CC BY
258
и оборудование
УДК 616.988.7-022.6-036.11-08
о.в. калюжин
Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова,
119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
Топические бактериальные лизаты в профилактике и лечении респираторных инфекций
Калюжин Олег Витальевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-916-604-58-50, e-mail: [email protected]
Иммуностимуляторы активно внедряются в тактические схемы лечения и профилактики респираторных инфекций. В обзоре кратко представлена история создания и внедрения в клиническую практику иммуностимуляторов, включающих лизаты респираторных патогенов. Описаны механизмы действия и отличия топических и системно действующих бактериальных лизатов. Детально освещены особенности фармакологических эффектов топических бактериальных лизатов — ИРС®19 и Имудон® — и рассмотрены клинические ситуации, в которых их применение является предпочтительным. Приведены аргументы о целесообразности раннего назначения этих препаратов при острых инфекциях дыхательных путей или полости рта и глотки. Опровергнуто мнение о нецелесообразности применения бактериальных лизатов в острую фазу бактериальной респираторной инфекции, а также при хронической колонизации слизистых оболочек патогенными бактериями.
Ключевые слова: топические бактериальные лизаты, мукозальный иммунитет, респираторные инфекции, иммунопрофилактика, иммунотерапия.
o.v. kalyuzhin
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, 8-2 Trubetskaya St., Moscow,
Russian Federation, 119991
Topical bacterial lysates in the prevention and treatment of respiratory infections
Kalyuzhin O.V. — DM, Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergy, tel. +7-916-604-58-50, e-mail: [email protected]
Immunostimulants are being actively implemented in tactical schemes of treatment and prevention of respiratory infections. The article briefly presents the history of development of immunostimulants based on lysates of respiratory pathogens and their introduction into clinical practice. The mechanisms of action and differences between bacterial lysates with topical and systemic pharmacological effects have been discussed. Special attention has been paid to distinctive features and pharmacological effects of topical bacterial lysates — IRS 19 and Imudon, as well as to clinical situations, in which their use is preferable. The feasibility of early administration of these drugs in acute infections of the respiratory tract or oral cavity and pharynx has been substantiated. Finally, the review disproves the opinion about inappropriate use of bacterial lysates in the acute phase of bacterial respiratory infections, as well as in chronic mucosal colonization by pathogenic bacteria.
Key words: topical bacterial lysates, mucosal immunity, respiratory infections, immunoprophylaxis, immunotherapy.
Введение
Целесообразность применения иммунотропных средств для профилактики и как компонента комплексного лечения острых и рецидивирующих респираторных инфекций, а также на этапах реабилитации реконвалесцентов указанных заболеваний не вызывает сомнений [1-5]. Вместе с тем огромное число зарегистрированных в России препаратов, предназначенных для модуляции иммунных реакций, и их существенные различия не только по
ключевым векторам и выраженности иммунотроп-ного действия, но и по качеству доказательств эффективности и безопасности [4, 6, 7], актуализируют проблему обоснованного выбора иммуно-корригирующего средства для предотвращения и патогенетической терапии различных форм инфекций дыхательных путей.
Среди иммунотропных препаратов выделяется группа бактериальных лизатов. Это одна из наиболее изученных и при этом весьма эффективных
^ВиНОЛАРИНГОЛОГИяП
групп иммуностимуляторов [5]. Именно с бактериальными лизатами были связаны первые успехи иммунотерапии заболеваний человека, в частности злокачественных опухолей, еще на рубеже XIX-XX веков [8]. В 1960-х годах показана эффективность лизатов бактерий — возбудителей инфекций дыхательных путей у больных с астмой [9-11]. А в 1970-х годах опубликованы первые работы, доказывающие целесообразность применения бактериальных лизатов (как правило, поливалентных, то есть полученных путем разрушения нескольких видов/штаммов бактерий, поражающих дыхательные пути) для снижения частоты и тяжести респираторных инфекций [12]. В это же время были сформулированы и клинически апробированы подходы к топическому применению бактериальных лизатов для лечения воспалительных заболеваний непосредственно в зоне первичной доставки препарата в организм [13].
