CC BY
161
© Коллектив авторов, 2019 Суровой Ю.А., Царенко С.В.
Сепсис-индуцированная иммуносупрессия
ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», 119991, г. Москва, Россия
Для корреспонденции
Суровой Юрий Андреевич -ординатор факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия
E-mail: ysurovoy@gmail.com //orcid.org/0000-0002-2300-048X
Ключевые слова: обзор; иммуносупрессия; сепсис; антибиотикотерапия; иммуностимуляторы; биомаркеры
Статья поступила 15.03.2019. Принята в печать 16.04.2019.
Для цитирования: Суровой Ю.А., Царенко С.В. Сепсис-индуцированная иммуносупрессия. Иммунология. 2019; 40 (3): 93-101. <М: 10.24411/0206-4952-2019-13010.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сепсис - это жизнеугрожающая органная дисфункция, связанная с нарушенным ответом организма на инфекцию. Раньше основное внимание исследователей было приковано к избыточной активации иммунной системы, однако сейчас все большие усилия направляются на изучение сепсис-индуцированной иммуносупрессии. Ведущими причинами развития сепсис-индуцированной иммуносупрессии являются нарушение регуляции процессов апоптоза и аутофагии, увеличение секреции противовоспалительных цитокинов, феномен толерантности к эндотоксину. В настоящий момент выявлено большое количество биомаркеров, которые с различной степенью точности позволяют прогнозировать имму-носупрессию и развитие вторичных инфекций. У пациентов с поздней фазой сепсиса и иммуносу-прессией могут оказаться эффективными различные иммуномодулирующие препараты, например гранулоцитарно-макрофагальный фактор роста, интерлейкин-7, ингибиторы рецептора РБ-1 и его ли- ^Р^ ганда. Эффективность этих препаратов была продемонстрирована в отдельных клинических случаях, в настоящий момент ведутся рандомизированные клинические исследования.
Используемые в интенсивной терапии препараты оказывают различные эффекты на иммунную систему. С нашей точки зрения, важно глубокое изучение иммуномодулирующих свойств антибиотиков. Существование эффектов антибактериальных препаратов в отношении иммунной системы известны достаточно давно, но существующие в настоящий момент данные являются недостаточными и не позволяют в полной мере судить об эффектах того или иного препарата на функцию иммунной системы. Достаточное понимание влияния антибиотиков на иммунную систему позволит подбирать оптимальную терапию с учетом не только возбудителя, но и иммунного статуса хозяина, что очень важно в свете постоянного роста антибиотикорезистентности.
Surovoy Yu.A., Tsarenko S.V.
Sepsis-induced immunosuppression
Lomonosov Moscow State University, 119991, Moscow, Russia
Sepsis is life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. In the For correspondence
former times the research was focused primarily on the immune hyperactivation, however sepsis-induced Surovoy Yury А. - Resident,
immunosuppression is now a widely recognized phenomenon. The main reasons of sepsis-induced Faculty of Fundamental Medicine,
immunosuppression are the dysregulation of apoptosis and autophagy, increased pro-inflammatory cytokines Lomonosov Moscow State
secretion, endotoxin tolerance phenomenon. At the moment there are a lot of biomarkers which can predict University, Moscow, Russia
immunosuppression and incidence of secondary infections with different degree of certainty. In patients with the E-mail: ysurovoy@gmail.com
late phase of sepsis and immunoparalysis different immunostimulating agents, such as granulocyte-macrophage https://°rcid.°rg/0000-0002-2300-048X
stimulating factor, interleukin 7, PD-1 and its ligand inhibitors, could be of a great value. The positive effect of
these agents has been demonstrated in case series studies, currently randomized clinical studies are ongoing.
Medications used in critical care have different effects on immunity. From our prospective, investigation
of immunomodulating properties of antibiotics is of utmost importance. The existence of various effects
of antibiotics on immune system is known for a long time, however, the current evidence is scarce and
doesn't allow us to make a judgement regarding the effects of the selected antimicrobic agent on the
immunity. Understanding the influence of antimicrobials on immune system would guide our therapy
taking into account not only on the infectious agent but also on the immune status of the host. We believe
it is a critical matter in the light of growing antimicrobial resistance.
Keywords: review; immunosuppression; sepsis; antibiotic therapy; immunostimulators; biomarkers
Received 15.03.2019. Accepted 16.04.2019.
