CC BY
10
DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-2-25-34
C«D1
Ингибиторы иммунных контрольных точек
при опухолевых заболеваниях системы крови у детей
И.В. Грибкова
ГБУг. Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения г. Москвь»; Россия, 115088 Москва, ул. Шарикоподшипниковская, 9
Контакты: Ирина Владимировна Грибкова igribkova@yandex.ru
Использование ингибиторов иммунных контрольных точек в качестве терапии взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями привело к увеличению общей выживаемости. Исследования применения данных препаратов в детской онкологии только начинаются. Однако уже полученные результаты свидетельствуют о возможности успешного применения ингибиторов иммунных контрольных точек у детей с лимфомой Ходжкина и некоторыми вариантами неходжкинских лимфом. В данном обзоре проанализированы результаты исследований применения ниволумаба и пембролизумаба для лечения детей с лимфомами. Поиск доступных источников литературы осуществляли в базах данных PubMed, Scopus, eLibrary, CyberLeninka. Также в обзоре рассматривается вопрос о возможных предикторах ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек у детей.
Ключевые слова: ингибитор иммунных контрольных точек, ниволумаб, пембролизумаб, гемобластозы, лимфома, дети
Для цитирования: Грибкова И.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек при опухолевых заболеваниях системы крови у детей. Онкогематология 2023;18(2):25-34. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-2-25-34
Immune checkpoint inhibitors in pediatric hematologic malignancies
I. V. Gribkova
Research Institute for Healthcare Organization and Medical Management, Moscow Healthcare Department; 9Sharikopodshipnikovskaya St., Moscow 115088, Russia
Contacts: Irina VLadimirovna Gribkova igribkova@yandex.ru
The use of immune checkpoint inhibitors as therapy in aduLt patients with malignancy has resulted in an improvement in overall survival. Research on the use of these drugs in pediatric oncology is just beginning. However, the results already obtained indicate the possibility of successful use of checkpoint inhibitors in children with Hodgkin's Lymphoma and some subtypes of non-Hodgkin's Lymphomas. This review analyzes the results of studies on the use of nivoLumab and pembroLizumab for the treatment of chiLdren with Lymphomas. The search for avaiLabLe Literature sources was carried out in the databases PubMed, Scopus, eLibrary, CyberLeninka. The review aLso addresses the issue of possibLe predictors of response to immune checkpoint inhibitor therapy in chiLdren.
Keywords: immune checkpoint inhibitor, nivoLumab, pembroLizumab, hemobLastoses, Lymphoma, chiLdren
For citation: Gribkova I.V. Immune checkpoint inhibitors in pediatric hematoLogic maLignancies. OnkogematoLogiya = OncohematoLogy 2023;18(2):25-34. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-2-25-34
со cv
cv cv
ев
со cv
cv cv
BY 4.0
Введение
Терапия ингибиторами иммунных контрольных точек (ИКТ) является одним из основных достижений современной онкологии, ведущих к увеличению общей выживаемости пациентов с рецидивирующими и рефрактерными (р/р) формами злокачественных новообразований [1]. Метод заключается в ингибиро-вании иммунных контрольных точек (СТ^-4, PD-1
и PD-L1) — белков, ключевых регуляторов иммунной системы, которые при их стимуляции могут ослабить иммунный ответ на иммунологический стимул. Так, взаимодействие PD-1, в основном экспрессируемого на активированных Т-клетках, с его лигандом PD-L1 (на опухолевых клетках) ингибирует пролиферацию, выживаемость и эффекторные функции Т-лимфоци-тов (цитотоксичность, высвобождение цитокинов).
26
Лечение гемобластозов
со cv
cv cv
es
со cv
cv cv
Блокирование этого пути антителами против PD-1 предотвращает подавление эффекторных функций Т-клеток и позволяет Т-клеткам сохранять свою противоопухолевую функциональность и способность опосредовать гибель опухолевых клеток [2, 3]. Примерами ИКТ являются ниволумаб и пембролизумаб — гуманизированные моноклональные антитела иммуноглобулина G4 к PD-1.
Данные препараты продемонстрировали значительную эффективность при некоторых запущенных стадиях злокачественных новообразований у взрослых, что привело к их одобрению регулирующими органами в качестве вариантов лечения 1-й или 2-й линии [4]. В настоящее время они широко применяются у пациентов с солидными опухолями, а также с некоторыми гематологическими злокачественными новообразованиями у взрослых [5—7]. Наилучшая частота ответов была достигнута у пациентов с лимфомой Ходжкина (ЛХ). Так, было показано, что при лечении р/р ЛХ объективный ответ достигается у 69—87 % пациентов [8—10]. Среди неходжкинских лимфом (НХЛ) отмечено, что ИКТ могут быть эффективны в лечении ABC (activated B-cell) варианта диффузной В-крупно-клеточной лимфомы (ДВКЛ), первичной медиасти-нальной (тимической) B-крупноклеточной лимфомы (ПМВКЛ), первичной ДВКЛ центральной нервной системы и первичной лимфомы яичка [11]. При терапии пембролизумабом пациентов с р/р ПМВКЛ частота общего ответа (ЧОО) составила 41—45 % [12]. В исследовании с участием 4 пациентов с р/р первичной ДВКЛ центральной нервной системы и 1 пациента с р/р первичной лимфомой яичка у всех 5 больных наблюдался клинический и рентгенологический ответ на ниволумаб, а у 3 пациентов не было прогрессиро-вания в сроки от 13 до 17 мес [13]. В нескольких отчетах о клинических случаях описан стойкий ответ на инги-бирование PD-1 у пациентов с рефрактерной анаплас-тической крупноклеточной лимфомой [14—16].
Тем не менее текущий опыт применения этих препаратов в педиатрии ограничен. Однако продолжаются исследования, направленные на изучение их эффективности и безопасности при лечении онкологических заболеваний у детей.
Цель работы — обзор исследований, посвященных изучению применения ИКТ у детей с гематологическими злокачественными новообразованиями.