Иммуностимулятор, полученный в результате разрушения бактериальных клеток, содержит большое число как антигенов (АГ), так и ассоциированных с микробами молекулярных паттернов (МАМП), благодаря чему способен не только индуцировать/активировать адаптивный ответ против бактерий, АГ которых входят в состав препарата, но и потенцировать врожденные механизмы защиты от этих и множества других патогенов, принадлежащих самым разнообразным таксономическим группам. МАМП обладают плейотропным стимулирующим действием в отношении эффекторов врожденного иммунитета (нейтрофилов, моноцитов/макрофагов, дендритных клеток, лимфоцитов врожденного иммунитета) и, кроме того, выполняют роль адъювантов, то есть усиливают адаптивный (АГ-специфический) ответ. В этой связи упоминание об истории успешного применения лизатов бактерий при опухолевых заболеваниях неслучайно. Оно служит примером высокой неспецифической иммуностимулирующей активности бактериальных препаратов, которые a priori не содержат опухоле-специфических или опухолеассоциированных АГ, но при этом активируют врожденные противоопухолевые защитные реакции и, сверх того, стимулируют адаптивный иммунный ответ, направленный на уничтожение трансформированных клеток.
Для предотвращения и комплексного лечения инфекций дыхательных путей, полости рта и ЛОР-органов могут быть использованы лизаты бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями заболеваний указанных локализаций, в различных лекарственных формах и с разными путями введения в организм. В этом отношении рассматриваемую группу иммуностимуляторов можно условно разделить на препараты с преимущественно системным иммуностимулирующим действием, основные фармакологические эффекты которых реализуются вдали от зоны первичной доставки бактериальных АГ и МАМП, и топические бактериальные лизаты, действующие главным образом непосредственно в местах введения препарата. Не вызывает сомнений принципиальная состоятельность различных путей доставки в организм бактериальных лизатов для активации мукозального иммунитета в респираторном тракте и обоснованность использования для этой цели разных лекарственных форм: перораль-ной (для доставки в кишечник), сублингвальной, интраназальной и для рассасывания во рту.
Несмотря на то что сферы клинического применения системно действующих и топических бакте-
риальных лизатов в значительной степени пересекаются, между ними имеется и ряд существенных различий, определяющих предпочтительный выбор того или иного препарата в конкретной клинической ситуации.
В обзоре освещены особенности топических бактериальных лизатов, отличающие их от других иммуностимулирующих средств, в частности от пер-оральных и сублингвальных лизатов бактерий с преимущественно системными фармакологическими эффектами.
Ключевые механизмы иммунотропного действия системно действующих бактериальных лизатов
Системными механизмами обусловлена фармакологическая активность перорального препарата, включающего стандартизованный лиофилизат ли-затов восемь видов бактерий ОМ-85: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis [14]. В целом сходными механизмами иммуностимулирующего действия обладает комплекс D53 из рибосом четырех патогенов (K. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenza) и мембранных протеогликанов K. pneumonia [15]. В реализации фармакологических эффектов этих препаратов ключевое значение имеет доставка бактериальных антигенов (АГ) и МАМП к М-клеткам пейеровых бляшек кишечника. Именно эти клетки являются первыми клеточными мишенями пероральных лизатов. Далее М-клетки обеспечивают трансцеллюлярный транспорт АГ и паттернов дендритным клеткам пейеровых бляшек, которые в свою очередь активируются и представляют бактериальные АГ для Т- и В-лимфоцитов либо в самих бляшках, либо в брыжеечных лимфатических узлах. В эксперименте и клинике доказано, что инициация адаптивного иммунного ответа в лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой кишки, приводит к увеличению продукции секреторных иммуноглобулинов А (sIgA) не только в желудочно-кишечном тракте, но и в верхних и нижних дыхательных путях. Этот феномен связан с миграцией АГ-примированных В-клеток и, возможно, нагруженных бактериальными АГ дендритных клеток из кишечника в дыхательные пути.
