в том числе эпителиальными клетками кишечника [13, 14], что может приводить к повышению уровня ИФН в крови.
По нашим наблюдениям, динамики показателей системного иммунитета при применении Имудона в группе длительно и часто болеющих детей не было. Механизм действия Имудона реализуется в основном на уровне системы местного иммунитета респираторного тракта, что проявляется повышением уровня IgA в слюне и повышением уровня интерферона в крови
В табл. 2 представлен уровень сывороточных иммуноглобулинов М, G, А, Е и slgA в слюне при назначении Имудона и ИРС19 у длительно и часто болеющих детей. Уровень IgA в слюне после курса повышался и снижался через 3 мес.
Назначение Имудона с профилактическими целями у длительно и часто болеющих детей снижает частоту обострений ОРВИ и хронического фарингита в 2-2,5 раза. Большинство детей имели сопутствующую патологию (аденоидит и/или гипертрофия аденоидов, хронический фарингит, хронический отит, риносинусопатия) [11].
Рузам (Россия) - термостабильный пептид, полученный из Staphylococcus aureus. Обладает стимулирующим влиянием на макрофагальное звено, усиливает хемотаксис, фагоцитоз, подавляет развитие воспаления, аллергических реакций, в том числе снижает уровень реагинов.
Показания к применению: комплексное лечение пиодермий, бронхиальной астмы, круглогодичного ринита, атопического дерматита, осложненных инфекциями. Вводится подкожно по 0,1-0,2 мл один раз в 5-7 дней. На курс - 6-10 инъекций. Возможно проведение повторных курсов с интервалом не менее 20 дней.
Таблица 1. Бактериальные иммуномодуляторы
Лизаты микроорганизмов .таят«аж»»»- ■ Рузам
ИРС-19 Сальмозан
Имудон Продигиозан
Бронхо-мунал Пирогенал
Рибомунил Иммуфорс
ВП-4 (вакцина поликомпонентная) Синтетические препараты
Биостим Ликолид
Таблица 2. Динамика уровня сывороточных иммуноглобулинов и 1дА в слюне на фоне применения Имудона и ИРС19 в группе длительно и часто болеющих детей
Время Сывороточные иммуноглобулины IgA
обследования IgM, IgG, IgA, ідє, в слюне
мг/мл мг/мл мг/мл МЕ/мл мкг/мл
Имудон
до лечения 0,97 ±0,1 10,2 ±1,06 1,4 ±0,25 183 ±6,3 23,2 ±1,5
после лечения 0,91 ± 0,1 11,7 ± 1,05 1,7 ±0,15 178 ±6,2 39 ±1,5*
через 3 месяца 1,1 ±0,2 10 ±0,9 1,45 ±0,16 181 ±6,7 26 ±1,4*
ИРС19
до лечения 1,44 ± 0,18 9,7 ± 0,6 1,4 ±0,19 174 ±5,2 24,3 ±1,3
после лечения 1,4 ±0,17 10,3 ±0,6 1,35 ±0,15 179 ±7,1 33 ± 2,1 *
через 3 месяца 1,35 ±0,1 9,9 ± 0,5 1,45 ±0,14 176 + 6,8 28 ±1,5*
* р <0,05- достоверность различий с исходными данными
В стадии разработки находится препарат Иммуфорс («Гритвак», Россия) содержит липополисахарид Shigella sonnei, обладает низкой пирогенностью и токсичностью, направленно действует на макрофагапьное звено иммунной системы, стимулирует цитотоксическую и антиген-презентирующую активность макрофагов. Под влиянием Иммуфорса усиливается синтез таких цитокинов, как у-интерферон, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), интерлейкин 6 (ИЛ-6). Влияние на функциональную активность макрофагов особенно четко проявляется при изначальном снижении данного показателя.
Показания к применению: заболевания, сопровождающиеся иммунодефицитом по макрофагальному звену. Вводится внутримышечно, курс включает 3-5 инъекций.
Бронхо-мунал (Lek, Словения) содержит лиофилизиро-ванные экстракты 8 возбудителей: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaena, Staphylococcus aureus, Moraxella (Branhamella) catarrhalis. Он стимулирует В-кпетки, повышает уровень IgA, секреторного IgA на слизистых оболочках и в слюне, бронхоальвеолярной лаважной жидкости, повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов, включая альвеолярные макрофаги.
