CC BY
9МЕЖДИСЦИПЛИНАРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Патофизиологические особенности различных форм сепсиса у онкологических больных
Кабисова Алина Черменовна,
студент, СОГМА E-mail: Babisovaa@bk.ru
Бандовкина Алевтина Васильевна,
студент, Ставропольский государственный медицинский университет
Донец Инна Алексеевна,
студент, Ставропольский государственный медицинский университет
E-mail: Inna101219Don@ya.ru Литвинов Андрей Николаевич,
студент, Ставропольский государственный медицинский университет
E-mail: andrey_litvinov_01@mail.ru
Кречетова Виктория Андреевна,
студент, Ставропольский государственный медицинский университет
E-mail: VictoryKrechetova998@bk.r8
Сепсис и онкология имеют ряд патофизиологических особенностей, и оба являются результатом неспособности иммунной системы организма человека справиться с первоначальным воздействием (инвазия тканей патогенами и злокачественной клеточной трансформацией, соответственно). Общее сосуществование данных расстройств и глубокие связанные с ними изменения в иммунном гомеостазе поднимают вопрос об их взаимном влиянии на течение друг друга. Следовательно, иммунные дисфункции, связанные с сепсисом и раком, выглядят очень схожими, включая количественные и функциональные изменения во врожденном и адаптивном иммунном звене. Очевидным следствием онкологии является приобретенная иммуносупрессия, вызванная противоопухолевым лечением, и инфекция часто является ведущей нераковой причиной смерти у пациентов со злокачественным новообразованием. Целью настоящего обзора является обсуждение взаимного взаимодействия между онкологией и сепсисом в отношении влияния основных злокачественных новообразований на восприимчивость и исходы сепсиса и, в свою очередь, на связанную сепсис-модуляцию роста злокачественной опухоли и дальнейший риск рака у выживших после сепсиса.
Ключевые слова: онкология; прессия; инфекция; сепсис.
иммунная система; иммуносу-
Введение
Формальное определение сепсиса всегда было предметом интенсивных дебатов. Мы предлагаем использовать консенсусные диагностические критерии для сепсиса: третье международное консен-сусное определение сепсиса и септического шока определяет сепсис как опасную для жизни дисфункцию организма, вызванную нерегулируемым иммунным ответом организма на инфекцию с определенными критериями; диагноз сепсиса ставят на основании сочетания признаков, необходимо наличие двух и более обязательных факторов [1] (Табл. 1).
Таблица 1
Температура тела выше 38,5 X или ниже 36
Число лейкоцитов более 12 000 в мм3 или менее 3500 в мм3
Установленный гнойный очаг
Положительный посев крови на патогенную культуру
В настоящее время сепсис является одной из основных причин смерти у онкологических пациентов в отделениях интенсивной терапии. Пациенты со злокачественными новообразованиями предрасположены к развитию сепсиса при проведении курсов химиотерапии. Сепсис является одним из наиболее распространенных осложнений индуцированной химиотерапией нейтропении у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями [2], что связано с высокой смертностью и заболеваемостью [3]. Септическое состояние составляет этиологическую причину примерно от 20 до 30% всех лихорадочных нейтропе-нических эпизодов у взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями [4]. Хотя правильная диагностика и лечение необходимы для уменьшения осложнений, связанных с развитием сепсиса, неадекватная эмпирическая антимикробная терапия повышает смертность [5]. Несмотря на множество проспективных и ретроспективных анализов, не удалось выявить существенной патофизиологической разницы между пациентами с нейтропенией и ненейтропенией. В исследовании Рейли и др. можно было показать, что нейтропения независимо связана с более высоким риском острого повреждения почек (ОПП) и характеризовалась профилем высокого интерлейкина-6, интерлейки-на-8 и колоний-стимулирующих факторов грануло-
сз о
о Л о
о сз о в
цитов (G-CSF) по сравнению с ненейтропеническим сепсисом [6]. Очевидно, что экспрессия и полиморфизм Toll-like receptor (TLR), похоже, также играют роль в развитии сепсиса. У пациентов с ней-тропенной лихорадкой уровни экспрессии мРНК TLR2 и TLR4 были значительно выше у пациентов с сепсисом по сравнению с пациентами без сепсиса [7]. Кроме того, полиморфизмы TLR2 и TLR4 влияют на риск инфекционных осложнений у пациентов с острым миелоидным лейкозом, проходящих химиотерапию [5]. Тем не менее, следует подчеркнуть, что изменения в экспрессии TLR и полиморфизме также приводят к измененному иммунному ответу у пациентов без нейтропении [6]. Сепсис был описан как воспалительная реакция. Улучшенное понимание иммуносупрессии указывает, однако, на то, что сепсис инициирует более сложный иммунологический ответ, изменяемый с течением времени и влекущий за собой про- и противовоспалительные механизмы [5].