Главным образом с системным иммуномодулирую-щим действием связана клиническая эффективность сублингвального препарата, включающего лио-филизированные лизаты восьми видов бактерий: S. aureus, S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, K. pneumoniae, K. ozaenae, H. influenzae, M. catarrhalis [16]. Первичной клеточной мишенью его действия, в отличие от пероральных лизатов, являются дендритные клетки, локализующиеся непосредственно среди эпителиоцитов подъязычной зоны (клетки Лангерганса). Захватившие бактериальные АГ и подвергшиеся стимуляции МАМП, входящими в состав сублингвального лизата, клетки Лангерганса мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, где представляют АГ хелперным субпопуляциям Т-лимфоцитов и В-клеткам. Последние после выхода в системную циркуляцию способны мигрировать в верхние и нижние отделы респираторного тракта, где завершается их дифференцировка в плазматические клетки, продуцирующие димерные IgA, которые в свою очередь в результате транспорта через эпителиальные клетки превращаются
лоринолдрингологи
в sIgA. Вместе с тем сублингвальная форма бактериального лизата не исключает контакта его активных ингредиентов с другими отделами полости рта и ротоглоткой. В этой связи можно предположить, что клиническая эффективность такого препарата связана отчасти и с локальными механизмами.
И пероральные, и сублингвальные бактериальные лизаты, помимо стимуляции мукозального sIgA-опосредованного адаптивного иммунитета в дыхательных путях, повышают уровень системно циркулирующих антител разных изотипов к соответствующим бактериальным антигенам.
Доставка бактериального лизата непосредственно в зону инвазии патогенов и основных патогенетических событий как рациональная фармакологическая стратегия
В отличие от вышеописанных препаратов с преимущественно системным иммуностимулирующим действием, связанным со сложными маршрутами миграции иммунокомпетентных клеток, бактериальные лизаты в лекарственных формах для интра-назального применения (ИРС®19) и рассасывания во рту (Имудон®) нацелены в первую очередь на стимуляцию противоинфекционной защиты в месте их первичного введения в организм. В этом отношении доставку иммуностимулятора непосредственно в зону, которая одновременно является и входными воротами для болезнетворных вирусов и бактерий, и ареной ключевых патогенетических событий, следует рассматривать как рациональную фармакологическую стратегию профилактики и лечения инфекций соответствующих локализаций.
Топические бактериальные лизаты в месте их первичного введения в организм за счет воздействия на паттернраспознающие рецепторы эпите-лиоцитов, дендритных клеток, моноцитов/макрофагов и нейтрофилов, активируют врожденные звенья мукозального иммунитета, обеспечивая повышение сопротивляемости и против других (не входящих в состав препарата) патогенов, в том числе вирусов. Доказано, что топические лизаты бактерий стимулируют систему комплемента, а также поглотительную и переваривающую активность нейтрофилов. Кроме того, ИРС®19 и Имудон® повышают концентрацию лизоцима и интерферонов I типа, соответственно, в назальном секрете и слюне.
Существенная часть реакций, за счет которых топические бактериальные лизаты обеспечивают активацию местного адаптивного sIgA-опосредованного ответа, происходит непосредственно в зоне доставки иммуностимулятора. Действительно, локальные циклические процессы, включающие захват и презентацию АГ дендритными клетками, стимуляцию хелперных супопуляций Т-клеток, АГ-зависимую активацию В-клеток и их дифференцировку в плазматические клетки, могут реализовываться в лимфоидных фолликулах лимфоэпителиального кольца Пирогова-Вальдейера [17]. В этом отношении бактериальные лизаты в форме назального спрея (ИРС®19) действует в первую очередь на носоглоточную миндалину, а в форме таблеток при рассасывании (Имудон®) — на небные и язычную миндалины. Однако весь спектр наблюдаемых локальных иммунологических сдвигов, в частности появление в слюне и назальном секрете sIgА, специфичных к бактериям, лизаты которых входят в состав ИРС®19 или Имудона®, а также все особенности клинических эффектов этих препаратов нельзя объяснить только местными циклическими процес-
сами в пределах организованной лимфоидной ткани миндалин без участия дренирующих лимфатических узлов и рециркуляции созревающих иммунокомпетентных клеток.