Эффективность и безопасность применения ингибиторов иммунных контрольных точек у детей с гематологическими злокачественными новообразованиями
В ходе анализа данных литературы было найдено 9 исследований (2016—2020 гг.), в которых оценивались эффективность и безопасность применения ИКТ у детей с гематологическими злокачественными новообразованиями. Среди них 2 клинических исследования I—II фаз [17, 18], 4 исследования с участием небольшой
группы пациентов (n = 8—32) [19—22], 3 клинических случая [23—25]. В клинических исследованиях I—II фаз участвовали пациенты с различными солидными опухолями, а также с лимфомами, во всех остальных отобранных нами исследованиях — дети с ЛХ и НХЛ. В анализируемых работах ИКТ (ниволумаб, пембролизумаб, комбинированная терапия: ниволумаб + брентуксимаб ведотин, ниволумаб + цитостатики) применялись у пациентов, получивших ранее химиотерапию по стандартным схемам, лучевую терапию, аутологичную и аллогенную трансплантацию гемопо-этических стволовых клеток. У всех пациентов на момент назначения терапии ИКТ отмечалось прогресси-рование основного заболевания. Кратко результаты исследований представлены в таблице.
Эффективность
Эффективность ИКТ у детей с НХЛ изучалась в ряде исследований [17—19, 24]. В литературе приводится опыт использования ниволумаба при ПМВКЛ (n = 6), периферической Т-клеточной лимфоме (n = 3), ДВКЛ (n = 6), лимфобластной лимфоме (n = 2), лимфоме Беркитта (n = 3). Поскольку термин «неходжкинские лимфомы» включает клинически, морфологически, иммунологически и цитогенетически различные варианты лимфом, то и ответ на терапию разный. Но, учитывая малочисленность групп больных с разными подтипами НХЛ, в настоящее время не удается сделать какие-либо определенные выводы. Тем не менее о клинической эффективности ИКТ у детей с НХЛ можно судить по результатам исследований в малых группах больных и описаниям клинических случаев. Так, представлены данные о достижении полного ответа при терапии рецидива ПМВКЛ, ДВКЛ ниволумабом в монорежиме [17, 19, 24], частичного ответа при лечении рецидива ПМВКЛ ниволумабом в комбинации с химиотерапией [19], полного ответа при лечении рецидива периферической Т-клеточной лимфомы с использованием ниволумаба и химиотерапии [19].
Несмотря на высокую эффективность стандартных режимов химиотерапии у детей с ЛХ, позволяющих достичь многолетней общей выживаемости у 97,7 ± 1,3 % пациентов, рецидивы и рефрактерные формы ЛХ регистрируются в 8—30 % случаев [26, 27]. Такие пациенты нуждаются в иных методах лечения. Терапия ИКТ у детей с ЛХ описана в нескольких работах [17, 18, 20—23, 25, 28]. Всего в этих исследованиях участвовали 80 детей с р/р ЛХ. Результаты, хотя и различаются у разных авторов, в целом свидетельствуют о высокой эффективности как ниволумаба (моно- или комбинированная терапия), так и пембролизумаба. Так, А.В. Козлов и со-авт. (моно- и комбинированная терапия ниволумабом) сообщили о ЧОО 86 % (полный ответ — 57 %, частичный ответ — 29 %) [20]. K.L. Davis и соавт. (монотерапия ниволумабом) зарегистрировали ЧОО у 30 % пациентов (полный ответ — у 10 %, частичный ответ — у 20 %) [17], K.M. Kelly и соавт. (ниволумаб + брентуксимаб ведотин)
Основные данные об исследованиях эффективности и безопасности применения ингибиторов иммунных контрольных точек у детей с гематологическими злокачественными новообразованиями
Key findings of immune checkpoint inhibitors efficacy and safety in children with hematologic malignancies
Вид исследования Дизайн исследования Терапия Результат
Study design Therapy Results 1 Reference
Исследование с участием небольшой группы пациентов Small group study
Исследование с участием небольшой группы пациентов Small group study
Дети с НХЛ (п = 8). Медиана возраста — 12 (2—17) лет.
Распределение по диагнозам: ПМВКЛ (п = 3), периферическая Т-клеточная лимфома (п = 2), ДВКЛ (п = 1), лимфобластная лимфома (п = 2). Медиана числа предшествующих линий терапии — 3 (1—5), при этом у всех пациентов ранее использовалась как минимум 1 стандартная линия терапии Children with NHL (п = 8). The median age was 12 (2—17) years. Distribution by diagnosis: PMBCL (n = 3),
peripheralT-cell lymphoma (n = 2), DLBCL (n = 1), lymphoblastic lymphoma in = 2).
Median number of previous therapy lines
is 3(1-5), with all patients having previously used at least 1 standard line of therapy
Дети с ЛХ (n = 21). Средний возраст — 16 (9—18) лет. Медиана числа предшествующих линий терапии — 4 (2—7). Лучевую терапию проводили 14 (67 %) пациентам и ауто-ТГСК -6 (29 %)
Children with HL (и = 21). The average age is 16 (9—18) years. The median number of previous therapy lines was 4 (2—7). Radiation therapy was performed in 14 (67 %) patients and auto-HSCT in 6 (29 %)
Ниволумаб в дозе 1 мг/кг (п = 4)
или 3 мг/кг (п = 3) каждые 2 нед, пемброли-зумаб в дозе 2 мг/кг 1 раз в 3 нед (и = 1). У 5 пациентов ингибиторы иммунных контрольных точек применялись в режиме монотерапии, у 3 — в комбинации с цитоста-тиками: схема FLAG, гемцитабин и интратекальные триплеты (п = 1), брентуксимаб ведотин (п = 1)
и бендамустин (п = 1) Nivolumab at a dose of 1 mg/kg (и = 4)
or 3 mg/kg (n = 3) every 2 weeks, pembrolizumab at a dose
of 2 mg/kg once every 3 weeks (n = 1). In 5 patients, immune checkpoint inhibitors were used as monotherapy, in 3 patients in combination with cytostatics: the FLAG regimen, gemcitabine and intrathecal triplets (n = 1), brentuximab vedotin (n = 1) and bendamustine (n = 1)
Монотерапия ниволумабом применялась у 13 (62 %) пациентов, комбинация с другими препаратами — у 8 (38 %). Схема лечения включала ниволумаб 3 мг/кг 1 раз в 2 нед у 11 (52 %) пациентов или 40 мг ниволумаба 1 раз в 2 нед у 10 (48 %). Использовались комбинации ниволумаба со следующими препаратами: брентуксимаб ведотин 1,8 мг/кг 3 раза в неделю (п = 4) с медианой 5 (4—7) циклов,
бендамустин 180 мг/м2 3 раза в неделю (п = 3) с медианой 5 (5—7) циклов и гемцитабин 1000 мг/м2 еженедельно 5 циклов (и = 1)
Ответ на терапию зарегистрирован у 4 из 8 пациентов (полный ответ — у 2). При этом чувствительность к лечению была зарегистрирована только у пациентов с ПМВКЛ и периферической Т-клеточной лимфомой. При медиане наблюдения 368 (36—879) дней живы 5 больных, 3 остаются в длительной ремиссии. За время исследования зафиксировано только 1 клинически значимое НЯ (цитопения), которое разрешилось после назначения глюкокортикостероидов. Примечание: отсутствие обследования всех опухолевых образцов на PD-L1. Обследованы только 2 пациента, у которых не получен ответ на терапию, у них экспрессии
PD-L1 не было Response to therapy was registered in 4 out of 8 patients (complete response in 2).