For citation: Surovoy Yu.A., Tsarenko S.V. Sepsis-induced immunosuppression. Immunologiya. 2019; 40 (3): 93-101. doi: 10.24411/0206-4952-2019-13010. (in Russian)
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Сепсис - это сложный гетерогенный синдром, возникающий при нарушении регуляции иммунного ответа пациента на инфекцию [1]. В соответствии с последним руководством «Сепсис-3», сепсис определяют как «жизнеугрожающую органную дисфункцию, связанную с нарушенным ответом организма на инфекцию» [2]. Возникающая в результате этого недостаточность многих органов и систем приводит к высокой летальности у пациентов с сепсисом, которая может достигать 65% [3]. Сепсис является ведущей причиной смерти после сердечно-сосудистых заболеваний и злокачественных новообразований: так, в США в 2009 г. от сепсиса умерли более 200 тыс. человек [4].
В классической модели течения сепсиса выделяют две основные фазы: синдром системного воспалительного ответа (SIRS) и компенсаторный противовоспалительный ответ (CARS), развитие которых происходит одновременно в начале септического процесса. В некоторых случаях SIRS становится преобладающим ответом, и массивная активация иммунной системы приводит к полиорганной недостаточности и смерти. Этой фазе соответствует первый пик летальности при сепсисе, который отмечается в течение первых 5 сут заболевания [5]. У части пациентов со сбалансированным ответом происходит постепенное разрешение септического состояния, в то время как у значительной части пациентов отмечается сохранение иммунной дисфункции на протяжении длительного времени. Именно с подавлением иммунного ответа и присоединением вторичных инфекций связаны пики летальности на поздних стадиях сепсиса, которые отмечаются в период 6-14 сут и более 15 сут заболевания [6].
Все большее и большее внимание при сепсисе уделяется иммуносупрессии, которая в настоящий момент расценивается как основная причина летальности. Было показано, что примерно 25% пациентов с сепсисом умирает в течение первых 4 сут. Из оставшихся пациентов сохранение нормальной иммунной функции отмечено у одной трети пациентов, и летальность в этой группе составляет около 10%. В то же время у значительной части пациентов отмечена иммуносупрессия с высокой летальностью, и с учетом этой группы общая летальность при сепсисе может достигать 65% [3].
Несмотря на выявленные нарушения иммунитета при сепсисе, применение иммуномодулирующих препаратов не сопровождается увеличением выживаемости [7]. Неудачи использования иммунологических препаратов при сепсисе могут быть в значительной степени связаны с тем, что их использование в клинических исследованиях осуществлялось недифференцированно. Исследование отдельных клинических подтипов сепсиса, поиск надежных биомаркеров в будущем может привести к целенаправленной терапии, ориентированной на иммунный статус пациента. В этом свете целесообразно изучение влияния на иммунную систему широко применяемых в интенсивной терапии препаратов, таких как антибиотики.
Основные механизмы
В развитии иммуносупрессии при сепсисе играет роль большое количество разнообразных механизмов, которые реализуются как на клеточном уровне, так и на уровне центральной регуляции воспалительного ответа.
Частой находкой у пациентов, умерших от сепсиса, является нарушение процесса апоптоза, программируемой клеточной смерти, и аутофагии, лизосомной деградации и переработки внутриклеточных структур, в Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах и дендритных клетках [8]. При вскрытии у многих пациентов, умерших от сепсиса, отмечается лимфопения, снижение числа лимфоцитов в белом веществе селезенки с повышенной экспрессией ключевого медиатора апоптоза каспазы-3 иммунными клетками в сравнении с пациентами, умершими по другим причинам [9]. В работах на мышах было показано, что в связи с иммуносупрессивными эффектами апоптотических клеток происходит нарушение созревания дендритных клеток [10]. Поглощение апоптотических клеток макрофагами и дендритными клетками, нарушение процессов аутофагии приводит к увеличению секреции противовоспалительных цито-кинов, в первую очередь ИЛ-10 [11].
В этой же клеточной популяции отмечается нарушение процесса аутофагии, который с недавнего времени рассматривается как важное звено клеточной смерти при сепсисе [12]. Умеренная активация аутофагии играет преимущественно защитную роль и препятствует процессам апоптоза, а при избыточной активности этих процессов происходит активация апоптоза, что и наблюдается при сепсисе [13]. В мышиной модели сепсиса наблюдалось нарушение процессов аутофагии с гибелью Т-клеток и увеличением летальности [14].