Системные иммунные механизмы в фармакологических эффектах топических бактериальных лизатов
Анализ современных данных о механизмах муко-зального иммунного ответа не оставляет поводов для сомнений в том, что при топическом применении бактериальных лизатов также активно включаются системные механизмы иммунного ответа. В восприятии инициирующих адаптивный иммунный ответ сигналов участвует не только организованная лимфоидная ткань лимфоэпителиального кольца, но и другие зоны первичной доставки бактериального лизата. При этом в разных участках слизистой оболочки могут образовываться так называемые индуцируемые лимфоидные фолликулы, являющие местом финишной миграции АГ-примированных В-клеток и их окончательной дифференцировки в плазмоциты [17].
По всей видимости, локальные и системные механизмы адаптивного иммунного ответа, индуцируемые топическими бактериальные лизатами, работают как единая взаимосвязанная система, обеспечивающая выработку sIgA в различных сегментах слизистой оболочки, подвергнутых воздействию бактериальных АГ и МАМП.
Принципиальным отличием в этом плане от перо-ральных (с кишечной доставкой) и сублингвальных бактериальных лизатов является то, что зона первичной доставки топических иммуностимуляторов является и главной ареной их фармакологических эффектов.
Преимущественную миграцию иммунокомпетент-ных клеток, активированных бактериальными ли-затами с разными путями введения в организм, можно образно сравнить с миграцией рыб, возвращающихся в половозрелом состоянии для нереста именно туда, где они начали свою жизнь, то есть где произошла их инициация. Так и при адаптивном иммунном ответе, включающем системные механизмы, природа направляет созревающие В-клетки в первую очередь в зону, где произошел первичный контакт иммунной системы с чужеродными антигенами.
Безусловно, филогенетически закреплены и механизмы иммунной солидарности слизистых, в результате которых при доставке АГ либо к М-клеткам пейеровых бляшек кишечника, либо к сублингваль-ным клеткам Лангерганса, индуцируется адаптивный иммунный ответ не только в месте первичного контакта с АГ, но и в разных отделах дыхательных путей. Эволюционная целесообразность формирования таких механизмов вполне объяснима. В первом случае большое количество возбудителей респираторных инфекций проглатываются с мокротой или отделяемым носоглотки и достигают в разной степени деградации пейеровых бляшек. Во втором случае слизистая оболочка подъязычной области тоже часто контактирует с патогенами дыхательных путей. Такие устойчиво повторяющиеся в течение длительной эволюции млекопитающих, в том числе человека, сигналы от возбудителей респираторных инфекций вне дыхательных путей не могли не отразиться на филогенезе миграционных путей созревающих В-клеток, примированных АГ респираторных патогенов в пейеровых бляшках
кишечника или в лимфатических узлах, дренирующих сублингвальную слизистую оболочку.
Вместе с тем для оптимального привлечения эффекторов адаптивного иммунного ответа в биотопы, открытые для прямых фармакологических воздействий, а также для стимуляции здесь различных компонентов врожденной противоинфекционной защиты более рациональным представляется применение топических бактериальных лизатов.
Дифференцированный подход к назначению топических бактериальных лизатов и системно действующих иммуностимуляторов
Таким образом, в клинических ситуациях, требующих повышения сопротивляемости инфекциям в конкретных зонах верхних дыхательных путей или полости рта и глотки, досягаемых для локальной иммуностимуляции, именно топические бактериальные лизаты являются препаратами выбора. В частности когда у пациента наблюдаются острые (особенно часто повторяющиеся) или рецидивирующие хронические инфекции, локализованные главным образом в пределах конкретного биотопа (например, риниты, назофарингиты, риносину-ситы, тонзиллофарингиты), этот биотоп и должен быть основной анатомической мишенью профилактических, лечебных и реабилитационных иммуно-корригирующих воздействий. При этом далеко не во всех случаях требуется стимулировать системный иммунитет.
