CC BY
361
( Обзор
Review
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014 УДК 615.37+615.07
Иммуномодуляторы бактериальной природы, зарегистрированные в Российской Федерации
Т.И. Немировская, В.П. Ковтун, М.В. Абрамцева, Н.В. Александрова, А.П. Тарасов,
Р.Д. Салахова, В.А. Волков, В.А. Меркулов
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»
Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
Immunomodulators of bacterial origin registered
in the Russian Federation
T.I. Nemirovskaya, V.P. Kovtun, M.V. Abramtseva, N.V. Alexandrova, A.P. Tarasov,
R.D. Salakhova, V.A. Volkov, V.A. Merkulov Federal State Budgetary Institution "Scientific Center on Expertise of Medical Application Products" of the Ministry of Health of
the Russian Federation, Moscow, Russia
Иммуномодуляторы представляют собой группу иммунотропных лекарственных препаратов, предназначенных для восстановления измененных функций иммунной системы. Современная классификация иммуномодулято-ров, используемых для коррекции инфекционной патологии человека, включает 3 группы препаратов: экзогенные, эндогенные и химически чистые. В статье обобщены материалы, посвященные вопросам применения и контроля качества иммуномодуляторов бактериальной природы, зарегистрированных в Российской Федерации. Представлена информация о составе, назначении, форме выпуска таких препаратов, как Вакцина БЦЖ, Имурон-Вак, Уро-БЦЖмедак, Пирогенал, Постеризан, Бронхо-мунал, ИРС-19, Рибомунил, Имудон, Исмиген, Уро-Ваксом, СолкоУровак и др. Иммуномодуляторы бактериальной природы могут иметь значимые отличия по составу, назначению, форме выпуска, однако все препараты этой группы объединяет общий механизм действия: специфический (вакцинирующий эффект) и неспецифический (иммуностимулирующий эффект). Проанализированы возможные побочные эффекты при применении данных препаратов. Представлена информация о требованиях, предъявляемым при изучении вновь разработанных иммуномодуляторов на этапах доклинических и клинических исследований. В доклинических исследованиях должно быть доказано иммуномодулиру-ющее действие изучаемых препаратов на компоненты иммунной системы и подтверждена их безопасность на экспериментальной модели. Последующие клинические исследования должны гарантировать безопасность нового иммуномодулятора для человека, а также доказать наличие иммунологической и клинической эффективности. После принятия положительного решения о возможности медицинского применения нового имму-номодулятора, главной задачей становится обеспечение надлежащего качества лекарственного препарата при промышленном выпуске. В статье представлена информация о требованиях, предъявляемых к качеству иммуномодуляторов в зависимости от их назначения, а также о разнообразии используемых методов оценки показателей качества.
Ключевые слова: иммуномодуляторы; бактериальные лизаты; инфекционная патология; коррекция иммунитета; методы оценки качества.
Библиографическое описание: Немировская ТИ, Ковтун ВП, Абрамцева МВ, Александрова НВ, Тарасов АП, Салахова РД, Волков ВА, Меркулов ВА. Иммуномодуляторы бактериальной природы, зарегистрированные в Российской Федерации. Биопрепараты 2014; (3): 19-26.
Immunomodulators are a group of immunotropic medicines restoring immune system dysfunctions. Modern classification of immunomodulators used for human infectious disease pathology correction includes three groups of medicines: exogenous, endogenous and chemical pure. The present article summarizes the materials on the use and quality control of bacterial immunomodulators registered in the Russian Federation. It provides the information on the composition, therapeutic indications, dosage forms for Vaccinum BCG, Imuron-Vac, Vaccine Uro-BCGmedac, Py-rogenalum, Posterisan®, Broncho-munal®, IRS®-19, Ribomunyl®, Imudon®, Ismigen, Uro-Vaxom®, SolcoUrovac® etc. Bacterial immunomodulators may have significant differences in composition, therapeutic indications, dosage forms, but all products of this group have a common mechanism of action: specific (vaccination effect) and nonspecific (immunostimulatory effect). The article also provides the information on adverse reactions to administering the preparations of the mentioned group. It describes the requirements for preclinical and clinical trials of newly developed immunomodulators. In preclinical studies the immunomodulatory effects of a new medicine on the components of
the immune system and their safety must be confirmed in animal models. Subsequent clinical trials must ensure the safety of a new immunomodulator for human as well as to confirm immunological and clinical efficacy. Upon a positive decision on the possibility of medical use of a new immunomodulator, the main task is to ensure its proper quality in a commercial release. The article describes the requirements for the quality of immunomodulators, depending on their intended use, as well on the variety of quality assessment methods.