At the same time, sensitivity to treatment was registered only in patients with PMBCL and peripheral T-cell lymphoma. With a median follow-up of 368 (36—879) days, 5 patients are alive, 3 remain in long-term remission. During the study, only 1 clinically significant AE (cytopenia) was recorded, which resolved after the administration of glucocorticosteroids. Note: no examination of all tumor specimens for PD-L1. Only 2 patients were examined who did not respond to therapy, they did not haw PD-L1 expression
Общий ответ зарегистрирован у 86 % пациентов (полный ответ — у 57 %, частичный ответ — у 29 %). Трехлетняя общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (ВВП) составили 95 и 29 % соответственно. В исследовании было зарегистрировано только 1 клинически значимое НЯ ниволумаба (аутоиммунный тиреоидит). Не наблюдали какой-либо неприемлемой токсичности ниволумаба Ai overall response was recorded in 86 % of patients (complete response in 57 %, partial response in 29 %). Three-year overall survival and progression-free survival (PFS) were 95 % and 29 %, respectively. Only 1 clinically significant AE of nivolumab (autoimmune thyroiditis) was reported in the study. No unacceptable nivolumab toxicity was observed
[19]
[20]
0НК0ГЕМАТ0Л0ГИЯ 2 2023 том is | 0NC0HEMAT0L0GY 2 2023 vol. is
Продолжение таблицы Continuation of table
Вид исследования Дизайн исследования Терапия Результат Источник
Therapy Results Reference
Исследование с участием небольшой группы пациентов Small group study
Многоцентровое открытое клиническое исследование I II фаз
Multicenter open-label phase I—II clinical trial
Nivolumab monotherapy was used in 13 (62 %) patients, combination with other drugs - in 8 (38 %). The treatment regimen included nivolumab 3 mg/kg once every 2 weeks in 11 (52 %) patients or 40 mg nivolumab once every 2 weeks in 10 (48 %) patients.
Combinations of nivolumab with the following drugs were used: brentuximab
vedotin 1.8 mg/kg 3 times a week (n = 4) with a median of 5 (4—7) cycles, bendamustine 180 mg/m2 3 times a week (n = 3) with a median 5 (5—7) cycles and gemcitabine 1000 mg/m2 weekly 5 cycles (n = 1)
85 пациентов с различными злокачественными новообразованиями. Средний возраст — 14 (8—17) лет. Из них дети с JIX (п = 10), HXJI (п = 10). Среди HXJI были следующие варианты: ДВКЛ - 3 (4 %), НХЛ неуточнен-ная — 1(1 %), лимфома Беркитта — 3 (4 %), ПМВКЛ - 3 (4 %) 85 patients with various malignant
neoplasms The average age is 14 (8—17) years. Of these, children with HL (n = 10),
NHL (n = 10). Among NHL there were the following variants:
DLBCL - 3 (4 %), NHL unspecified -1 (1 %), Burkitt's lymphoma - 3 (4 %), PMBCL - 3 (4 %)
Ниволумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 нед Nivolumab 3 mg/kg once every 2 weeks
Из 10 пациентов с JIX у 3 наблюдался объективный ответ (у 1 — полный ответ, у 2 — частичный ответ), у 5 — стабилизация.
У 1 пациента с ПМВКЛ был зарегистрирован полный метаболический ответ по данным ПЭТ/КТ и у 2 — частичный ответ в соответствии с критериями RECIST v. 1.1. Профиль безопасности и переносимости ниволумаба был
хорошим в детской и подростковой когорте больных. Сообщалось о тяжелой нейтропении в 4,7 % и фебриль-
ной нейтропении в 2,4 % случаев. У всех пациентов, у которых получен ответ на терапию, была экспрессия PD-L1. При JIX экспрессия PD-L1 на клетках Березовского—Рид-Штернберга составляла от 30 до 100 %. В случаях НХЛ экспрессия PD-L1 широко варьировала и составляла от 1 до 100 %. Степень экспрессии PD-L1 не коррелировала с достигнутым противоопухолевым ответом. Так, при 100 % экспрессии PD-T1 ответ на терапию ниволума-бом у 1 пациента был частичным, а у другого не был получен Of the 10 patients with HL, 3 had an objective response (1 had a complete response, 2 had a partial response), and 5 had stabilization. In 1 patient with PMLCL, a complete metabolic response was registered according to PET/CT data, and in 2 — a partial response in accordance with the RECIST v. 1.1 criteria. The safety and tolerability profile of nivolumab was good in the pediatric and adolescent patient cohort. Severe neutropenia was reported in 4.7 % and febrile neutropenia in 2.4 % of cases.