Наоборот, при одновременном или часто чередующемся поражении разных участков респираторного тракта (например, верхних и нижних дыхательных путей), наличии сопутствующих рецидивирующих инфекций других локализаций (например, инфекций мочевого тракта, генитального или орофациального герпеса) или иных признаков системного вторичного иммунодефицита более обосновано применение препаратов с системным иммуностимулирующим действием. В таких клинических ситуациях в качестве средств выбора могут рассматриваться как пероральные и сублингваль-ные бактериальные лизаты, так и некоторые синтетические иммуностимуляторы, в частности пидоти-мод, механизмы действия которого были предметом недавнего детального анализа [18].
Особенности состава и фармакологического действия препаратов Имудон® и ИРС19
Особенностью препарата Имудон® является то, что он содержит смесь лизатов не только бактерий, наиболее часто вызывающих воспалительные заболевания полости рта и глотки (S. pyogenes groupe A, Streptococcus sangius groupe H, S. aureus, Enterococcus faecium, Enterococcus faecalis, K. pneumoniae ss pneumoniae, Fusobacterium nucleatum ss fusiforme, Corynebacterium pseudodiphtheriticum), но и комменсалов — представителей рода Lactobacillus: L. acidophilus, L. delbrueckii ss lactis, L. helveticus, L. fermentum. Вероятно, именно с этим связаны дополнительные противовоспалительные (толерогенные) свойства препарата Имудон® и зарегистрированная в ряде исследований быстрая регрессия боли, гиперемии и других признаков воспаления у пациентов с тонзил-лофарингитами и заболеваниями полости рта [19].
Кроме того, в состав препарата Имудон® входит лизат Candida albicans, обеспечивающий активацию адаптивного противогрибкового ответа. Способность лекарственного средства Имудон®
предотвращать развитие кандидоза ротоглотки доказана клинически [20]. Также известно, что МАМП клеточной стенки грибов (маннаны, ß-глюканы и некоторые другие) потенцируют стимулирующее действие бактериальных компонентов в отношении различных звеньев противоинфекционного врожденного иммунного ответа [21]. Очевидно, синергичное действие бактериальных и грибковых лигандов рецепторов врожденного иммунитета вносит вклад в терапевтическую и профилактическую эффективность препарата Имудон®.
ИРС®19 содержит лизаты 18 наиболее распространенных возбудителей инфекций верхних и нижних дыхательных путей: S. pneumoniae type I, S. pneumoniae type II, S. pneumoniae type III, S. pneumoniae type V, S. pneumoniae type VIII, S. pneumoniae type XII, H. influenzae type B, K. pneumoniae ss pneumoniae, S. aureus ss aureus, Acinetobacter calcoaceticus, M. catarrhalis, Neisseria subflava, Neisseria perflava, S. pyogenes group A, Streptococcus dysgalactiae group C, E. faecium, E. faecalis, Streptococcus group G. При этом следует еще раз подчеркнуть, что ИРС®19 действует не только как индуктор адаптивного иммунного ответа в отношении вышеуказанных патогенов, но и как стимулятор различных компонентов врожденного антибактериального и противовирусного иммунного ответа.
Особенностью ИРС®19 является то, что данный препарат обеспечивает более полное и быстрое восстановление нарушенного в результате инфекционного процесса мукоцилиарного клиренса [22], важнейшего механизма, обеспечивающего выведение из организма со слизью до 90-95% проникших в дыхательные пути патогенов вне зависимости от их таксономических характеристик. Это достигается не только за счет стимуляции различных врожденных и адаптивных звеньев иммунного ответа, ведущих к эрадикации патогенов, но и благодаря непосредственному действию на мерцательный эпителий, что недостижимо при использовании препаратов с системным действием.