Key words: immunomodulators; bacterial lysates; infectious disease; correction of immunity; quality assessment methods. Bibliographic description: Nemirovskaya TI, Kovtun VP, Abramtseva MV, Alexandrova NV, Tarasov AP, Salakhova RD, Volkov VA, Merkulov VA. Immunomodulators of bacterial origin registered in the Russian Federation. Biopreparation (Biopharmaceuticals) 2014; (3): 19-26.
Иммунная система организма человека играет важную функцию в поддержании постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как эндогенно возникающих (собственные измененные клетки), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы) [4, 6]. Состояние иммунной системы человека зависит от многочисленных факторов: наследственности, экологической обстановки, сбалансированности и режима питания, образа жизни, физической активности, стрессов, от правильного подхода при назначении химиотерапевтических средств этиотропной и патогенетической терапии. Отрицательное воздействие этих факторов на организм может привести к дисбалансу в работе иммунной системы. В настоящее время неуклонно растет количество хронических аутоиммунных, а также различных инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. Эпидемиологические и статистические исследования последних лет отражают значительное ухудшение здоровья нации [1, 5, 10]. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются заболевания системы иммунитета, в частности, иммуноде-фициты, лечение которых осуществляется с помощью иммунотропных лекарственных препаратов. Лечебный эффект этой группы лекарственных препаратов направлен на коррекцию иммунной системы человека.
В настоящее время нет единой приемлемой классификации иммунотропных препаратов. Условно все иммунотропные лекарственные препараты разделяют на 3 основные группы: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы, и иммунодепрессанты [2, 3, 8, 7, 9]. Иммуномодуляторы предназначены для восстановления измененных функций иммунной системы, обеспечивающих эффективную защиту организма от различных патологических состояний. Иммуномодуляторы, обладающие иммунотропностью и нормализующие конкретное нарушение звена иммунной системы (Т-, В-клеточный иммунитет, фагоцитоз) относят к группе иммунокорректоров, иными словами, иммунокоррек-торы - это иммуномодуляторы «точечного действия» [1, 7]. Современная классификация иммуномодуля-торов выделяет 3 группы препаратов: экзогенные, эндогенные и химически чистые [6]. Основными представителями экзогенных иммуномодуляторов являются продукты микробного происхождения: антигены микробных клеток. Иммуномодуляторы микробного происхождения условно делят на 3 поколения. К первому поколению препаратов относят вакцину БЦЖ, разрешенную к медицинскому применению в качестве
иммуностимулятора с 1950 г в США и в странах Европы. Вакцина БЦЖ обладает способностью усиливать как факторы врожденного, так и приобретенного иммунитета [9]. В то время основной целью применения БЦЖ в качестве иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета при лечении злокачественных заболеваний [15]. Глобально решить эту задачу с помощью БЦЖ не удалось. Исключение составляют отдельные формы рака мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ дает выраженный клинический эффект и в ряде случаев может быть использовано для профилактики рецидивов болезни. В настоящее время для лечения рака мочевого пузыря в РФ разрешены к применению отечественный препарат Имурон-Вак и зарубежный Уро-БЦЖмедак (вакцина БЦЖ для терапии рака мочевого пузыря) (таблица).
К микробным препаратам первого поколения (таблица) можно также отнести Продигиозан и Пирогенал, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Один из первых отечественных иммуномодуляторов, Продигиозан, представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bacillus prodigiosum. В настоящее время препарат в клинической практике не применяется [9].