[20]
[17]
Продолжение таблицы
Continuation of table
Вид исследования Дизайн исследования Терапия Результат Источник
Results
Многоцентровое открытое клиническое исследование I II фаз Multicenter open-label phase I—II clinical trial All patients who responded to therapy had PD-L1 expression. In HL, PD-L1 expression on Berezovsky—Reed—Sternberg cells ranged from 30 to 100 %. In cases of NHL, PD-L1 expression varied widely and ranged from 1 to 100 %. The degree of PD-L1 expression did not correlate with the achieved antitumor response. So, with 100 % expression of PD-L1, the response to nivolumab therapy was partial in 1 patient, and not in the other [17]
Клинический случай Clinical case Ребенок 7 лет с JIX стадии IIIB, состояние после нескольких линий терапии A 7-year-old child with stage IIIB HL, after several therapy lines Ниволумаб в дозе 3 мг/кг 1 раз в 2 нед Nivolumab 3 mg/kg once every 2 weeks У пациента после первой инфузии ниволумаба развился синдром высвобождения цитокинов, требующий инотропной поддержки. Достигнутый противоопухолевый ответ по данным ПЭТ/КТ был частичным и сохранялся в течение 11 мес от начала терапии ниволумабом The patient developed a cytokine release syndrome after the first infusion of nivolumab, requiring inotropic support. The achieved antitumor response according to PET/CT was partial and persisted for 11 months from the start of nivolumab therapy [23]
Клинический случай Clinical case Ребенок 11 лет с посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием (ДВКЛ), ВЭБ-поло-жительным статусом, поражением центральной нервной системы An 11 -year-old child with post-transplant lymphoproliferative disease (DLBCL), EBV-positive status, central nervous system involvement Ниволумаб в начальной дозе 1,1 мг/кг с последующим повышением до 2,2 мг/кг. После достижения ремиссии доза ниволумаба вновь была снижена до 1,1 мг/кг Nivolumab at an initial dose of 1.1 mg/kg followed by an increase to 2.2 mg/kg. After achieving remission, the dose of nivolumab was again reduced to 1.1 mg/kg Через 8 мес терапии ниволумабом констатирована полная ремиссия по данным ПЭТ/КТ. По завершении 1 года лечения ниволумабом в монорежиме у пациента сохраняется полная ремиссия. Цитопении, отторжения трансплантата, реакции «трансплантат против хозяина» или каких-либо других аллоиммунных осложнений при терапии ниволумабом не наблюдалось After 8 months of nivolumab therapy, a complete remission was observed according to PET/СТ. After 1 year of treatment with nivolumab alone, the patient is in complete remission. No cytopenias, graft rejection, graft-wsws-host disease, or any other alloimmune complications were observed with nivolumab therapy [24]
Исследование с участием небольшой группы пациентов Small group study 31 пациент младше 18 лет с рецидивирующей или рефрактерной JIX после 1 предшествующей линии терапии спасения без ауто-ТГСК. Медиана наблюдения — 47 нед 31 patients under 18 years of age with relapsed or refractory HL after 1 previous line of salvage therapy without auto-HSCT. Median follow-up — 47 weeks Ниволумаб + брентуксимаб ведотин Nivolumab + brentuximab vedotin Общий ответ зарегистрирован у 81 % пациентов, в том числе полный ответ — у 58 %. У 10 (32 %) из 31 пациента наблюдались НЯ III—IV степеней тяжести, чаще всего нейтропения (2 (6 %) из 31); НЯ не привели к прекращению лечения An overall response was registered in 81 % of patients, including a complete response in 58 %. In 10 (32 %) of 31 patients, AEs of III—IV severity were observed, most often neutropenia (2 (6 %) of 31); AEs did not lead to discontinuation of treatment [21,28]
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ 2 2023 том is | 0NC0HEMAT0L0GY 2 2023 vol. is
Вид исследования Дизайн исследования
Study design 1
Терапия
Исследование с участием небольшой группы пациентов Small group study
10 детей с различными вариантами высокозлокачественных диссеми-нированных опухолей, включая 1 случай JIXIV стадии 10 children with various types of high-grade disseminated tumors, including 1 case of stage IV HL
Ниволумаб в дозе 3 мг/кг раз в 2 нед
Nivolumab 3 mg/kg every 2 weeks
Результат
Продолжение таблицы Continuation of table
Reference
Пациент с JIX получил 8 циклов введения ниволумаба. Был достигнут полный ответ. НЯ наблюдались у 4 из 10 пациентов и проявлялись гипотиреозом (2), пневмонией (2), диареей (1), артериальной гипотензией (1), гепатотоксичностью (1) и кожной сыпью (1).
У 1 пациента наблюдалась псевдопрогрессия. Все зарегистрированные НЯ можно было контролировать путем отсрочки лечения на несколько недель и/или введения глюкокортикостероидов. Примечание: оценку экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках не проводили
The HL patient received 8 cycles of nivolumab. A complete response was achieved.
AEs were observed in 4 out of 10 patients and were manifested by hypothyroidism (2), pneumonia (2), diarrhea (1), arterial hypotension (1), hepatotoxicity (1) and skin rash (1). One patient had pseudoprogression. All reported AEs could be controlled by delaying treatment for several weeks and/or by administering glucocorticosteroids. Note: PD-L1 expression in tumor cells was not assessed
[22]
Клиническое исследование I II фаз KEYNOTE-051 Phase I II Clinical Trials KEYNOTE-051
154 пациента с различными злокачественными опухолями. Средний возраст — 13 (8—15) лет. Из них 15 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной JIX, 1-е лимфомой из предшественников Т-клеток, 1-е ДВКЛ 154 patients with various malignant tumors. The average age is 13 (8—15) years. Of these, 15 patients with relapsed or refractory HL, 1 with T-cell lymphoma, 1 with DLBCL
Пембролизумаб в дозе 2 мг/кг
каждые 3 нед Pembrolizumab 2 mg/kg every 3 weeks
Из 15 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной
ЛХу 2 (13 %) зарегистрирован полный, у 7 (47 %) — частичный ответ, у 3 (20 %) — стабилизация заболевания.