Реакция организма на системную инфекцию неоднородна и зависит от клинических и биологических факторов, что определяют патогенные процессы сепсиса и делают их исход сильно переменным. Иммунокомпрометированные состояния связаны с более низкой выживаемостью при сепсисе, при этом нейтропения представляет особенно высокий риск для критически больных пациентов с сепсисом [3]. Поскольку считается, что нейтрофи-лы играют центральную роль в патогенезе сепсиса и связанной с ним дисфункции органов, у пациентов с нейтропенией с сепсисом еще предстоит изучить отдельные клинические и молекулярные характеристики.
Риск сепсиса у больных раком оценивается в 10 раз выше, чем у пациентов без онкологии [8]. Гематологические злокачественные новообразования, особенно острый лейкоз и миелома, демонстрируют самый высокий риск развития септического состояния [8]. Недавние исследования, проведенные в отделениях интенсивной терапии определили, что среди пациентов с сепсисом значительную долю пациентов составляют (15-20%) больные с гематологическими и злокачественными новообразованиями [9]. Сепсис, связанный с раком, постоянно связан с заметным увеличением смертности в любом возрасте, что наиболее выражено у молодых людей [9].
Материалы и методы
Был проведен анализ публикаций, авторефератов, текстов научных статей в различных наукометрических базах данных, используя ключевые слова «онкология», «иммунная система», «иммуносупрес-сия», «инфекция», «сепсис». В качестве источников в информации были использованы такие ресурсы, е! как PubMed, КиберЛенинка, Hindawi, Google Schol-g ar, при этом доступ к интересующим материалам ~ не был ограничен. Кроме того, также был проведен z ручной поиск литературы.
Результат и обсуждения
Иммуносупрессия в случае развития онкологии, в основном связана с приобретенными при лечении иммунными дисфункциями. Дефектная фагоцитарная активность, вызванная химиотерапией и лучевой терапией, является наиболее заметным фактором риска тяжелых инфекций (зависит от глубины и продолжительности истощения нейтрофилов и моноцитов). Кроме того, фагоцитарные клетки могут поддерживать функциональные нарушения при хемотаксисе и фагоцитозе, несмотря на сохраненное количество циркулирующих комплексов [10]. Интенсивные схемы химиотерапии и лучевой терапии также связаны с пероральным и энтераль-ным мукозитом, нарушающим пищеварительные анатомические барьеры [11]. Большинство схем цитостатической химиотерапии, комбинированных или не комбинированных с кортикостероидами, вызывают количественные и/или функциональные изменения в лимфоцитах и клетках-киллерах ^К). Антилимфопролиферативные препараты (флудара-бин, пентостатин, бендамустин и ибрутиниб) и мо-ноклональные антитела (анти-С020 ритуксимаб и обинутузумаб или анти-Сй52 алемтузумаб) могут вызывать длительную В-клеточную и/или Т-клеточ-ную лимфопению [12]. Интенсивные схемы химиотерапии и схемы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток могут привести к задержке восстановления иммунитета, оцениваемой по стойкой лимфопении, и дефектным функциям лимфоцитов [13]. Помимо их влияния на иммунную систему, химиотерапия и радиация могут изменить функции других органов и тканей, тем самым ограничивая их способность к агрессии. Острая сердечнососудистая недостаточность у пациентов с раком и сепсисом часто связана с анемией и сердечной дисфункцией [14]. Эндотелиальная токсичность ци-тостатических агентов, предположительно, связана с нарушением реакции сосудов на вазопрессоры и с микроциркуляторными изменениями [15].