Лекарственный препарат Пирогенал выпускается в двух формах: раствор для внутримышечного введения и суппозитории ректальные. Активным веществом в составе этого лекарственного средства является липо-полисахарид, выделенный из клеток Salmonella typhi. Независимо от формы выпуска, Пирогенал обладает адъювантным, десенсибилизирующим и противовоспалительным действием, повышает общую и специфическую резистентность организма, влияет на терморегу-лирующие центры гипоталамуса. Кроме того, препарат активирует макрофаги, усиливает фагоцитоз, стимулирует продукцию интерлейкина-1 (ИЛ-1), вызывающего пролиферацию целого ряда клеток организма, интер-лейкина-2 (ИЛ-2), необходимого для поддержания роста лимфоцитов, фактора некроза опухоли, индукцию эндогенного интерферона, продукцию активных форм кислорода. Вследствие активации клеток макрофагаль-но-моноцитарного ряда и секретируемых ими цитоки-нов, Пирогенал влияет на функциональную активность как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Пирогенал оказывает влияние на многие органы и системы, что предопределило широкую область его применения как неспецифического средства при лечении различных заболеваний в хирургической, нейрохирургической, урологической, дерматовенерологической, гинекологической, психиатрической,
e e e ^ ( Обзор Review \
Сравнительная характеристика иммуномодуляторов бактериальной природы, зарегистрированных в РФ
№ п/п Название Форма выпуска Состав (активное вeщество) Показания к применению Производитель, дата регистрации в РФ Возрастные ограничения для применения
1 БЦЖ и БЦЖ-М Лиофилизат в комплекте с растворителем Живые микобактерии вакцинного штамма BCG-1 Активная специфическая профилактика туберкулеза «Медгамал» НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи (применение с 1937 г.) Дети с 3-7 дня жизни
2 Имурон-Вак Лиофилизат для приготовления суспензии Живые микобактерии вакцинного штамма BCG-1 Имунотерапия рака мочевого пузыря «Медгамал» НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, 1998 г. -
3 УРО-БЦЖмедак Лиофилизат для приготовления суспензии Живые микобактерии БЦЖ (Mycobacterium bovis, штамм RIVM) Имунотерапия рака мочевого пузыря «Medac», Германия, 2010 г. -
4 Пирогенал Раствор для внутримышечного введения Суппозитории Липополисахарид (ЛПС), выделенный из клеток Salmonella typhi Неспецифическая терапия хронических заболеваний печени, травматических повреждений центральной и периферической нервной системы, церебральных арахноидитов, иридоциклитов, помутнения роговицы, вирусных кератитов и конъюнктивитов, простатитов и уретритов, воспалительных процессов придатков матки, спаечной болезни брюшной полости, ожоговой болезни, стриктуры уретры и мочеточников «Медгамал» НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, 1987 г. «Медгамал» НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, суппозитории, 1999 г. Взрослые Взрослые
5 Постеризан Мазь Суппозитории Инактивированные фенолом микробные клетки кишечной палочки Анальный зуд, выделения и жжение в анальной области вследствие геморроидальных заболеваний, анальные трещины, экзема «Др. Каде, фармацевтическая фабрика ГмбХ», Германия, 1994 г. Взрослые
6 Постеризан форте Мазь Суппозитории Инактивированные фенолом микробные клетки кишечной палочки Гидрокортизон Упорное течение геморроя, ано-папиллит, перианальный дерматит, анальные трещины «Др. Каде, фармацевтическая фабрика ГмбХ», Германия, 1994 г. Взрослые
7 Бронхо-мунал Капсулы 7,0 мг Стандартизованный лиофилизат бактериальных лизатов: Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridians Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis Применяется в составе комплексной терапии при инфекционных заболеваниях дыхательных путей Профилактика рецидивирующих инфекций верхних и нижних дыхательных путей «Лек д.д.» Словения, 1999 г. Взрослые и дети с 12 лет
8 Бронхо-мунал П Капсулы 3,5 мг Тот же Те же «Лек д.д.» Словения, 1999 г. Дети с 6 мес. до 12 лет
9 Бронхо-Вак-сом взрослый Капсулы 7,0 мг Стандартизованный лиофилизат бактериальных лизатов: Streptococcus pneumoniae Streptococcus viridians Streptococcus pyogenes Haemophilus influenzae Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis Профилактика рецидивирующих инфекций дыхательных путей и обострений хронического бронхита. Комплексное лечение острых инфекций дыхательных путей «ОМ Фарма СА» Швейцария, 1999 г. Взрослые и дети с 12 лет
№ п/п Название Форма выпуска Состав (активное вeщество) Показания к применению Производитель, дата регистрации в РФ Возрастные ограничения для применения
10 Бронхо-Вак-сом детский Капсулы 3,5 мг Тот же Те же «ОМ Фарма СА» Швейцария, 1999 г. Дети с б мес. до 12 лет
11 Уро-Ваксом Капсулы Лиофилизированный лизат бактерий Escherichia coli Комбинированное лечение и профилактика рецидивов хронической инфекции мочевых путей «ОМ Фарма СА» Швейцария, 1999 г. Взрослые и дети с 4 лет