НЯ наблюдались у 56 % пациентов, но в основном были умеренно выраженными. НЯ III—V степеней тяжести наблюдались у 8 % пациентов, чаще всего анемия (1 %) и лейкопения (2 %). Прекратили лечение 3 % пациентов из-за побочных эффектов, связанных с терапией. Примечание: во всех случаях определялась экспрессия PD-L1 на клетках опухоли Of the 15 patients with relapsed or refractory HL, 2 (13 %) had a complete response, 7 (47 %) had a partial response, and 3 (20 %) had disease stabilization. AEs were observed in 56 % of patients, but were mostly moderately
severe. AE III—V severity were observed in 8 % of patients, most often — anemia (1 %) and leukopenia (2 %). 3 % of patients discontinued treatment due
to treatment-related side effects. Note: PD-L1 expression on tumor cells was determined in all cases
s ,s>
1 ъ
s 'S
£
tc
в я ■ч-
<D 4 о о
Я се В Я В ££ о
се ^
& н
о ° § «
О ^ H « i о rn Я В
й °
о
2 ю
В о § В
ce
Я л
ч _ о о
ё» N о ч о В
и '
о ^
^ н
се О
№ ю
О св
X В
* м
и >В
« I
° о
<у &
и *
Й се
о о се
12
- Si
t % ft ей
л О
а p
о -о
л Я Я
се Ч о
С
я
се и
о в ft а
§ I
о
о S
й оо
О &
'Й <D и
«Л "О
u Jz
f \
О Лий w ö О
ä ¡13
t* M
(-Н И ¿4
tH £
§ гл
СЧ &
D со О £
ч я
и сл в
ко се о
§ (N
■О
со се rt
В ч В 3
о а ä
ю О
§ iH ,0
о в &
в
S ч
H 2 о в
<D В
я к
се ы
а
о
£ «
о
■S
ей
m £ о -й н^нВ ^ °оНв-о
Ря-5 ^ °
ff ^
о о ч
S3 Я
О ^
д 5
^ 3
IS ft
Рч
ft 3 В о
з Й & ^
о ^ ft^ в с
сл
к
«
В М о о №
В «
" се №
Я В
й
о и
§ ,
Is 's
ü I
S ST
0 1 ® Е-ч
1 ^ § *
m о
f S
ro ^
I
I So
£
3
о s
-a &
^ • -
50 s
I
'isf 1
a t-ч
а
fö
о §
S
s fö
, I ^^
■ J &
« (3-4
t^ § •- ^
1 1
о S
S t3 с
^ к :
V в
S t3 c
Jl^SäS
3
i)
а
«
s
3
§
fö
s
S o,
О • -
OSO.
^ -a
a о
§
^ ¿p.
S SE О ^
а §
3 ^ В
¡^^ S
i§ .ig ;
1 a;
1 $
!
•ii
04 -a
Si я
S
получили ЧОО у 81 % пациентов, в том числе полный ответ — у 58 % [21], B. Geoerger и соавт. (монотерапия пембролизумабом) сообщили о ЧОО 60 % (полный ответ — 13 %, частичный ответ — 47 %) [18].
К сожалению, у ряда пациентов после лечения ИКТ возникает рецидив. Для того чтобы улучшить результаты лечения, рекомендуется использовать комбинированную терапию с применением ингибиторов контрольных точек, химиотерапии, таргетной терапии, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток или более раннее включение ИКТ в программы терапии [20, 29].
Безопасность
Всего в проанализированных исследованиях безопасность терапии ИКТ оценивали у 312 детей в возрасте от 2 до 18 лет с различными злокачественными опухолями, в том числе с лимфомами. В основном ниволумаб и пембролизумаб были безопасными и хорошо переносимыми у детей, подростков и молодых взрослых. Как правило, все зарегистрированные нежелательные явления (НЯ) можно было контролировать путем отсрочки лечения на несколько недель и/или введения глюкокортикостероидов и НЯ не приводили к прекращению иммунотерапии. Тяжелые НЯ наблюдались не более чем у 5—8 % пациентов. Из НЯ регистрировали следующие: цитопения, аутоиммунный тиреоидит, анемия, синдром высвобождения цитокинов, гипотиреоз, пневмонит, диарея, тошнота, слабость, артериальная гипотензия, гепатотоксич-ность, диабет, кожная сыпь и др. [17—24, 25, 28].
Тем не менее B. Geoerger и соавт. сообщили, что 3 % пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, связанных с терапией пембролизумабом [18]. В описании клинического случая R.A. Samoa и соавт. зарегистрировали диабет 1-го типа после 5 циклов пембролизумаба у пациента 12 лет с ЛХ [25].
K.M. Kelly и соавт. наблюдали НЯ III—IV степеней тяжести у 32 % пациентов, что несколько больше, чем сообщается в других работах, хотя и данные НЯ не привели к прекращению лечения [21, 28]. В данном исследовании применяли комбинированную терапию ниволумаб + брентуксимаб ведотин. Возможно, именно добавление брентуксимаба ведотина привело к увеличению токсичности, поскольку в исследовании эффективности и безопасности этого препарата показано, что токсичность III—IV степеней отмечалась у 56 % пациентов, которая, однако, у 90 % больных либо полностью разрешилась, либо существенно уменьшилась в течение 5 лет наблюдения [30].
Предикторы ответа на терапию ингибиторами иммунных контрольных точек
Терапия ИКТ обладает высокой эффективностью у ряда пациентов. Однако существуют клинические ситуации, в которых ИКТ оказываются неэффективными, в связи с чем ведется поиск маркеров, способных предсказать результат подобного лечения.
со cv
cv cv
es
со cv
cv cv
32
Лечение гемобластозов
со cv
cv cv
es
со cv
cv cv
В исследованиях у взрослых более выраженный клинический ответ на терапию ИКТ при некоторых прогрессирующих, рецидивирующих или рефрактерных типах опухолей наблюдали при наличии экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках. Также было показано увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости у пациентов с PD-Ll-положительными опухолями [31]. Известно, что при лимфомах часто наблюдается экспрессия PD-L1 [32, 33], а значит, данный маркер, вероятно, мог бы оказаться полезным при оценке ответа на терапию у пациентов с лимфомами.
К сожалению, не во всех найденных нами исследованиях определяли уровень экспрессии PD-L1 в опухоли. Однако те исследователи, которые оценивали данный показатель и сопоставляли его с ответом на терапию, пришли к выводу, что одной экспрессии PD-L1 недостаточно в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на терапию ИКТ у педиатрических пациентов.
Так, K.L. Davis и соавт. сообщили, что в когорте пациентов с ЛХ все 9 протестированных образцов опухоли имели экспрессию PD-L1 на уровне от 30 до 100 % клеток. Однако из 10 пациентов с ЛХ, получивших лечение ИКТ, лишь у 3 наблюдался объективный ответ (у 1 — полный ответ, у 2 — частичный ответ), у 5 пациентов — стабилизация заболевания [17]. В когорте из 10 пациентов с НХЛ у 8 (80 %) оценивалась экспрессия PD-L1, которая варьировала от 1 до 100 % опухолевых клеток. При этом 1 пациент с высокой экспрессией PD-L1 (100 %) имел частичный ответ, еще у 1 пациента с экспрессией 99 % ответа на ниво-лумаб получено не было.