Важным результатом применения ИРС®19 и Имудона® является существенное снижение степени колонизации слизистой оболочки носоглотки и ротоглотки патогенными бактериями и восстановление представительства в этих биотопах симбионтов/комменсалов [20, 23].
Целесообразно ли использование топических бактериальных лизатов на ранних этапах развития острой респираторной инфекции?
Прием топических бактериальных лизатов целесообразен не только на разных этапах профилактики (сезонной, экстренной внутриочаговой и экстренной постконтактной), но и при лечении текущего эпизода острой или обострения хронической респираторной инфекции. Уже в первые часы от начала приема ИРС®19 и Имудона® активируются местные факторы врожденной иммунной защиты, которые оказывают достаточно быстрый лечебный эффект [24, 25]. Среди этих факторов есть как важнейшие компоненты антибактериальной защиты (лизоцим, фагоцитоз, система комплемента), так и ключевые составляющие противовирусного ответа (интерфероны I типа). В этой связи раннее начало применения топических бактериальных ли-затов ускоряет регрессию клинических признаков инфекции разной природы: вирусной, вирусно-бактериальной и бактериальной.
лоринолдрингологи
Как правило, вирусы вносят больший вклад в патогенез ранних фаз острых респираторных инфекций. Вместе с тем следует помнить, что тяжесть этих заболеваний во многих случаях определяется выраженностью вторичных бактериальных осложнений. При раннем назначении топических бактериальных лизатов адаптивные антибактериальные механизмы (локальная продукция sIgA) включаются как раз тогда (4-5-е сутки), когда наиболее высок риск развития вторичной бактериальной инфекции.
Таким образом, ИРС®19 и Имудон® не только предотвращают развитие вторичных бактериальных осложнений вирусной инфекции, но и неспецифически усиливают противовирусную и антибактериальную защиту уже в первые часы терапевтического применения.
Есть ли смысл применять топические бактериальные лизаты, когда организм уже подвержен острой бактериальной инфекции или колонизирован теми же бактериями, АГ которых входят в состав иммуностимулятора?
Бытующее среди некоторых практикующих врачей мнение о нецелесообразности дополнительного введения бактериального лизата в острую фазу бактериальной респираторной инфекции или при хронической колонизации слизистых оболочек патогенными бактериями не имеет веских оснований.
Конечно, при инвазии патогенов организм человека и без дополнительных лекарственных воздействий получает множество антигенных и других сигналов от возбудителей, которые активируют противоинфекционную защиту. Однако, помимо стимуляции иммунного ответа, многие живые патогены посылают нам и иммуносупрессивные сигналы. Уже расшифрован целый ряд механизмов подавления бактериями противоинфекционного иммунитета. Так, раскрыты молекулярные события, за счет которых S. aureus индуцирует гибель нейтро-фильных гранулоцитов [26]. Описаны медиаторы, используемые S. pyogenes для подавления слияния фагосом с лизосомами в макрофагах [27]. Доказана способность S. aureus, M. catarrhalis и некоторых других бактерий манипулировать естественными иммуносупрессивными сигналами макроорганизма за счет связывания рецепторов, содержащих инги-бирующий мотив ITIM [28].
Кроме того, значительная доля патогенных бактерий существует в форме биопленок, где они частично скрыты от иммунной системы [29]. Таким образом, инфекционные агенты в силу высокой изменчивости выигрывают у человека эволюционную «гонку вооружений», уклоняясь от самых совершенных механизмов защиты организма и подавляя их. В совокупности эти факты говорят о целесообразности дополнительной стимуляции противоинфек-ционной защиты у пациентов, у которых слизистые оболочки респираторного тракта колонизированы условно-патогенными и патогенными бактериями.
При использовании топического бактериального лизата организм получает компоненты (АГ и МАМП) возбудителей инфекций дыхательных путей или полости рта и глотки в удобной для восприятия иммунной системой лекарственной форме, которая обеспечивает более эффективный мукозальный иммунный ответ в этих биотопах.