12 Рибомунил Таблетки Гранулы Рибосомы бактериальные: Klebsiella pneumoniae Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae Haemophilus influenzae Протеогликаны мембранной части: Klebsiella pneumoniae Профилактика и лечение рецидивирующих инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей, ифекционно-зависимая бронхиальная астма. Профилактика рецидивирующих инфекций у пациентов групп риска «Пьер Фабр Медикамент Продак-шен» Франция, 2005 г. Таблетки: дети с б лет Гранулы: дети с 2 лет
13 Имудон Таблетки Лизат бактерий: Lactobacillus acidophilus Lactobacillus helveticus Lactobacillus delbrueckii ss lactis Lactobacillus fermentum Streptococcus pyogenes groupe A Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Streptococcus sanguis groupe H Staphylococcus aureus Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae Corynebacterium pseudodiphtheriticum Fusobacterium nucleatum ss fusiforme Candida albicans Поверхностные и глубокие пара-донтозы, парадонтит, стоматит, глоссит; эритематозный и язвенный гингивит, дисбакитериоз полости рта, фарингит, хронический тонзиллит, предоперационная подготовка и послеоперационный период после тонзилэктомии «Солвей Фарма-сьютикалз С.А.С.», Франция, 2007 г. Взрослые и дети с 3 лет
14 ИРС-19 Спрей назальный Лизат бактерий: Streptococcus pneumoniae type I, II, III, V, VIII, XII Haemophilus influenzae type b Klebsiella pneumoniae ss pneumoniae Staphylococcus aureus ss aureus Acinetobacter calcoaceticus Moraxella catarrhalis Neisseria subflava, Neisseria perflava Streptococcus dysgalactiae groupe C Streptococcus pyogenes groupe A Streptococcus groupe G Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Профилактика хронических заболеваний верхних дыхательных путей (ВДП); Лечение острых и хронических заболеваний (ВДП); Восстановление местного иммунитета после перенесенных вирусных инфекций; Подготовка к плановому оперативному вмешательству на ЛОР-органах и в послеоперационном периоде «Солвей Фарма-сьютикалз С.А.С.», Франция, 2007 г. Взрослые и дети с 3 мес.
15 Исмиген Таблетки подъязычные Лизаты бактерий: Staphylococcus aureus Streptococcus viridians Streptococcus pneumonia (типов -TY1/EQ11,TY2/EQ22,TY/EQ14, TY5/EQ15,TY8/EQ23,TY47/EQ24) Klebsiella pneumoniae Klebsiella ozaenae Haemophilus influenzae b Neisseria catarrhalis Острые и подострые инфекции верхних и нижних дыхательных путей: бронхит, тонзиллит, фарингит, ларингит, ринит, синусит, отит, включая осложнения после гриппа (лечение в составе комбинированной терапии). Рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, хронических бронхит (профилактика обострений) «Брускеттини С.р.Л», Италия, 2013 г. Взрослые и дети с 3 лет
16 СолкоУро вак Лиофилизат для приготовления суспензии для внутримышечного введения Escherichia coli (б штаммов) Proteus mirabilis Morganella morganii Klebsiella pneumoniae Enterococcus faecalis Профилактика и лечение рецидивирующих инфекционных заболеваний мочевыводящих путей бактериальной природы «АйДиТи Биологика ГмбХ», Германия, 1992 г. Взрослые и дети старше 1б лет
( Обзор
Review
терапевтической практике, в педиатрии, офтальмологии. Препарат назначают при травматических повреждениях центральной и периферической нервной системы, торпидно-текущей форме туберкулеза, при хронических заболеваниях печени и некоторых заболеваниях мочеполовой системы, помутнении роговицы, спаечной болезни брюшной полости, венерических заболеваниях, ряде хронических заболеваний кожи, в случаях повышенной резистенции микроорганизмов к химио- и антибиотикотерапии. В качестве препарата, вызывающего пирогенную реакцию организма, Пиро-генал применяют в дерматовенерологии, наркологии и психиатрии. Однако, несмотря на обширный спектр применения Пирогенала, имеется и значительный список противопоказаний из-за высокой пирогенности и возможных побочных эффектов.
К микробным препаратам первого поколения также можно отнести Постеризан и Постеризан форте (таблица). Эти препараты предназначены для местного применения и выпускаются в двух лекарственных формах: суппозитории и мази. В составе препаратов содержатся инактивированные фенолом микробные клетки E. coli. Состав Постеризан форте дополнительно усилен добавлением гидрокортизона. Показаниями к применению Постеризана и Постеризана форте являются патологические состояния анальной области, такие как геморрой, анальные трещины, экзема, анопаппилит, сопровождающиеся зудом, жжением, выделениями. Лечебный эффект Постеризана обусловлен повышением местной резистентности слизистой прямой кишки и кожи аногенитальной области под воздействием антигенов клеточной стенки и продуктов метаболизма кишечной палочки. Постеризан стимулирует Т-лимфоцитарную систему клеточного иммунитета, увеличивает фагоцитарную активность лейкоцитов и клеток ретикулоэндотелиальной системы, воздействует на неспецифические факторы иммунитета, уменьшает экссудацию сосудов, нормализует их проницаемость, стимулирует регенерацию поврежденных тканей. Возможное побочное действие Посте-ризана обусловлено наличием в его составе фенола, который может привести к аллергическим реакциям у пациентов с повышенной чувствительностью.