B. Geoerger и соавт. включали в исследование только пациентов с PD-L1-положительной опухолью. Однако не у всех пациентов получен ответ на терапию: из 15 пациентов с р/р ЛХ у 2 (13 %) зарегистрирован полный, у 7 (47 %) — частичный ответ, у 3 (20 %) — стабилизация заболевания [18].
Таким образом, результаты этих исследований свидетельствуют о том, что наличия высокой экспрессии PD-L1 недостаточно для оценки эффективности терапии. Однако в работе А.В. Козлова и соавт. показано, что у пациентов, у которых не получен ответ на терапию, экспрессии PD-L1 не было. К сожалению, в этой работе данный показатель измеряли только у 2 пациентов [19]. При этом в других исследованиях показано, что у взрослых пациентов с PD-L1-отрицательными опухолями также наблюдаются клинические эффекты при лечении анти-PD-!- или анти-PD-L1-антителами, хотя и у меньшего числа пациентов по сравнению с PD-L1-положительными случаями [29, 34]. Это позволяет предположить, что и отрицательная прогностическая ценность экспрессии PD-L1 является противоречивой.
Среди других предиктивных маркеров, специфичных для ИКТ, рассматривают уровень экспрессии белков, связанных с PD-L1 (PD-L2 и PD-1) [35, 36];
показатели системного иммунного статуса, такие как абсолютное количество нейтрофилов, лимфоцитов, эозинофилов периферической крови и др. [37, 38]; наличие опухольинфильтрирующих лимфоцитов, а также их субпопуляционный состав [39—41] и др. Так, было показано, что уровень экспрессии PD-1 и PD-L2 связан с ответом на лечение ИКТ [35, 36], а в образцах опухоли, полученных от пациентов с наблюдаемым эффектом от лечения ИКТ, по сравнению с образцами от больных с прогрессированием во время терапии, регистрируется высокая плотность CD8+-клеток [42]. Из показателей периферической крови, связанных с эффективностью ингибиторов контрольных точек, рассматривают количество CD8+- и CD4+-T-лимфо-цитов [37], количество миелоидных супрессорных клеток и регуляторных FOXP3+-Т-клеток и др. [43].
Наличие опухольинфильтрирующих лимфоцитов было оценено лишь в одной из найденных нами работ [17]. Авторы сообщили, что во всех изученных образцах лимфом (9 — ЛХ и 8 — НХЛ) были обнаружены лимфоциты, инфильтрирующие опухоль. В некоторых случаях эти лимфоциты экспрессировали PD-L1. При этом не было отмечено взаимосвязи между этим параметром и ответом на терапию: у пациента с ДВКЛ обнаружены инфильтрирующие лимфоциты, экспрес-сирующие PD-L1, но не было ответа на ниволумаб. Субпопуляции иммунных клеток, инфильтрирующих опухоль, в данной работе не определяли [17].
Оценку мутационной нагрузки опухоли также рассматривают в качестве предиктивного маркера, так как этот показатель продемонстрировал хорошие результаты при некоторых видах опухолей, включая ме-ланому, немелкоклеточный рак легкого, почечно-кле-точный рак и рак мочевого пузыря [44]. Однако данный параметр вряд ли может быть показательным при гематологических заболеваниях [45], хотя количество мутаций и его корреляция с ответом на ингибирование контрольных точек при гематологических злокачественных новообразованиях у детей не были исследованы.
В целом авторы обзоров, посвященных оценке предиктивных маркеров ответа на терапию ИКТ [46, 47], сходятся во мнении, что ни один из известных параметров не позволяет с абсолютной уверенностью предсказать ответ на лечение ИКТ. Поэтому наилучшим вариантом на практике будет применение комбинаций предиктивных маркеров, например комбинации исследования субпопуляционного состава опухольин-фильтрирующих лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови в сочетании с определением уровня экспрессии рецепторов PD-1 и PD-L1 в образцах опухоли. Однако для подбора показателей в эти комбинации, а также для введения их пороговых значений требуются дополнительные исследования.
Заключение
В настоящее время ИКТ хорошо зарекомендовали себя при терапии взрослых пациентов и показаны для
лечения меланомы, немелкоклеточного рака легкого, опухолей головы и шеи, классической ЛХ, карциномы мочевого пузыря и др. Кроме этого, у взрослых с заметным успехом были исследованы несколько комбинированных подходов, таких как одновременное воздействие на PD-1 и С^А-4 при метастатической меланоме и сочетание ингибирования PD-1 и химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого и др. Напротив, в педиатрии клиническое применение ингибиторов контрольных точек находится только в начале пути. Существующие исследования свидетельствуют
о хорошей переносимости и высокой эффективности ниволумаба и пембролизумаба, а также их комбинаций с химио- и таргетной терапией при ЛХ. Также продемонстрированы ответы на терапию ИКТ при некоторых типах НХЛ. К сожалению, на настоящий момент нет предиктивного маркера, способного точно предсказать эффективность терапии у молодых пациентов с гематологическими новообразованиями. Для более полной картины об эффективности и переносимости ИКТ у детей требуются дополнительные исследования.
со cv
cv cv
es
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Tarhini A., Lo E., Minor D.R. Releasing the brake on the immune system: Ipilimumab in melanoma and other tumors. Cancer Biother Radiopharm 2010;25(6):601-13. DOI: 10.1089/cbr.2010.0865
2. Chen D.S., Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity 2013;39(1):1-10. DOI: 10.1016/ j.immuni.2013.07.012
3. Pardoll D.M. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012;12(4):252—64.
DOI: 10.1038/nrc3239
4. Ribas A., Wolchok J.D. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science 2018;359(6382):1350-5. DOI: 10.1126/science. aar4060
5. Robert C., Long G.V., Brady B. et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 2015;372(4):320-30. DOI: 10.1056/NEJMoa1412082
6. Brahmer J., Reckamp K.L., Baas P. et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2015;373(2):123-35. DOI: 10.1056/NEJMoa1504627