Бронхо-мунал стимулирует секрецию простагландина Е2 и ИЛ-1 альвеолярными макрофагами, повышает активность макрофагов против инфекционных агентов и клеток опухоли, усиливает секрецию фактора некроза опухоли и ИЛ-2 [15], активирует естественные киллеры (NK-кпетки), усиливает синтез IgA, ИЛ-8, нейтрофил-активирующего фактора (NAF) [16].
При назначении Бронхо-мунапа у больных с заболеваниями респираторного тракта и носоглотки также отмечается повышение уровня сывороточных IgM, G и А, снижается количество Т-супрессоров (С08'-клетки), повышается иммунорегулятор-ный индекс (CD4:CD8+-«JieTKH), функциональная активность Т-кпеток. Повышение уровня сывороточных иммуноглобулинов сохраняется до 100-150 дней [7, 17].
Применение Бронхо-мунапа для профилактики рецидивов хронического бронхита снижает их частоту и тяжесть, уменьшает число случаев госпитализации до 16,2% (контрольная группа - 23,2% больных) и ее продолжительность в среднем до 6,4 дней (контрольная группа -11,3 дня) [17]. У детей с хроническим риносинуситом отмечено снижение частоты рецидивов и тяжести симптомов при приеме Бронхо-мунапа, в крови отмечали повышение уровня IgA по сравнению с группой, получавшей плацебо [11,18].
Биостим (Aventis, Германия) представляет собой гликопро-
теины в дозе 1 мг, выделенные из Klebsiella pneumoniae. Попадая в кишечник, Биостим реагирует с кишечным эпителием и попадает в лимфатические и кровеносные сосуды. Наибольшая концентрация препарата в крови наблюдается через 4 ч. Использование Биостима, меченного тритием, показало, что препарат определяется в лимфатических узлах, печени, легких и почках [19].
Биостим активирует макрофаги, в том числе перекисную систему окисления, высвобождение лизосомальных ферментов, а также хемотаксис и фагоцитоз, что приводит к усилению оп-сонизации и адгезии патогенных агентов. Препарат непосредственно действует на В-лимфоциты, усиливая синтез антител, в частности IgG, при этом не отмечается усиления синтеза IgE [20, 21].
На фоне приема Биостима отмечается восстановление реакции гиперчувствительности замедленного типа [8]. Действие препарата направлено не только против Klebsiella pneumoniae. После приема Биостима в бронхоальвеолярной лаважной жидкости увеличивается количество лимфоцитов, что свидетельствует об активации системы местного иммунитета. Применение Биостима с профилактическими целями у взрослых и детей с рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей и хроническим бронхитом снижает частоту рецидивов с 27 до 18% у взрослых и с 61 до 31 % у детей, при этом продолжительность рецидива снижается у взрослых с 20,8 до 4,5 дня, а у детей - с 8,4 до 4,3 дня [22].
Рибомунил (Pierre Fabre, Франция) содержит рибосомы Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae и протеогликаны мембраны Klebsiella pneumoniae. Рибомунил выпускают в виде таблеток и гранулята для приготовления раствора для приема внутрь. Показаниями к назначению этого препарата являются рецидивирующие инфекции носоглотки и респираторного тракта. Он стимулирует выработку специфических антител классов IgM и IgG и секреторного IgA, повышает количество CD3‘, CD4-Kne-ток при изначально сниженных их уровнях, активирует функциональную активность Т-клеток и макрофагов. Назначение Ри-бомунила снижает частоту рецидивирующих инфекций уха, горла и носа на 40%, при этом длительность эпизодов инфекций снижается в среднем с 30 дней до 17 дней и уменьшается потребность в назначении антибактериальной терапии [23].
Вакцина поликомпонентная ВП-4 (Россия) включает лизаты Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Echerichia coli. Для изготовления препарата используются оригинальные штаммы возбудителей, обладающие высокой иммуногенностью, слабыми сенсибилизирующими свойствами и широкой перекрестной активностью антигенов в отношении возбудителей заболеваний респираторного тракта.