Экспериментальные иммунологические исследования показали, что макромолекулы, полученные путем механического лизиса микробной клетки, способны стимулировать развитие дендритных клеток, отвечающих за активацию двух видов иммунитета: врожденного и приобретенного, при этом происходит увеличение уровня общего IgG и секреторного IgA [12, 14]. Микробные иммуномодуляторы второго поколения (таблица) характеризуются поликомпонентным составом стандартизованных лизатов бактерий, наиболее часто выделяемых при той или иной инфекционной патологии. Эффективность иммуномодуляторов из бактериальных лизатов в отношении индукции иммунитета определяется по их способности стимулировать генерацию активированных клеток, которые могут становиться эффекторными клетками после очередной встречи с узнаваемым инфекционным агентом. Процесс генерации регулируется выработкой цитокинов, играющих важную роль в индукции приобретенного иммунитета [13]. Бактериальные лизаты широко применяются в
качестве иммуномодуляторов для профилактики рецидивирующих инфекций дыхательных путей [11]. В РФ разрешены к применению такие препараты, как Бронхо-мунал (взрослая и детская форма выпуска), Бронхо-Ваксом (взрослая и детская форма выпуска), ИРС-19, Рибомунил, Имудон, Исмиген. Препараты Бронхо-мунал, Бронхо-Ваксом и ИРС-19 представляют собой смеси лизатов от 8 до 19 видов бактерий. Эти препараты предназначены для профилактики и лечения острых и рецидивирующих форм инфекций дыхательных путей. Препарат Рибомунил содержит рибосомальные фракции четырех часто встречающихся возбудителей респираторных бактериальных инфекций, а также пеп-тидогликан клеточной стенки Klebsiella pneumoniae. Препарат стимулирует функцию Т- и В-лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов типа IgA, интерлейкина-1, а также альфа- и гамма-интерферона. Рибомунил предназначен для профилактики рецидивирующих инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей. Сходное назначение и у препарата Исмиген, в состав которого входят лизаты 7 видов бактерий разных типов (таблица). Исмиген, как и другие иммуномодуляторы второго поколения, стимулирует как местный клеточный и гуморальный иммунный ответ, так и системный иммунный ответ. Препарат активирует фагоцитоз, увеличивает содержание лизоцима в слюне, способствует увеличению количества имму-нокомпетентных клеток. Исмиген повышает функциональную и метаболическую активность макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов. Отмечена способность Исмигена к активации процессов перекисного окисления и экспрессии молекул адгезии на макрофа-гально-моноцитарных клетках и гранулоцитах LEA-1, MAC-1, p-150, ICAT-1, что обеспечивает кооперацию с Т-лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками и способствует элиминации микробных агентов. Препарат стимулирует секрецию простагландина Е2, способствует высвобождению противовоспалительных цитокинов: интерлейкина (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8), гамма-интерферона, фактора некроза опухоли альфа; угнетает синтез ИЛ-4, ИЛ-12; повышает концентрацию секреторного иммуноглобулина IgA в слюне, сывороточных IgA, IgG, IgM; уменьшает концентрацию сывороточного IgE.
Иммуномодулятор Имудон содержит лизаты 13 бактерий и предназначен для местного применения в стоматологии, отоларингологии, лечения инфек-ционно-воспалительных заболеваний ротовой полости: парадонтоз, парадонтит, глоссит, гингивит, дис-бактериоз полости рта, фарингит, тонзиллит и т.д. Механизм стимулирующего воздействия Имудона на состояние иммунитета аналогичен действию других иммуномодуляторов второго поколения, большая часть которых направлена на коррекцию состояния верхних и нижних дыхательных путей.