Другим механизмом является феномен толерантности к эндотоксину, под которым понимается снижение секреции провоспалительных цитокинов миелоид-ными иммунными клетками, в первую очередь моноцитами, в ответ на стимуляцию липополисахаридом (ЛПС) [15]. При первоначальном контакте с ЛПС происходит бурная активация моноцитов с увеличением секреции основных провоспалительных цитокинов. При повторном контакте с ЛПС отмечается снижение продукции ФНОа моноцитами. Роль этого механизма в патогенезе сепсис-индуцированной иммуносупрес-сии доподлинно не известна, и он может иметь важное адаптационное значение [16]. Так, толерантные клетки имеют повышенную фагоцитарную активность, сохраняют способность к внутриклеточному киллингу, что сопровождается уменьшением антиген-презентирующей функции и хемотаксиса [17, 18]. Феномен был изначально продемонстрирован in vitro и in vivo в животных моделях, в которых на фоне длительной стимуляции ЛПС и его введения в сублетальных дозах происходило снижения синтеза воспалительных цитокинов, в первую очередь ФНОа [19], в дальнейшем этот механизм был обнаружен у пациентов с сепсисом [20].
Нарушения со стороны системы врожденного иммунитета
Клетки-супрессоры миелоидного происхождения
Под термином «клетки-супрессоры миелоидного происхождения» понимается разнородная популяция незрелых миелоидных клеток, являющихся предшественниками моноцитов, нейтрофилов и дендритных клеток, основным свойством которых является индукция иммуносупрессии [21]. В исследованиях сепсиса с участием человека было отмечено увеличение числа клеток-супрессоров миелоидного происхождения у пациентов с иммуносупрессией после сепсиса и септического шока, также увеличение числа этих клеток сопровождалось большей частотой развития вторичных инфекций [23].
Незрелые нейтрофилы
В течение недели после сепсиса у пациентов отмечается нарушение функции нейтрофилов, включая снижение хемотаксиса, нарушение процессов генерации активных форм кислорода и низкие уровни лактоферрина, что связано с экспансией популяции незрелых нейтро-филов с низкой экспрессией молекул СБ10 и СБ16 [24]. Увеличение этой популяции незрелых нейтрофилов у пациентов с сепсисом связано с увеличением риска смерти [25].
Моноциты
Феномен толерантности к эндотоксину, описанный выше, является одним из наиболее ярких проявлений сепсис-индуцированной иммуносупрессии. Также очень характерно для этого состояния увеличение пула М2-макрофагов [26]. Состояние иммуносупрес-сии и анергии макрофагов, для выявления которого используется оценка экспрессии молекул НЬЛ-БЯ, ассоциировано с увеличением летальности и частоты нозокомиальных инфекций [6, 28]. В работах с изучением незрелых моноцитов было показано, что уровень НЬЛ-БЯ является надежным маркером сепсис -индуцированной иммуносупрессии [26]. Кроме того, для состояния иммуносупрессии характерно увеличение экспрессии РБЬ1, что является независимым предиктором 28-дневной летальности у пациентов с сепсисом. Молекулы РБ1 и РБЬ1 расцениваются как потенциальные биомаркеры, которые позволят отобрать пациентов для терапии антагонистами РБ1 и РБЬ1 [29]. Как и в случае нейтрофилов, при сепсисе отмечено увеличение числа клеток-супрессоров мие-лоидного происхождения, являющихся предшественниками моноцитов [23].
Дендритные клетки
Снижение числа дендритных клеток в селезенке и крови и снижение их функции, сопровождающиеся нарушением иммунного ответа в целом, при сепсисе является частой находкой [30]. Снижение популяции этих клеток происходит преимущественно путем сепсис-индуцированного апоптоза в клетках как плаз-
мацитоидного, так и миелоидного происхождения [31]. У пациентов, погибших от сепсиса, степень потери этих клеток выше в сравнении с пациентами, которые выжили [31] или у которых было отмечено развитие вторичных инфекций [32]. В результате дисфункции дендритных клеток не происходит активации незрелых Т-лимфоцитов и нарушается антиген-опосредованный иммунный ответ.
Нарушения со стороны системы приобретенного иммунитета
Лимфоциты
Наряду с нарушением врожденного иммунного ответа при сепсисе отмечается дисфункция приобретенной иммунной системы. Очень частой находкой при сепсисе является лимфопения, связанная с апоптозом практически во всех субпопуляциях лимфоцитов и сохраняющаяся по крайней мере на протяжении недели с начала заболевания [33]. На основании ретроспективных данных было показано, что лимфопения ассоциирована с риском смерти и нозокомиальных инфекций [34-36].