В опытах in vitro было показано, что при заражении мышей Klebsiella pneumoniae выживает 95% мышей, вакцинированных ВП-4, и погибает 100% мышей контрольной группы. Двукратное подкожное введение ВП-4 вызывает выработку специфических антител ко всем компонентам вакцины и увеличение уровня IgG в крови. В опытах in vitro показано значительное увеличение синтеза ИЛ-1 и ИЛ-2 и пролиферации В-лимфоци-тов в селезенке вакцинированных мышей [24]. ВП-4 применяется подкожно или местно (через нос или рот).
Отмечается положительный эффект применения ВП-4 при смешанной форме бронхиальной астмы у взрослых и детей,
при этом со стороны иммунологических показателей отмечали усиление фагоцитоза, увеличение CD4+, CD8+,CD16 -клеток, сывороточного IgA при изначально сниженных показателях, не отмечалось повышения уровня сывороточного IgE. Клинически отмечалось снижение частоты приступов затрудненного дыхания, числа рецидивов и тяжести заболеваний респираторного тракта [24].
Ликопид - синтетический препарат отечественного производства. Главной мишенью Ликопида в организме человека являются клетки моноцитарно-макрофагального звена иммунной системы. Под влиянием Ликопида усиливается фагоцитоз микроорганизмов; стимулируются цитотоксические свойства макрофагов по отношению к бактериальным и инфицированным вирусами клеткам; усиливается синтез цитокинов ИЛ-1, ФНО-а, у-интерферона и др., что в свою очередь, оказывает стимулирующее действие на продукцию антител и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов [25].
Проведенные клинические испытания показали, что применение Ликопида перспективно при гнойных послеоперационных осложнениях, папилломатозе, псориазе, хроническом бронхите. Назначение препарата приводит к увеличению длительности ремиссий, уменьшению частоты рецидивов, наиболее эффективно применять препарат в фазе ремиссии с профилактической целью [11, 25].
По нашим данным, применение Ликопида в дозе 1 мг в течение 10 дней у длительно и часто болеющих детей не оказывает стимулирующего влияния на показатели крови (иммунорегу-ляторный индекс, CD31, CD81, Сй19+-клетки), но стимулирует активность макрофагов. Повышение уровня IgA в слюне наблюдалось у всех больных.
Проведенные исследования результатов посевов микрофлоры из зева у детей дошкольных учреждений Москвы в 2000 г. показали, что наиболее часто высевается стафилококк, в частности Staphylococcus aureus [12]. При этом два и более возбудителя были выделены у 16,3%, а монокультура - у 60,3% обследованных детей. Только 52,8-88,7% выделенных из зева штаммов стафилококка и 45,5-63,8% штаммов стрептококка были чувствительны к различным антибиотикам. Представленные данные подтверждают целесообразность введения бактериальных иммуномодуляторов в комплексное лечение повторных инфекций носоглотки и респираторного тракта.
Таким образом, бактериальные иммуномодуляторы могут назначаться в остром периоде на фоне базисной терапии, а также с профилактической целью, что представляется более перспективным. Все препараты оказывают влияние, в первую очередь, на систему местного иммунитета носоглотки и респираторного тракта, повышают уровень IgA в слюне. Хотя некоторые препараты способны воздействовать на ряд системных иммунных реакций.
Литература
1. Научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». М.: МФОЗМиР 2002; 38-41.
2. Стефании Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина 1996.
3. Burtin P. Etude prospective des infections des nourrisons en creche. Lyon: These, Université Claude Bernard 1991.
4. Таточенко B.K., Дорохова Н.Ф.. Шмакова С.Г. Экологические факторы и болезни
органовдыхания у детей. В кн.: Студеникин М.Я., Ефимова А.А. Экология и здоровье детей. Под ред. Студеникина М.Я., Ефимовой А.А. М.. Медицина 1998; 247-273.
5. Hendley J.O. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Semin Pediatr Infect Dis 1998; 9: 50-55.
6. Besredka A. Local immunization. Williams and Wilkins. Baltimora 1927.
7. Maul J. Stimulation of immunoprotective mechanisms by 0M-85 BV. Respiration 1994;61:1:8-15.
8. Dunkley M.L., Pabst R., Cripps A. An important role for intestinally derived T-cells in respiratory defense. Immunol Today 1995; 16: 231-236.