В отдельную группу по назначению лекарственного средства можно выделить препараты Уро-Ваксом и СолкоУровак, предназначенные для комбинированного лечения и профилактики хронической инфекции мочевыводящих путей. Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) часто характеризуются рецидивирующим течением. Решающим значением при этом имеют факторы патогенности возбудителя и состояние
О3
локального иммунитета мочевыводящих путей. У пациентов, склонных к частым ИМП, отмечено снижение концентрации иммуноглобулина IgA, что свидетельствует о падении местного иммунитета. Инфекции мочевыводящих путей в большинстве случаев вызываются представителями кишечной микрофлоры, поэтому активным веществом в составе препаратов Уро-Ваксом и СолкоУровак являются лизаты бактерий кишечной группы. Уро-Ваксом, представляет собой лиофилизированный лизат бактерии Escherichia coli. Препарат стимулирует Т-лейкоциты, способствует образованию эндогенного интерферона, увеличивает содержание иммуноглобулина IgA, в том числе и в моче. Уро-Ваксом уменьшает частоту рецидивов ИМП, в особенности циститов.
Иммуномодулятор СолкоУровак представляет собой лиофилизат 10 штаммов инактивированных микроорганизмов следующих видов: Escherichia coli (6 штаммов), Proteus mirabilis, Morganella morganii, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis. Препарат индуцирует развитие иммунного ответа на антигены микроорганизмов, содержащиеся в вакцине, повышает содержание локально синтезированного секреторного иммуноглобулина IgA, тем самым улучшая местную иммунную защиту. Клинический эффект препарата проявляется в достоверном снижении частоты рецидивов ИМП.
Иммуномодуляторы второго поколения могут иметь различную форму выпуска: капсулы, гранулы, таблетки для приема внутрь, таблетки подъязычные, спрей назальный, они могут отличаться составом бактериальных лизатов и, соответственно, медицинским назначением препарата, но все препараты этой группы объединяет общий механизм действия: специфический (вакцинирующий эффект) и неспецифический (иммуностимули-рущий эффект).
К препаратам третьего поколения можно отнести отечественный препарат ликопид - полусинтетический иммуномодулятор. Этот препарат состоит из естественного дисахарида с присоединением к нему L-аланил-D-изоглютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грамполо-жительных и грамотрицательных бактерий [9]. Препарат стимулирует функциональную (бактерицидную, цитотоксическую) активность фагоцитов, усиливает пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, повышает синтез специфических антител. Ликопид находит широкое применение при комплексной терапии состояний, сопровождающихся вторичными дефицитами.
Для положительного решения вопроса о возможности медицинского применения вновь разработанного иммуномодулятора должна быть доказана его способность к воздействию на иммунологическую реактивность организма. С этой целью препарат должен пройти этапы доклинических и клинических исследований. На этапе доклинических исследований должно быть доказано иммуномодулирующее действие на компоненты иммунной системы: фагоцитоз, систему комплемента, гуморальный и клеточный иммунитет, систему цито-кинов, а также исследована безопасность препарата на экспериментальной модели. Последующие клинические исследования также должны подтвердить безопасность нового имммуномодулятора для организма
человека, и доказать его иммунологическую и клиническую эффективность. На основании положительных результатов доклинических и клинических исследований может быть принято решение о регистрации препарата в качестве иммуномодулятора и возможности его промышленного производства и медицинского применения [4].
После решения вопроса о внедрении препарата в практику здравоохранения и освоении его производственного выпуска, первоочередной задачей становится обеспечение качества выпускаемой продукции и сохранение заявленных свойств лекарственного средства. Вследствие значительных различий в составах, качество иммуномодуляторов оценивается по различным показателям, однако существует и общий набор показателей, обязательных для оценки качества каждого иммуномодулятора. В этот список включены такие показатели, как: «Описание», «Подлинность», «Аномальная токсичность», «Микробиологическая чистота», «Стерильность» (для парентеральных форм), «Специфическая активность».
Показатель «Описание» у всех препаратов оценивают визуально, он содержит требования к внешнему виду лекарственного средства (форма, цвет, размер, консистенция), а также возможное наличие запаха. Показатель «Подлинность» должен подтвердить наличие лизатов всех бактерий, входящих в состав иммуномодулятора. Методы оценки данного показателя значительно отличаются у разных иммуномодуляторов. Так, подлинность препаратов Бронхо-мунал, Бронхо-Вак-сом и Уро-Ваксом определяют при помощи тонкослойной хроматографии, ультрафиолетовой спектрометрии и ВЭЖХ.
Подлинность препаратов ИРС-19, Имудон и Исмиген подтверждают в ИФА.
Подлинность Рибомунила определяют по наличию в препарате двух фракций: рибосомальной, присутствие которой подтверждают по реакции окрашивания РНК рибозы с орциноловым реактивом, а также мембранной фракции, определяемой с помощью СФ-спектрофотометрии после энзиматического окисления р-галактозы.