Специфическое участие злокачественных новообразований может быть непосредственно ответственным за измененную защиту от патогенов независимо от любого вида противоопухолевой терапии. Поражение костного мозга и дисмиелопоэз гематологическими злокачественными новообразованиями или метастазами опухолей могут привести к абсолютной нейтропении и/или дефектной фагоцитарной способности нейтрофилов и моноцитов, так называемой «функциональной нейтропении» [14]. Злокачественные новообразования низкого уровня В-клеток, такие как хронический лимфоци-тарный лейкоз или множественная миелома, обычно ответственны за гипогаммаглобулинемию, что повышает восприимчивость к инфекциям инкапсулированными бактериями. Инфильтрация тканей злокачественными клетками или компрессия анатомических структур громоздкими опухолями также может изменить местные защитные механизмы или может быть причиной удержания инфицированных жидкостей.
Ряд данных показывает, что иммуносупрессив-ная микросреда опухоли не содержится в опухоли и способствует системным изменениям иммунитета, которые могут ухудшить антиинфекционные реакции. Изменения в системных иммунных клетках отражают те, которые наблюдаются в микросреде опухоли, включая расширение Tregs и миелоид-ных супрессорных клеток (MDSC) в костном мозге и вторичных лимфоидных органах, а также функциональные аномалии дендритных клеток, NK-клеток и Т-клеток [16]. Высвобождение иммуносупрессив-ных медиаторов из опухолевых тканей объясняет некоторые системные иммунные изменения. Индо-леамин 2,3-диоксигеназа, выделяющаяся опухолевыми клетками и опухолевыми ассоциированными дендритными клетками и макрофагами, может ин-гибировать пролиферацию и способствовать апоп-тозу Т-клеток [17]. Экзосомы, полученные от опухоли, представляют собой небольшие везикулы, выделявшиеся из опухолевых клеток и, таким образом, способны распространять белки и микроР-НК внутри и за пределами опухолевых тканей [17].
Пациенты, перенесшие сепсис, имеют длительную восприимчивость к инфекциям и, что более удивительно, к сердечно-сосудистым заболеваниям и раку [18]. Некоторые недавние эпидемиологические данные свидетельствуют о связи между бактериальным сепсисом и развитием нового рака. Определенная связь между сепсисом и дальнейшей восприимчивостью к злокачественным новообразованиям может быть продемонстрирована в последовательных моделях на животных, в которых мыши, впервые подвергшиеся полимикробному перитониту, вторично подвергались воздействию злокачественных опухолевых клеток [19]. Постсептические животные продемонстрировали ускоренный рост опухоли по сравнению с группой контроля. Восприимчивость ко второму неопластическому процессу может быть связана с внутриопу-холевым расширением иммуносупрессивных Тгедэ или гранулоцитарных МйБС, с уменьшением опухолевых активированных лимфоцитов CD8 и с функциональной модуляцией макрофагов к фенотипу, способствующему росту опухоли. Эти экспериментальные данные свидетельствуют о том, что иммунные дисфункции, вызванные сепсисом, не только ухудшают антиинфекционную защиту, но и могут способствовать укреплению характерных иммуно-депрессивных особенностей в микросреде опухоли.
Заключение
Клинические и экспериментальные данные указывают на мощное иммуномодулирующее воздействие сепсиса на течение онкологического заболевания. В связи с важной ролью иммунной системы в противоопухолевом ответе, вызванная сепсисом иммуномодуляция, либо посредством мощной острой воспалительной реакции, либо посредством устойчивых иммунных дефектов, вероятно, влияет на реакцию организма на основные злокачественные заболевания. Причинно-следственная связь
между сепсисом и дальнейшим риском развития онкологии кажется правдоподобной и подтверждается последовательными эпидемиологическими и экспериментальными результатами. Это говорит о том, что сепсис теперь следует рассматривать как дополнительное предрасполагающее состояние для развития онкологии.
Литература
1. Pavon, Arnaud, et al. "Profile of the risk of death after septic shock in the present era: an epidemiologic study." Critical care medicine 41.11 (2013): 2600-2609.
2. Soares M. et al. Effects of organizational characteristics on outcomes and resource use in patients with cancer admitted to intensive care units // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - Т. 34. -№ .27. - С. 3315-3324.
