CC BY
311
■ Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Бактериальные лизаты в программах профилактики респираторных инфекций у детей
А.Б. Малахов, Н.Г. Колосова, Е.В. Хабибуллина
Использование бактериальных лизатов получило широкое распространение во многих странах мира. Клинический эффект этих препаратов направлен на снижение частоты, продолжительности и тяжести респираторных заболеваний инфекционной природы. В статье представлены данные о механизмах действия и клинической эффективности бактериальных лизатов у детей с респираторными инфекциями, а также обобщены сведения о новом препарате этого класса - Исмигене.
Ключевые слова: бактериальные лизаты, респираторные инфекции, профилактика, Исмиген.
Иммунная система ребенка начинает формироваться еще до рождения, а процессы созревания и становления иммунных функций организма продолжаются до завершения периода полового созревания. Для понимания функциональных возможностей иммунитета растущего организма важно знать физиологию его становления: она характеризуется наличием критических периодов развития, которые необходимо учитывать при оценке состояния здоровья, разработке профилактических программ и назначении лечения.
Этапы развития иммунной системы
К 6-9 мес жизни ребенка полностью элиминируются иммуноглобулины (преимущественно класса О), полученные им от матери. Синтез же собственных достигает уровня взрослого человека только к 6-8 годам. Уровень ^А, осуществляющих местную защиту слизистых, у новорожденных и детей раннего возраста низкий и достигает уровня взрослого человека только к 10-12 годам, что обусловливает более высокую восприимчивость ребенка к респираторным инфекциям. При учете всех этих факторов становится понятным, почему неблагоприят-
Кафедра детских болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ. Александр Борисович Малахов - профессор. Наталья Георгиевна Колосова - канд. мед. наук, доцент. Екатерина Андреевна Хабибуллина - аспирант.
ное течение беременности, недоношенность, внутри утробное инфицирование, искусственное вскармливание и другие факторы значительно повышают риск развития острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ).
Острые респираторные заболевания являются наиболее частой патологией детского возраста. Частота респираторных инфекций у детей в разные возрастные периоды колеблется от 2-3 до 10-12 в год. Носительство условно-патогенной бактериальной флоры дыхательных путей служит резервуаром инфекции, особенно в межэпидемическом периоде.
Заболеваемость резко возрастает с началом посещения детских дошкольных учреждений. Так, на 1-м году посещения половина детей переносят 6 ОРВИ и более, и их частота уменьшается только на 2-3-м годах посещения. С возрастом появляются антитела к большему числу инфекционных агентов, что сопровождается снижением заболеваемости. В условиях детского коллектива формируется групповой иммунитет к ряду возбудителей, на что указывает высокий процент носительства при отсутствии заболеваний.
Однако примерно у 10% детей сохраняется высокая заболеваемость ОРВИ, что приводит к большим экономическим потерям. В случаях частой респираторной заболеваемости ребенка, развития у него тяжелых осложнений нередко выявляются признаки иммунного дисбаланса, что требует проведения иммунокоррекции.
Применение бактериальных лизатов
В арсенале иммунопрофилактики имеются вакцины против ряда возбудителей острых респираторных заболеваний (ХИБ (Haemophilus influenzae типа b - вакцина против гемофильной палочки типа Б), пневмококковая, коклюшная, дифтерийная, гриппозные вакцины), однако против основных возбудителей ОРВИ специфических вакцин пока нет.
Всё это обусловило создание большого количества средств для снижения респираторной заболеваемости, к которым относятся препараты из группы бактериальных лизатов. Эффективность бактериальных лизатов, продемонстрированная в Европе в 1980-1990-е годы и несколько позднее в России, лежит в основе их рекомендации в качестве безопасных средств неспецифической профилактики ОРВИ у детей.
Назначение иммуномодуляторов бактериального происхождения получило широкое распространение во многих странах: на сегодняшний день во всем мире этими препаратами с момента их коммерциализации было пролечено приблизительно 150 млн. пациентов.
Бактериальные лизаты отнесены к группе им-мунотропных препаратов и в современной классификации составляют отдельную подгруппу -иммуномодуляторы микробного происхождения (таблица). В настоящее время существует три вида препаратов:
• очищенные лизаты бактерий;
• иммуностимулирующие мембранные фракции;
• бактериальные рибосомы, стимулированные протеогликанами, т.е. мембранными фракциями.
Бактериальные лизаты, в свою очередь, подразделяют на:
• системные (Бронхо-Ваксом, Бронхо-мунал, Рибомунил);
• местные (Имудон, ИРС-19);
• системные и местные (Исмиген - двойное действие).