У препарата Пирогенал показатель «Подлинность» совпадает с показателем «Специфическая активность» и оценивается по наличию пирогенного эффекта при введении экспериментальным животным.
Определение подлинности «Постеризана» основано на подтверждении наличия в составе препарата кишечной палочки, которое осуществляется либо при помощи микроскопического анализа, либо в ИФА.
С помощью показателя «Аномальная токсичность» в соответствии с ГФ XII подтверждают безвредность всех иммуномодуляторов, разрешенных к применению в РФ.
Степень чистоты иммуномодуляторов бактериальной природы, не предназначенных для парентерального введения, оценивают по показателю «Микробиологическая чистота». Нормы данного показателя определены ГФ XI и не допускают наличия в препарате сапрофитных бактерий более 50 КОЕ/г, а также содержания представителей семейства Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, S. aureus, плесневых и дрожжеподобных грибов. Препараты для парентерального введения (например, СолкоУровак) должны быть стерильными.
( Обзор
Review
Наибольшим разнообразием методов отличается определение показателя «Специфическая активность». Так, у препарата «Пирогенал» специфическую активность оценивают биологическим методом по пироген-ной активности на модели (кролики). Специфическая активность Бронхо-мунала, Бронхо-Ваксома и Уро-Ваксома коррелирует с количеством бляшкообразую-щих клеток у иммунизированных препаратом мышей. У препаратов Рибомунил, Имудон, ИРС-19 для оценки данного показателя используют иммуноферментный анализ. Специфическая активность Исмигена оценивается методом активации макрофагов, при этом об активности препарата судят по уровню экспрессии рецепторов на поверхности клеток, обработанных изучаемым препаратом. Иммуногенность (специфическая активность) вакцины СолкоУровак определяется в биологическом тесте посредством иммунизации ею лабораторных животных с последующим расчетом защитного эффекта после заражения мышей соответствующим тест-штаммом.
Современная патология характеризуется наличием двух взаимосвязанных и взаимообусловленных процессов, а именно ростом хронических инфекционных заболеваний, вызываемых условно-патогенными или оппортунистическими микробами, и снижением иммунологической реактивности организма человека [4]. В связи с этим, все большую актуальность приобретают препараты, способные влиять на иммунную систему человека, в том числе и иммуномодуляторы бактериальной природы.
Литература:
1. Афиногенова ВП, Лукачев ИВ, Костинов МП. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокоррегирующих препаратов. Лечащий врач 2010; 4:9-14.
2. Воробьев АА. Иммуномодуляторы: принципы классификации и стратегия применения в медицине. Вестник РАМН 2002; 4:3-6.
3. Машковский МД. Препараты, коррегирующие процессы иммунитета (иммуномодуляторы, иммуно-корректоры). В кн.: Лекарственные средства: Пособие для врачей. Часть II. М.: Медицина; 1993. С. 192-209.
4. Михайлова НА. Особенности проведения клинических исследований иммуномодулирующих препаратов бактериального происхождения. В кн.: Руководство по проведению клинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). Часть II. М.: Гриф и К; 2012. С. 196-9.
5. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2012 году. Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека; 2013.
6. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. Клиническая медицина 1996; 74(8): 7-12.
7. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Основные принципы иммуномодулирующей терапии. Аллергия, астма и клиническая иммунология 2000; 1:9-16.
8. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Отечественные иммуно-тропные лекарственные средства последнего поколения и стратегия их применения. Лечащий врач 1998; 4:46-51.
9. Хаитов РМ, Пинегин БВ. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. М.: Фармарус Принт; 2005.
10. Чернецова ЛФ. Иммунный статус взрослого населения в регионе Брянской области: автореф. дис. ... канд. мед. наук. М.; 1994.
11. Berber AC, Del-Rio-Navarro BE. Use of Broncho-Vaxom in private practice-phase IV trial in 587 children. Clinical therapeutics 1996; 18(6): 1068-79.
12. Cangemi G, Morandi B, Ferlazzo G, Melioli G. The maturation of dendritic cells mediated by a polivalent mechanical bacterial lysate (PBML) results in the secretion of cytokines inducing an anti-bacterial polarization of the locoregional immune-response. Eur Respir J 2004; 24:48.
13. Lesinski GB, Westerink MA. Novel vaccine strategies to T-independent antigens. Journal of Microbiological Methods 2001; 47(2): 135-49.
14. Rossi G, Peri C, Raynol ME, Defilippi AC, Risso FM, Schenone G, Pallestrini E, Melioli G. Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA levels. Immunol Lett 2003; 86(3): 85-91.
15. Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur J Biochem 1996; 242(1): 1-19.
References
1. Afinogenova VP, Lukachev IV, Kostinov MP. Immunotherapy: mechanism of action and clinical use of immune-correction drugs. Lechaschiy vrach 2010; 4:9-14 (in Russian).
2. Vorobiev AA. Immunomodulators: principles of classification and strategy of use in medicine. Vestnik RAMN 2002; 4:3-6 (in Russian).
3. Mashkovsky MD. Drugs, that correct processes of immunity (immunomodulators, immune-correction drugs). In: Medicines: Manual for physicians. Part II. Moscow: Meditsina; 1993. P. 192-209 (in Russian).
4. Mihaylova NA. Features of clinical trials of immunomodulatory drugs of bacterial origin. In: Guidelines for clinical trials of drugs (immunobiological drugs). Part II. Moscow: Grif i K; 2012. P. 196-9 (in Russian).
5. On the state sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2012. State report. Moscow: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare; 2013 (in Russian).
6. Haitov RM, Pinegin BV. Immunomodulators and some aspects of their clinical application. Klinicheskaya meditsina 1996; 74(8): 7-12 (in Russian).
7. Haitov RM, Pinegin BV. Basic principles of immunomodulatory therapy. Allergiya, astma i klinicheskaya immunologiya 2000; 1:9-16 (in Russian).
8. Haitov RM, Pinegin BV. Domestic immunotropic drugs of the latest generation and strategy of their application. Lechaschiy vrach 1998; 4:46-51 (in Russian).
9. Haitov RM, Pinegin BV. Modern immunomodulators. Classification. The mechanism of action. Moscow: Farmrus Print; 2005 (in Russian).
10. Chernetsova LF. The immune status of the adult population in the Bryansk region. Cand.Med.Sci [thesis]. Moscow; 1994 (in Russian).
11. Berber AC, Del-Rio-Navarro BE. Use of Broncho-Vax-om in private practice- phase IV trial in 587 children. Clinical therapeutics 1996; 18(6): 1068-79.
12. Cangemi G, Morandi B, Ferlazzo G, Melioli G. The maturation of dendritic cells mediated by a polivalent mechanical bacterial lysate (PBML) results in the secretion of cytokines inducing an anti-bacterial polarization of the locoregional immune-response. Eur Respir J 2004; 24:48.
13. Lesinski GB, Westerink MA. Novel vaccine strategies to T-independent antigens. Journal of Microbiological Methods 2001; 47(2): 135-49.
14. Rossi G, Peri C, Raynol ME, Defilippi AC, Risso FM, Schenone G, Pallestrini E, Melioli G. Naturally occurring immune response against bacteria commonly involved in upper respiratory tract infections: analysis of the antigen-specific salivary IgA levels. Immunol Lett 2003; 86(3): 85-91.
15. Werner GH, Jolles P. Immunostimulating agents: what next? A review of their present and potential medical applications. Eur J Biochem 1996; 242(1): 1-19.
Authors:
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre on Expert Evaluation of Medical Application Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 8 Petrov-sky Boulevard, Moscow, 127051, Russian Federation.
Nemirovskaya TI. Head of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Kovtun VP. Leading expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Abramtseva MV. 1st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations.
Aleksandrova NV. Chief expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Tarasov AP. 1st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Biological Sciences.
Salahova RD. 1st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations. Candidate of Medical Sciences.
Volkov VA. 2st category expert of Laboratory of bacterial vaccines of Test Center of Quality Expertise of medical immu-nobiological preparations.
MerkulovVA. First Deputy General Director, Doctor of Medical Sciences. Professor.
об авторах
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, 8.
Немировская Татьяна Ивановна. Начальник лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Ковтун Валентина Петровна. Ведущий эксперт лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Абрамцева Марина Витальевна. Эксперт 1-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП.
Александрова Наталья Владимировна. Главный эксперт лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. мед. наук.
Тарасов Андрей Павлович. Эксперт 1-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук.
Салахова Рената Дмитриевна. Эксперт 1-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП, канд. биол. наук.
Волков Виктор Аркадьевич. Эксперт 2-й категории лаборатории бактериальных вакцин Испытательного центра экспертизы качества МИБП.
Меркулов Вадим Анатольевич. Первый заместитель генерального директора, д-р мед. наук, профессор.
Адрес для переписки: Немировская Татьяна Ивановна; Nemirovskaya@expmed.ru.
Поступила 04.03.2014 г Принята 30.05.2014 г