9. Ruedl C.H., Fruhwirth М., Wick G., Wolf H. Immune response in the lungs following oral immunization with bacterial lysates of respiratory pathogens. Clin Diagn Lab Immunol 1994; 1:150-154.
10. Cripps A.W., Dunkley M.L., Clancy R.L. Mucosal and systemic immunization with killed Pseudomonas aerugenosa protect against acute respiratory infection in rats. Infect Immunol 1994; 62:1427-1436.
11. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г. Применение топических иммуномодуляторов в группе длительно и часто болеющих детей. В кн.: Иммунокоррекция в педиатрии. Под ред. Костинова М.В. М. 2001; 91-99.
12. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И., Чувиров Д.Г. и др. Клиникоиммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора ИРС19 для профилактики заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Детский доктор 2000; 5: 4-7.
13. Medina М., Valdez J.C., Perdigon G. Interaction of lactic acid bacteria (LAB) with the gut. Immunol Letters 1999; 1; 32.
14. Muller-Adolf H., Grangette C., Goudercourt D., et al. Comparative cytokine inducing pattern of lactic acid bacteria used for mucosal vaccine development. Immunol Letters 1999;1:33.
15. Meroni P.L., et al.: In vivo and in vitro effects of a new immunomodulating agent (bios-tim) on human lymphocytes. Abstr of the third Inrtn. Confer On Immunopharmacol. Int J Immunopharmac 1985; 17: 3: 368.
16. Roth М., Keul R., Papakonstantinou E., et al. Characterization of intracellular signalling transduction and transcription factors involved in Broncho-Vaxom (OM-85 BV) induced expression of interleukin-6 and interleukin-8 in human pulmonary fibroblasts. Eur Respir Rev 1996; 6: 38:171-175.
17. Маркова Т.П., Чувиров Д.Г., Гаращенко Т.И. Механизм действия и эффективность бронхо-мунапа в группе длительно и часто болеющих детей. Иммунология 1999; 6: 56-59.
18. Zagar S., Lofler-Badzek D. Broncho-Vaxom in children with rhinosinusitis. A doubleblind clinical trial. 0RL 1988; 50:397-104.
19. Griscelli С., et al. Ypouvoir immunomodulateurde glycoproteinos isolees de Klebsiella pneumoniae F. Excerpta Medica ICS 1982; 563:261-265.
20. Grubek Loebenstein B.. Lechner H., Trieb K. Long-term in vitro growth of human T cell clones. Can postmitotic senescent cell populations be defined? Int Arch Allerg Immunol 1994; 104: 232-239.
21. Griscelli С., et al. Yimmunomodulation by glycoprotein fractions isolated from Klebsiella pneumoniaeF; 5th International Congress of Immunology. Kyoto 1983; 21-27.
22. Verget J., et al. Effects du Biostim sur les elements de defense cellulaire broncho-pulmonaires. Résultats préliminaires d'une etude par lavage broncho-alveolaire. Sem Hop Paris 1996; 59: 36: 2571-2574.
23. Marin C. Yglycoprotein extraites de Klebsiella pneumoniae: un reactivateur immunitaire global; Theorie et pratique ther 1982; 24: 75-89.
24. Егорова Н.Б., Ефремова, Курбатова E.A., Кузьмина Jl.A. Итоги экспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно патогенных микроорганизмов. Журнал микробиологии 1997; 6: 96-101.
25. Пинегин Б.В., Борисова А.М., Хорошилова Н.В. и др. Иммунотерапевтические возможности применения ликопида у больных с вторичными иммунодефицит-ными состояниями. Методические рекомендации М. 1996.
РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ
d
• ОТИТ
• ринит
• синусит
• ларингит и трахеит
• фарингит, ринофарингит
• тонзиллит
• бронхит
• вазомоторный ринит
• предоперационная подготовка
• послеоперационный период
SOLVAY
121099, Москва, Новинский б-р, 3 (Ж) UULVni Тел.: (095) 795-09-56,
W ГЛ1 I ДПЛАЛ Факс: (095) 795-09-59
solvayI PHARMA