Механизм действия
Хотя лизаты близки к вакцинам, механизм их воздействия на иммунную систему отличается. Эти средства представляют собой комплексные РАМР-содержащие (РАМР - pathogen-associated molecular patterns) препараты, оказывающие влияние на врожденную иммунную систему преимущественно через сигнальные образраспознающие рецепторы. При этом эффективность использования данной группы препаратов связана не только с активацией эффекторов врожденного иммунитета, но и с инициацией системы адаптивного иммунитета.
Бактериальные лизаты стимулируют специфическую и неспецифическую защиту организма посредством стимуляции иммунного ответа Т-хелперов 1-го типа (Th1) - более зрелого по сравнению с ответом ^2-типа, с которым дети рождаются. Под влиянием микробной стимуляции у ребенка происходит становление ответа Thl-типа, недостаток которого в настоящее время может быть связан с относительной редкостью бактериальных инфекций и неоправданно широким применением антибиотиков, подавляющих комменсальную флору, а также с нерациональным использованием при любом повышении температуры тела жаропонижающих препаратов, которые подавляют продукцию
Виды иммунокорректоров микробного происхождения
Препарат Состав
Исмиген, Штада, Италия Лизаты бактерий Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (типов TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae типа b, Neisseria catarrhalis
Иммуновак-ВП-4, ФГУП "НПО "Микроген", Россия Бесклеточная поликомпонентная вакцина - антигены и ассоциированные с ними липополисахариды S. aureus, К. pneumoniae, Proteus vulgaris, E. coli, а также тейхоевая кислота
Бронхо-Ваксом, ОМ Фарма СА, Швейцария Лиофилизированный лизат 8 бактерий: S.pneumoniae, H. influenzae, К.pneumoniae, К. ozaenae, S. aureus, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis
Бронхо-мунал, Лек д.д., Словения Лиофилизированный лизат 8 бактерий: S.pneumoniae, H. influenzae, К.pneumoniae, К. ozaenae, S. aureus, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis
Имудон, Солвей Фарма, Франция Смесь лизатов 13 бактерий: Streptococcus pyogenes группы A, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus sanguis, Staphylococcus aureus, K.pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus acidophilus, L. fermentum, L. helveticus, L. delbrueckii ss lactis, Candida albicans
ИРС-19, Солвей Фарма, Франция Лизаты 18 бактерий: S.pneumoniae (6 серотипов), S.pyogenes (групп А и С), H. influenzae, К.pneumoniae, N.perflava, N. flava, M. catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, Streptococcus группы G, Acinetobacter calcoaceticus
Рибомунил, Пьер Фабр Медикамент Продакшн, Франция Рибосомальные фракции К.pneumoniae (35 долей), S.pneumoniae (30 долей), S.pyogenes (30 долей), H. influenzae (5 долей) + протеогликаны мембранной части клебсиелл
цитокинов, обусловливающих ответ Thl-типа (у-интерферона (у-ИФН), интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-2, фактора некроза опухоли а (ФНО-а)). Подавление ответа Thl-типа препятствует выработке более стойкого ответа на инфекцию и формированию иммунологической памяти.
Бактериальные лизаты стимулируют продукцию цитокинов Thl-типа ответа, увеличивают продукцию IgA, slgA (секреторные IgA), лизо-цима в слизистых дыхательных путей, стимулируют активность натуральных киллеров, нормализуя уровень СБ4+-клеток при его снижении, а также подавляют продукцию IgE и антител этого класса. Именно это действие лизатов в настоящее время рассматривается как основное, способствующее становлению зрелого иммунного ответа и снижению респираторной заболеваемости. Кроме стимуляции образования специфических антител к микроорганизмам, входящим в их состав, бактериальные лизаты активируют гуморальную активность, характерную для ответа Thl-типа.
Клинический эффект
Все препараты этой группы могут использоваться для профилактики повторных ОРВИ и связанных с ними заболеваний дыхательных путей (ринит, синусит, фарингит, тонзиллит, ларингит, острый и рецидивирующий бронхит), в том числе у детей с рекуррентными заболеваниями и с аллергической патологией. Начинать использование препаратов можно как у здорового ребенка, так и при очередном респираторном заболевании, продолжая курс после выздоровления.
Клинический эффект бактериальных имму-номодуляторов направлен на снижение частоты и тяжести обострений респираторных инфекций. Специфические и неспецифические механизмы действия бактериальных иммуномоду-ляторов определяют их эффект не только против бактерий, лизаты которых входят в состав препаратов, но и против других возбудителей респираторных инфекций, что можно проследить по частоте ОРВИ в группе часто болеющих детей.