3. Moore J. X. et al. A prospective study of cancer survivors and risk of sepsis within the REGARDS cohort //Cancer epidemiology. - 2018. - Т. 55. -С.30-38.
4. Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immu-nosuppression //Nature Reviews Nephrology. -2018. - Т. 14. - № . 2. - С. 121-137.
5. Chang K. et al. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with sepsis // Critical care. - 2014. - Т. 18. - С. 1-15.
6. Reilly J. P. et al. Neutropenic sepsis is associated with distinct clinical and biological characteristics: a cohort study of severe sepsis //Critical Care. -2016. - Т. 20. - № . 1. - С. 1-9.
7. Rybka J. et al. The expression of Toll-like receptors and development of severe sepsis in patients with acute myeloid leukemias after induction chemotherapy //Medical Oncology. - 2014. - Т. 31. -С. 1-4.
8. Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immu-nosuppression //Nature Reviews Nephrology. -2018. - Т. 14. - № . 2. - С. 121-137.
9. Hensley, Matthew K., et al. "Epidemiology and outcomes of cancer-related versus non-cancer-related sepsis hospitalizations." Critical care medicine 47.10 (2019): 1310.
10. Azoulay, Elie, et al. "Critical care management of chimeric antigen receptor T cell-related toxicity. Be aware and prepared." American journal of respiratory and critical care medicine 200.1 (2019): 20-23.
11. Duceau, Baptiste, et al. "Neutropenic enterocolitis in critically ill patients: spectrum of the disease and risk of invasive fungal disease." Critical Care Medicine 47.5 (2019): 668-676.
12. Tavares, Márcio, et al. "Determinants of 1-year survival in critically ill acute leukemia patients: a GRRR-OH study." Leukemia & lymphoma 59.6 (2018): 1323-1331.
C3
о
о Л о
о сз о в
13. Wiegering, Verena, et al. "Comparison of immune reconstitution after allogeneic versus autologous stem cell transplantation in 182 pediatric recipients." Journal of Pediatric Hematology/Oncology 41.5 (2019): e302-e307.
14. Mirouse, A., et al. "Groupe de Recherche sur la Réanimation Respiratoire en Onco-Hématologie (Grrr-OH): Red blood cell transfusion in the resuscitation of septic patients with hematological malignancies." Ann Intensive Care 7 (2017): 62.
15. Liu, Zhiwei, Parag Mahale, and Eric A. Engels. "Sepsis and risk of cancer among elderly adults in the United States." Clinical Infectious Diseases 68.5 (2019): 717-724.
16. Routy, Bertrand, et al. "Gut microbiome influences efficacy of PD-1 -based immunotherapy against epithelial tumors." Science 359.6371 (2018): 9197.
17. Liu, Zhiwei, Parag Mahale, and Eric A. Engels. "Sepsis and risk of cancer among elderly adults in the United States." Clinical Infectious Diseases 68.5 (2019): 717-724.
18. Shen, Hsiu-Nien, Chin-Li Lu, and Hsi-Hsing Yang. "Risk of recurrence after surviving severe sepsis: a matched cohort study." Critical Care Medicine 44.10 (2016): 1833-1841.
19. Danahy, Derek B., et al. "Sepsis-Induced State of Immunoparalysis Is Defined by Diminished CD8 T Cell-Mediated Antitumor Immunity." The Journal of Immunology 203.3 (2019): 725-735.
PATHOPHYSIOLOGICAL FEATURES OF VARIOUS FORMS OF SEPSIS IN CANCER PATIENTS
Kabisova A. Ch., Bandovkina A.V., Donets I.A., Litvinov A.N., Krechetova V.A.
SOGMA, Stavropol State Medical University
Sepsis and cancer share a number of pathophysiological features, and both result from the inability of the human body's immune system to cope with the initial impact (tissue invasion by pathogens and malignant cellular transformation, respectively). The general coexistence of these disorders and the profound changes in immune ho-meostasis associated with them raise the question of their mutual influence on each other. Consequently, the immune dysfunctions associated with sepsis and cancer appear very similar, including quantitative and functional changes in the innate and adaptive immune system. An obvious consequence of cancer is acquired immunosuppression caused by anticancer treatment, and infection is often the leading non-cancerous cause of death in patients with malignancy. The purpose of this review is to discuss the crosstalk between oncology and sepsis with respect to the influence of underlying malignancies on sepsis susceptibility and outcomes and, in turn, the associated sepsis-associated modulation of malignant tumor growth and subsequent cancer risk in sepsis survivors.