7. Ansell S.M., Lesokhin A.M., Borrello I. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma.
N Engl J Med 2015;372(4):311-9. DOI: 10.1056/NEJMoa1411087
8. Younes A., Santoro A., Shipp M. et al. Nivolumab for classical Hodgkin' lymphoma after failure of both autologous stem-cell transplantation and brentuximab vedotin: a multicentre, multicohort, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 2016;17(9):1283-94. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30167-X
9. Chen R., Zinzani P.L., Fanale M.A. et al. Phase II study
of the efficacy and safety of pembrolizumab for relapsed/refractory classic Hodgkin lymphoma. J Clin Oncol 2017;35(19):2125-32. DOI: 10.1200/JCO.2016.72.1316
10. Armand P., Shipp M.A., Ribrag V.et al. Programmed death-1 blockade with pembrolizumab in patients with classical Hodgkin lymphoma after brentuximab vedotin failure. J Clin Oncol 2016;34(31):3733-9. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.3467
11. Xie W., Medeiros L.J., Li S. et al. PD-1/PD-L1 Pathway and its blockade in patients with classic Hodgkin lymphoma
and non-Hodgkin large-cell lymphomas. Curr Hematol Malig Rep 2020;15(4):372-81. DOI: 10.1007/s11899-020-00589-y
12. Zinzani P.L., Ribrag V., Moskowitz C.H. et al. Safety
and tolerability of pembrolizumab in patients with relapsed/ refractory primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood 2017;130(3):267-70. DOI: 10.1182/blood-2016-12-758383
13. Nayak L., Iwamoto F.M., LaCasce A. et al. PD-1 blockade with nivolumab in relapsed/refractory primary central nervous system and testicular lymphoma. Blood 2017;129(23):3071—3. DOI: 10.1182/blood-2017-01-764209
14. Chan T.S., Khong P.L., Kwong Y.L. Pembrolizumab for relapsed anaplastic large cell lymphoma after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: efficacy and safety. Ann Hematol 2016;95(11):1913—5. DOI: 10.1007/s00277-016-2764-1
15. Rigaud C., Abbou S., Minard-Colin V. et al. Efficacy of nivolumab in a patient with systemic refractory ALK+ anaplastic large cell
lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2018;65(4). DOI: 10.1002/ pbc.26902
16. Hebart H., Lang P., Woessmann W. Nivolumab for refractory anaplastic large cell lymphoma: a case report. Ann Intern Med 2016;165(8):607-8. DOI: 10.7326/L16-0037
17. Davis K.L., Fox E., Merchant M.S. et al. Nivolumab in children and young adults with relapsed or refractory solid tumours
or lymphoma (ADVL1412): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2020;21(4):541-50. DOI: 10.1016/ S1470-2045(20)30023-1
18. Geoerger B., Kang H.J., Yalon-Oren M. et al. Pembrolizumab in paediatric patients with advanced melanoma or a PD-L1 -positive, advanced, relapsed, or refractory solid tumour or lymphoma (KEYNOTE-051): interim analysis of an open-label, single-arm, phase 1-2 trial. Lancet Oncol 2020;21(1):121-33. DOI: 10.1016/ S1470-2045(19)30671-0
19. Козлов А.В., Казанцев И.В., Юхта Т.В. и др. Использование ингибиторов контрольных точек у детей с неходжкинскими лимфомами. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020;19(2):112-20. DOI: 10.24287/17261708-2020-19-2-112-120
Kozlov A.V., Kazantsev I.V., Yukhta T.V. et al. The use of checkpoint inhibitors in children with non-Hodgkin lymphomas. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2020;19(2):112-20. (In Russ.). DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-2-112-120
20. Kozlov A.V., Kazantzev I.V., Iukhta T.V. et al. Nivolumab in pediatric Hodgkin's lymphoma. Cell Ther Transplant 2019;8(4):41-8. DOI: 10.18620/ctt-1866-8836-2019-8-4-41-48
21. Kelly K.M., Daw S., Mauz-Körholz C. et al. Response-adapted treatment with nivolumab and brentuximab vedotin (BV)
in children, adolescents and young adults (CAYA) with relapsed/ refractory classical Hodgkin lymphoma (R/R cHL): CheckMate 744 subgroup analyses. Hematol Oncol 2019;S307. DOI:10.1002/ hon.26_2629
22. MarjaNska A., Drogosiewicz M., Dembowska-BagiNska B. et al. Nivolumab for the Treatment of advanced pediatric malignancies. Anticancer Res 2020;40(12):7095-100. DOI: 10.21873/ anticanres.14738
23. Foran A.E., Nadel H.R., Lee A.F. et al. Nivolumab in the treatment of refractory pediatric hodgkin lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 2017;39(5):e263-6. DOI: 10.1097/MPH.0000000000000703
24. Kassa C., Remenyi P., Sinko J. et al. Successful nivolumab therapy in an allogeneic stem cell transplant child with post-transplant lymphoproliferative disorder. Pediatr Transplant 2018;22(8):e13302. DOI: 10.1111/petr.13302
25. Samoa R.A., Lee H.S., Kil S.H., Roep B.O. Anti-PD-1 therapyassociated type 1 diabetes in a pediatric patient with relapsed classical Hodgkin lymphoma. Diabetes Care 2020;43(9):2293-5. DOI: 10.2337/dc20-0740
26. Цаплина Н.С., Валиев Т.Т., Петрова Г.Д. и др. Современные подходы к лечению рецидивов и рефрактерных форм
со cv
cv cv
Лечение гемобластозов
со cv
cv cv
es
со cv
cv cv
лимфомы Ходжкина: обзор литературы и собственные данные. Современная онкология 2022;24(3):319-24. DOI: 10.26442/ 1S151434.2022.3.201S16
Tsaplina N.S., Valiev T.T., Petrova G.D. et al. Modern approaches in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma treatment: literature review and own experience. Sovremennaya onkologiya = Journal of Modern Oncology 2022;24(3):319-24. (In Russ.). DOI: 10.26442/1S151434.2022.3.201S16 27. Беляева Е.С., Сусулева H.A., Валиев Т.Т. Значение интенсивной химиотерапии для лечения детей с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина. РМЖ. Мать и дитя 2020;3(2):149-53.