Исмиген: особенности действия
При изготовлении бактериальных лизатов после культивирования in vitro бактериальных штаммов выделяют антигены с помощью либо механического, либо химического лизиса с последующей лиофилизацией и смешиванием в определенных пропорциях. Механический лизис осуществляется путем увеличения давления на стенку инактивированной бактерии, что сохраняет крупнодисперсные антигены, в то время как химический лизис осуществляется с применением химической щелочи для воздействия на инакти-
вированные бактерии, что может денатурировать белки и, следовательно, антигены. Препарат, полученный методом механического лизиса, обладает более сильной иммуногенностью.
Исмиген - первый официальный механический бактериальный лизат, препарат рекомендован к применению для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей и профилактики рецидивов. В состав 1 таблетки (50 мг) входят лиофилизированные бактериальные лизаты, включая лизаты бактерий Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae (типов TY1/EQ11, TY2/EQ22, TY3/EQ14, TY5/EQ15, TY8/EQ23, TY47/EQ24), Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Haemophilus influenzae типа b, Neisseria catarrhalis - 7,0 мг; вспомогательное вещество: глицин - 43 мг.
В состав Исмигена входит шесть наиболее патогенных типов пневмококков. Природным резервуаром S. pneumoniae является носоглотка человека, возбудитель передается воздушно-капельным путем. Высокая частота пневмококковых инфекций наблюдается у детей и пожилых людей, относящихся к группе риска по развитию иммунодефицита. Большинство штаммов H. influenzae являются условно-патогенными микроорганизмами. У новорожденных и маленьких детей H. influenzae типа b (Hib-ин-фекция) вызывает бактериемию, пневмонию и острый бактериальный менингит. В ряде случаев развиваются воспаление подкожной клетчатки, остеомиелит, инфекционный артрит. Moraxella catarrhalis, или Neisseria catarrhalis -грамотрицательная бактерия, вызывает инфекционные заболевания респираторного тракта, среднего уха, глаз, центральной нервной системы и суставов. M. сatarrhalis относится к условно-патогенным микроорганизмам, представляет угрозу для человека и персистирует в респираторном тракте. M. сatarrhalis в 15-20% случаев вызывает острый средний отит у детей.
Исмиген активирует фагоцитоз, повышает уровень лизоцима в слюне, количество иммуно-компетентных клеток, функциональную активность макрофагов (в том числе альвеолярных), полиморфно-ядерных лейкоцитов. Препарат активирует перекисное окисление липидов, повышает экспрессию молекул адгезии на моноцитах и гранулоцитах (LEA-1, МАС-1, р150, ICAT-1), активирует CD4+-, СБ8+-клетки, повышает экспрессию рецепторов к ИЛ-2, усиливает кооперацию Т-лимфоцитов и антигенпрезентирующих клеток и уничтожение инфекционных агентов. Исмиген повышает синтез простагландина Е2 клетками макрофагально-фагоцитарного зве-
на, активирует естественные киллеры, синтез противовоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, у-ИФН, ФНО-а; снижает синтез ИЛ-4, ИЛ-12; повышает уровень sIgA в слюне, сывороточных ^А, IgG, ^М; снижает уровень сывороточного IgE.
В проведенных исследованиях продемонстрирована высокая эффективность Исмигена при лечении и профилактике острых и хронических заболеваний верхних и нижних дыхательных путей.
В открытом сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 114 пациентов, изучалась эффективность Исмиге-на при лечении инфекций верхних дыхательных путей с помощью оценки продолжительности и степени тяжести заболевания. В течение 3-месячного курса лечения и последующего наблюдения у пациентов, принимавших Исмиген, было отмечено снижение продолжительности инфекций верхних дыхательных путей (разница статистически достоверна) по сравнению с контрольной группой и группой, получавшей химический лизат, а также снижение количества пропусков на работе во время лечения на 93% и во время последующего наблюдения - на 87%. Исмиген был в 10 раз эффективнее химического лизата.
При применении Исмигена у 120 детей (возраст 4-9 лет) с повторными ринофарингитами, и/или отитом среднего уха, и/или повторными фаринготонзиллитами наблюдалось статистически значимое снижение количества эпизодов инфекций за 3 мес лечения (рис. 1, 2). У детей, получавших Исмиген, существенно снижалась потребность в назначении антибиотиков (в 3 раза по сравнению с контрольной группой и в 2 раза по сравнению с химическим лизатом), жаропонижающих и противовоспалительных препаратов. Отмечалось уменьшение тяжести и продолжительности эпизодов инфекций (в 2 раза по сравнению с контрольной группой и в 1,7 раза по сравнению с химическими лизатами), снижение количества пропусков в школе. Все дети наблюдались и получали лечение в один и тот же период, что позволило исключить фактор сезонности.