Заключение
Топические бактериальные лизаты обладают целым рядом фармакологических свойств, которые
принципиально отличают эти препараты от системно действующих иммуностимуляторов. Не вызывает сомнений высокая эффективность пероральных и сублингвальных форм бактериальных лизатов в лечении и профилактике респираторных инфекций, доказанная во многих рандомизированных клинических исследованиях и подтвержденная метаана-лизами. Фармакологические эффекты этих препаратов обусловлены преимущественно системным иммуностимулирующим действием, связанным со сложными маршрутами миграции активированных иммунокомпетентных клеток из зон первичной доставки бактериальных АГ и МАМП в респираторный тракт. Вместе с тем во многих клинических ситуациях, требующих стимуляции противоинфекционной защиты в конкретных участках верхних дыхательных путей или полости рта и глотки, досягаемых для локальной доставки иммуномодулирующих агентов, именно топические бактериальные лизаты представляются препаратами выбора. Этот тезис базируется на результатах целой серии контролируемых клинических исследований, проведенных авторитетными научными коллективами, а также на анализе современных данных о механизмах муко-зального иммунитета в респираторном тракте.
ЛИТЕРАТУРА
1. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. — Москва: Медицинское информационное агентство, 2014. — 144 с.
2. Калюжин О.В., Челенкова И.Н., Понежева Ж.Б. Влияние респираторных вирусов на течение хронической обструктивной болезни легких: на пути к оптимизации лечения // Терапевтический архив. — 2015. — Т. 87, №3. — С. 98-104.
3. Селькова Е.П., Калюжин О.В. ОРВИ и грипп. В помощь практикующему врачу. — Москва: Медицинское информационное агентство, 2015. — 224 с.
4. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение // Иммунология. — 2003. — Т. 24, №4. — С. 196-202.
5. Del-Rio-Navarro B.E., Espinosa Rosales F., Flenady V., Sienra-Monge J.J.L. Immunostimulants for preventing respiratory tract infection in children // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2006. — Issue 2. — Art. No.: CD004974. DOI: 10.1002/14651858. CD004974.pub2.
6. Караулов А.В., Калюжин О.В. Иммунотропные препараты: принципы применения и клиническая эффективность. — М.: МЦФЭР, 2007.
7. Козлов И.Г. Критический взгляд на рынок иммуномодулято-ров в России // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2009. — №4. — С. 94-99.
8. McCarthy E.F. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas // The Iowa Orthopaedic Journal. — 2006. — Vol. 26. — P. 154-158.
9. Barr S.E., Brown H., Fuchs M. et al. A double-blind study of the effects of bacterial vaccine on infective asthma // Journal of Allergy and Clinical Immunology. — 1965. — Vol. 36. — P. 47-61.
10. Fontana V.J., Salanitro A.S., Wolfe H.I., Moreno F. Hyposensitization with bacterial vaccine in infectious asthma. A double-blind study and a longitudinal study // JAMA — 1965. — Vol. 193. — P. 895-900.
11. Mueller H.L., Lanz M. Hyposensitization with bacterial vaccine in infectious asthma. A double-blind study and a longitudinal study // JAMA. — 1969. — Vol. 208. — P. 1379-1383.
12. Rytel M.W., Ferstenfeld J.E., Rose H.D. et al. Efficacy of a «mixed bacterial vaccine» in prophylaxis of acute respiratory infections: possible role of interferon // American Journal of Epidemiology. — 1974. — Vol. 99. — P. 347-359.
13. Lachard J., Jars G., Fourestier J. Clinical study of a new drug: Imudon, in the treatment of diseases of the oral mucosa and periodontium // Sem. Hop. Ther. — 1975. — Vol. 51(3). — P. 177-182 (French).