Belyaeva E.S., Susuleva N.A., Valiev T.T. The importance of intensive chemotherapy for advanced Hodgkin lymphoma in children. RMZH. Mat' i ditya = Russian Journal of Woman and Child Health 2020;3(2):149-53. (In Russ.). 2S. Harker-Murray P., Leblanc T., Mascarin M. et al. Response-adapted therapy with nivolumab and brentuximab vedotin (BV), followed by BV and bendamustine for suboptimal response, in children, adolescents, and young adults with standard-risk relapsed/refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood 201S;132 (Suppl 1):927. DOI: 10.11S2/blood-201S-99-111279
29. Masucci G.V., Cesano A., Hawtin R. et al. Validation of biomarkers to predict response to immunotherapy in cancer: Volume I — pre-analytical and analytical validation. J Immunother Cancer 2016;4:76. DOI: 10.11S6/s40425-016-017S-1
30. Moskowitz C.H., Nademanee A., Masszi T. et al. Brentuximab vedotin as consolidation therapy after autologous stemcell transplantation in patients with Hodgkin's lymphoma at risk
of relapse or progression (AETHERA): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2015;3S5(99S0):1S53-62. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60165-9
31. Borghaei H., Paz-Ares L., Horn L. et al. Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. N Engl
J Med 2015;373(17):1627-39. DOI: 10.1056/NEJMoa1507643
32. Roemer M.G.M., Advani R.H., Ligon A.H. et al. PD-L1
and PD-L2 genetic alterations define classical hodgkin lymphoma and predict outcome. J Clin Oncol 2016;34(23):2690-7. DOI: 10.1200/JC0.2016.66.44S2
33. Лепик К.В. Ингибиторы иммунных контрольных точек в терапии лимфом. Клиническая онкогематология 201S;11(4):303—12. DOI: 10.21320/2500-2139-201S-11-4-303-312
Lepik K.V. Immune checkpoint inhibitors in the treatment of lymphomas. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 201S;11(4):303-12. (In Russ.). DOI: 10.21320/2500-2139-201S-11-4-303-312
34. Gibney G.T., Weiner L.M., Atkins M.B. Predictive biomarkers for checkpoint inhibitor-based immunotherapy. Lancet Oncol 2016;17(12):e542-51. DOI: 10.1016/S1470-2045(16)30406-5
35. Paré L., Pascual T., Seguí E. et al. Association between PD1 mRNA and response to anti-PD1 monotherapy across multiple cancer types. Ann Oncol 201S;29(10):2121-S. DOI: 10.1093/annonc/mdy335
36. Yearley J.H., Gibson C., Yu N. et al. PD-L2 expression in human tumors: relevance to anti-PD-1 therapy in cancer. Clin Cancer Res 2017;23(12):315S-67. DOI: 10.115S/107S-0432.CCR-16-1761
37. Martens A., Wistuba-Hamprecht K., Geukes Foppen M. et al. Baseline peripheral blood biomarkers associated with clinical
outcome of advanced melanoma patients treated with ipilimumab. Clin Cancer Res 2016;22(12):2908-18. DOI: 10.1158/1078-0432. CCR-15-2412
38. Meyers D.E., Stukalin I., Vallerand I.A. et al. The lung immune prognostic index discriminates survival outcomes in patients with solid tumors treated with immune checkpoint inhibitors. Cancers (Basel) 2019;11(11):1713. DOI: 10.3390/ cancers11111713
39. Maibach F., Sadozai H., Seyed Jafari S.M. et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and their prognostic value in cutaneous melanoma. Front Immunol 2020;11:2105. DOI: 10.3389/fi mmu.2020.0210
40. Nelson M.A., Ngamcherdtrakul W., Luoh S.W., Yantasee W. Prognostic and therapeutic role of tumor-infiltrating lymphocyte subtypes in breast cancer. Cancer Metastasis Rev 2021 Jun;40(2):519-36. DOI: 10.1007/s10555-021-09968-0
41. Liu S., Foulkes W.D., Leung S. et al. Prognostic significance
of FOXP3+ tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer depends on estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 expression status and concurrent cytotoxic T-cell infiltration. Breast Cancer Res 2014;16(5):432. DOI: 10.1186/s13058-014-0432-8
42. Tokito T., Azuma K., Kawahara A. et al. Predictive relevance
of PD-L1 expression combined with CD8+ TIL density in stage III non-small cell lung cancer patients receiving concurrent chemoradiotherapy. Eur J Cancer 2016;55:7-14. DOI: 10.1016/j.ejca.2015.11.020
43. Sade-Feldman M., Kanterman J., Klieger Y. et al. Clinical significance of circulating CD33+CD11b+HLA-DR-myeloid cells in patients with stage iv melanoma treated with ipilimumab. Clin Cancer Res 2016;22(23):5661-72. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-3104
44. Hause R.J., Pritchard C.C., Shendure J., Salipante S.J. Classification and characterization of microsatellite instability across 18 cancer types. Nat Med 2016;22(11):1342-50. DOI: 10.1038/nm.4191
45. Davis K.L., Agarwal A.M., Verma A.R. Checkpoint inhibition in pediatric hematologic malignancies. Pediatr Hematol Oncol 2017;34(6-7):379-94. DOI: 10.1080/08880018.2017.1383542
46. Киселевский М.В., Самойленко И.В., Жаркова О.В. и др. Прогностические биомаркеры эффективности иммунотерапии злокачественных новообразований ингибиторами контрольных точек иммунного ответа. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(2):73-83. DOI: 10.21682/23111267-2021-8-2-73-83
Kiselevsky M.V., Samoylenko I.V., Zharkova O.V. et al. Predictive biomarkers of inhibitors immune checkpoints therapy in malignant tumors. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology 2021;8(2):73-83. (In Russ.). DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-273-83
47. Янус Г.А., Иевлева А.Г., Суспицын Е.Н. и др. Предиктивные маркеры ответа на блокаторы контрольных точек иммунного ответа. Сибирский онкологический журнал 2020;19(4):123-31. DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-123-131
Janus G.A., Ievleva A.G., Suspitsyn E.N. et al. Predictive response markers for immune response blocks. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2020;19(4):123-31. (In Russ.). DOI: 10.21294/1814-4861-2020-19-4-123-131
34
ORcID автора / ORcID of author
И.В. Грибкова / I.V. Gribkova: https://orcid.org/0000-0001-7757-318X
конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 10.03.2023. Принята к публикации: 10.04.2023. Article submitted: 10.03.2023. Accepted for publication: 10.04.2023.