Keywords: oncology; the immune system; immunosuppression; infection; sepsis.
References
1. Pavon, Arnaud, et al. "Profile of the risk of death after septic shock in the present era: an epidemiologic study." Critical care medicine 41.11 (2013): 2600-2609.
2. Soares M. et al. Effects of organizational characteristics on outcomes and resource use in patients with cancer admitted to intensive care units //Journal of Clinical Oncology. - 2016. - T. 34. - No. 27. - pp. 3315-3324.
3. Moore J. X. et al. A prospective study of cancer survivors and risk of sepsis within the REGARDS cohort //Cancer epidemiology. - 2018. - T. 55. - P. 30-38.
4. Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression //Nature Reviews Nephrology. - 2018. - T. 14. - No. 2. - pp. 121-137.
5. Chang K. et al. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with sepsis //Critical care. - 2014. - T. 18. - P. 1-15.
6. Reilly J. P. et al. Neutropenic sepsis is associated with distinct clinical and biological characteristics: a cohort study of severe sepsis //Critical Care. - 2016. - T. 20. - No. 1. - pp. 1-9.
7. Rybka J. et al. The expression of Toll-like receptors and development of severe sepsis in patients with acute myeloid leukemi-as after induction chemotherapy //Medical Oncology. - 2014. -T. 31. - P. 1-4.
8. Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression //Nature Reviews Nephrology. - 2018. - T. 14. - No. 2. - pp. 121-137.
9. Hensley, Matthew K., et al. "Epidemiology and outcomes of cancer-related versus non-cancer-related sepsis hospitaliza-tions." Critical care medicine 47.10 (2019): 1310.
10. Azoulay, Elie, et al. "Critical care management of chimeric antigen receptor T cell-related toxicity. Be aware and prepared." American journal of respiratory and critical care medicine 200.1 (2019): 20-23.
11. Duceau, Baptiste, et al. "Neutropenic enterocolitis in critically ill patients: spectrum of the disease and risk of invasive fungal disease." Critical Care Medicine 47.5 (2019): 668-676.
12. Tavares, Marcio, et al. "Determinants of 1-year survival in critically ill acute leukemia patients: a GRRR-OH study." Leukemia & lymphoma 59.6 (2018): 1323-1331.
13. Wiegering, Verena, et al. "Comparison of immune reconstitution after allogeneic versus autologous stem cell transplantation in 182 pediatric recipients." Journal of Pediatric Hematology/Oncology 41.5 (2019): e302-e307.
14. Mirouse, A., et al. "Groupe de Recherche sur la Réanimation Respiratoire en Onco-Hématologie (Grrr-OH): Red blood cell transfusion in the resuscitation of septic patients with hemato-logical malignancies." Ann Intensive Care 7 (2017): 62.
15. Liu, Zhiwei, Parag Mahale, and Eric A. Engels. "Sepsis and risk of cancer among elderly adults in the United States." Clinical Infectious Diseases 68.5 (2019): 717-724.
16. Routy, Bertrand, et al. "Gut microbiome influences the efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors." Science 359.6371 (2018): 91-97.
17. Liu, Zhiwei, Parag Mahale, and Eric A. Engels. "Sepsis and risk of cancer among elderly adults in the United States." Clinical Infectious Diseases 68.5 (2019): 717-724.
18. Shen, Hsiu-Nien, Chin-Li Lu, and Hsi-Hsing Yang. "Risk of recurrence after surviving severe sepsis: a matched cohort study." Critical Care Medicine 44.10 (2016): 1833-1841.
19. Danahy, Derek B., et al. "Sepsis-Induced State of Immunoparalysis Is Determined by Diminished CD8 T Cell-Mediated Antitumor Immunity." The Journal of Immunology 203.3 (2019): 725735.
e
u
CM