14. De Benedetto F., Sevieri G. Prevention of respiratory tract infections with bacterial lysate OM-85 bronchomunal in children and adults: a state of the art // Multidisciplinary Respiratory Medicine. — 2013. — Vol. 8(1). — Art. 33. doi:10.1186/2049-6958-8-33.
15. Bousquet J, Fiocchi A. Prevention of recurrent respiratory tract infections in children using a ribosomal immunotherapeutic agent: a clinical review // Paediatr. Drugs. — 2006. — Vol. 8(4). — P. 235-243.
16. Калюжин О.В. Новый бактериальный лизат в терапии рецидивирующих респираторных инфекций: взгляд иммунолога //
■■■■РИНОЛАРИНПОЛОГИТ]
Русский медицинский журнал. — 2015. — Спецвыпуск «Болезни дыхательных путей». — С. 2-4. — http://rmj.ru/data/pages/File/ Ismigen-special_2015.pdf.
17. Kato A., Hulse K.E., Tan B.K., Schleimer R.P. B lymphocyte lineage cells and the respiratory system // The Journal of allergy and clinical immunology. — 2013. — Vol. 131(4). — P. 933-957. doi:10.1016/j.jaci.2013.02.023.
18. Калюжин О.В. Феномен тренированного иммунитета и механизмы действия неспецифических иммуномодуляторов // Российский аллергологический журнал. — 2015. — №4. — С. 45-51.
19. Лучихин Л.А., Мальченко О.В. Эффективность препарата Имудон при лечении больных с острыми и хроническими воспалительными заболеваниями глотки // Вестник оториноларингологии. — 2001. — №3. — С. 62-64.
20. Кладова О.В., Корнюшин М.А., Легкова Т.П. и др. Клиническая эффективность Имудона у больных с тонзиллофарингитом на фоне ОРЗ // Детские инфекции. — 2005. — №1. — C. 55-59.
21. Huang H., Ostroff G.R., Lee C.K. et al. Distinct pattern of dendritic cell cytokine release stimulated by fungal p-glucans and Toll-like receptor agonists // Infection and Immunity. — 2009. — Vol. 77(5). — P. 1774-1781.
22. Лучихин Л.А., Тетцоева З.М., Богданец С.А. Иммунотерапия препаратом ИРС®19 больных острым и хроническим синуситом // Вестник отоларингологии. — 2002. — №3. — C. 44-47.
23. Балаболкин И.И., Булгакова В.А., Сенцова Т.Е. и др. Эффективность профилактики респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой // Детский доктор. — 2001. — №1. — С. 16-18.
24. Косенко И.М. Иммуномодулирующая терапия заболеваний ротоглотки у детей // Детские инфекции. — 2010. — №1. — C. 56-61.
25. Намазова-Баранова Л.С., Привалова Т.Е., Шадрин С.А. Топические иммуномодуляторы: от лечения ринита до коллективной профилактики острой и хронической респираторной патологии // Вопросы современной педиатрии. — 2011. — Т. 10, №5. — C. 32-38.
26. Nizet V. Bacteria and phagocytes: mortal enemies // J. Innate Immun. — 2010. — Vol. 2(6). — P. 505-507. doi: 10.1159/000320473.
27. Hertzеn E., Johansson L., Wallin R. et al. M1-protein dependent intracellular trafficking promotes persistence and replication of Streptococcus pyogenes in macrophages // J. Innate Immun. — 2010. — Vol. 2. — P. 534-545.
28. Van Avondt K., van Sorge N.M., Meyaard L. Bacterial Immune Evasion through Manipulation of Host Inhibitory Immune Signaling // Miller VL, ed. PLoS Pathogens. — 2015. — Vol. 11(3). — e1004644. doi:10.1371/journal.ppat.1004644.
29. Valle J., Latasa C., Gil C. et al. Bap, a Biofilm Matrix Protein of Staphylococcus aureus Prevents Cellular Internalization through Binding to GP96 Host Receptor // PLoS Pathogens. — 2012. — Vol. 8(8). — e1002843. doi:10.1371/journal.ppat.1002843.