При назначении Исмигена пациентам с заболеваниями нижних дыхательных путей отмечено снижение частоты их обострений. Эффективность Исмигена по сравнению с химическим лизатом была в 2 раза выше. Потребность в назначении антибиотиков в группе, получавшей Исмиген, оказалась в 2,5 раза ниже.
Исмиген разрешен у взрослых и детей с 3 лет. При острых и подострых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей препарат назначают по 1 таблетке в сутки до исчезновения симптомов
к и ч
к к
03 Я а>
4 о ко б! м Д Ен О О № д ч аз
К
£ ц
о ч о а В
Исмиген
(по 1 таблетке 1 раз в день, 10 дней в месяц хЗ мес)
Химический лизат
(по 1 капсуле 1 раз в день, 10 дней в месяц хЗ мес)
Контроль
Рис. 1. Результаты исследования лечения и профилактики рецидивирующих бактериальных инфекций верхних дыхательных путей у детей (риниты, фарингиты, отиты, тонзиллиты, ларингиты). Здесь и на рис. 2: п = 120 (4-9 лет) (3 группы по 40 пациентов); период наблюдения 6 мес (3 мес терапии + 3 мес после лечения); р < 0,016. (По Ьа МапШ. I. е! а1., 2007.)
М
Рч т
О о
я £
о я
ч £
° 2
2 ®
в к
т н
и 9
е ^
ф а
р §
а и
В ш
о и
= ш
к ^
ф 5
и »
ч в
Ф и
а о
2,0
1,5
1,0
0,5
1,8
0,6
Исмиген Химический Контроль
(по 1 таблетке 1 раз в день, 10 дней в месяц хЗ мес)
лизат
(по 1 капсуле 1 раз в день, 10 дней в месяц хЗ мес)
Рис. 2. Среднее количество эпизодов острых респираторных заболеваний (ОРЗ) с применением антибиотиков. (По Ьа Мап^а I. е! а1., 2007.)
заболевания (не менее 10 дней) под язык натощак. Таблетку следует держать под языком до полного растворения. В качестве профилактики рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыха-
тельных путей, обострений хронических заболеваний органов дыхания назначают по 1 таблетке в сутки в течение 10 дней. Профилактический курс включает 3 цикла по 10 дней с 20-дневными интервалами между ними. Профилактический курс следует проводить не чаще 1-2 раз в год.
Таким образом, применение бактериальных лизатов, в частности Исмигена, для лечения и профилактики острых и хронических респираторных заболеваний способствует снижению частоты респираторных инфекций, уменьшению длительности заболеваний, снижению потребности в назначении антибиотиков, что обусловлено их действием на системный и местный иммунитет, а также высокой иммуногенностью и низкой частотой побочных эффектов. Исми-ген - важный компонент комплексной схемы лечения и профилактики респираторных инфекций, особенно у часто болеющих детей.
Рекомендуемая литература
Ахматова Н.К. Молекулярные и клеточные механизмы
действия иммуномодуляторов микробного происхождения
на функциональную активность эффекторов врожденного иммунитета: Дис. ... докт. мед. наук. М., 2006. Лебединская Е.А. и др. // Фундам. исслед. 2010. № 12. С. 5152.
Маркова Т.П. // Рус. мед. журн. 2009. № 3. С. 2427.
Ревякина В.А. // Леч. врач. 2015. № 4. С. 24.
Boris V.M. et al. // Giorn. It. Mal. Tor. 2003. V. 57. P. 210.
Bouvet J.P. et al. // Trends Immunol. 2002. V. 23. P. 209.
Cazzola M.A. // Trends Med. 2006. V. 6. P. 199.
Cogo R. et al. // Acta Biomed. 2003. V. 74. P. 81.
Dagan R. et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2001. V. 47.
P. 127.
Falchetti R. // American College of Chest Physicians: Italian chapter. National Meeting. Naples, Italy, June 20-22, 2002.
La Mantia I. et al. // GIMMOC. 2007. V. XI. № 3. P. 1. Macchi A., Vecchia L.D. // Arzneimittelforschung. 2005. V. 55. P. 276.
Maul J. // Respiration. 1994. V. 61. P. 15. Melioli G. // Gior. It. Mal. Tor. 2002. V. 56. P. 245. Rossi S., Tazza R. // Arzneim. Forsch. Drug. 2004. V. 54. P. 55.
Ruedl C.H. et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1994. V. 1. Р. 150.
Tricarico D. et al. // Arzneim. Forsch. Drug. 2004. V. 54. P. 52.