Клетки врожденного иммунитета лимфоцитарного происхождения
К наиболее хорошо изученным клеткам этой субпопуляции относятся КК-лимфоциты (натуральные киллеры), нарушение функции которых при сепсисе является весьма распространенным явлениям. Нарушение функции НК-клеток предрасполагает к развитию вторичных инфекций, например, связанных с цитоме-галовирусом [37]. Известный феномен толерантности к эндотоксину, наблюдаемый в моноцитах, также отмечен в НК-клетках [38]. Проявлениями этого феномена являются снижение секреции цитокинов, нарушения киллинга и фагоцитоза [39]. Для НК-клеток при сепсисе также характерно увеличение экспрессии РБ1 и РБЬ1, а ингибирование сигнальных каскадов, связанных с активацией этих молекул, сопровождается двукратным увеличением выживаемости мышей с сепсисом [39].
В-лимфоциты
В-лимфоциты играют ключевую роль в развитии провоспалительного ответа при сепсисе, при этом субпопуляциями В-лимфоцитов выполняются самые различные функции. Связанная с паттерн-распознающими рецепторами индукция В-лимфоцитов, активирующих ответ врожденного иммунитета, сопровождается продукцией ГМ-КСФ [40]. В то же время продукция этими клетками ИЛ-3 ведет к активному миелопоэзу и потенцирует развитие септического шока у мышей [41]. Сепсис-индуцированный апоптоз В-лимфоцитов является частым явлением, при этом чаще отмечается поражение В-клеток памяти [42].
Т-лимфоциты
Наряду с интенсивным апоптозом СБ4+-Т-клеток и СБ8+-Т-клеток происходит нарушение их функции с развитием анергии и иммунного истощения [26].
Эти процессы проявляются снижением секреции ИЛ-2 и ИФН-у с нарушением пролиферации Т-клеток [43-45]. Патофизиологические механизмы нарушения функции Т-клеток связаны как с внутренним, так и с внешним воздействием антиген-презентирующих клеток или незрелых нейтрофилов. В условиях сепсиса часто отмечается метаболическое репрограммирование Т-клеток со снижением концентрации АТФ, нарушением процессов окислительного фосфорилирования и гликолиза, снижением экспрессии GLUTI [44, 46]. Эти явления развиваются на фоне снижения активации фактора mTOR и являются обратимыми под действием ИЛ-7 [47].
Регуляторные Т-клетки
После сепсиса у пациентов отмечается стойкое увеличение популяции Treg-клеток, которые участвуют в снижении пролиферации Т-клеток [48, 49]. На мышах было показано, что после тяжелого сепсиса активация Treg-клеток сопровождается снижением опосредованного СБ8+-лимфоцитами противоопухолевого ответа и опухолевым ростом [50]. Кроме того, значительный выброс ИЛ-33 в ответ на тяжелое повреждение ткани ведет к экспансии Treg-клеток и развитию длительной иммуносупрессии. Под действием ИЛ-33 происходит активация клеток врожденного иммунитета лимфоид-ного происхождения с секрецией ИЛ-4 и ИЛ-13, поляризацией макрофагов в сторону М2-фенотипа и экспансией Treg-клеток под действием ИЛ-10 [51].
Основные маркеры иммуносупрессии при сепсисе
В настоящий момент наиболее изученным маркером иммуносупрессии при сепсисе является экспрессия HLA-DR на моноцитах, кроме того, используется оценка продукции цитокинов лейкоцитов при ex vivo стимуляции эндотоксином [52-55]. К сожалению, точность этих маркеров недостаточна, и таргетная иммунная терапия на основании только этих маркеров не всегда возможна.
В многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании INFECT проводилось изучение трех маркеров, ассоциированных с иммунной дисфункцией: экспрессия HLA-DR на моноцитах, экспрессия нейтро-филами CD88 и доля регуляторных Т-клеток [56]. Изменение любого из маркеров коррелировало с развитием вторичных инфекций, при этом развитие вторичных инфекций было отмечено у 14% пациентов с изменением одного параметра и у 59% с изменением всех трех параметров (AUC ROC 0,74).
С учетом известных патофизиологическим механизмов иммуносупрессии при сепсисе предлагаются различные альтернативные маркеры, включая экспрессию молекул PD1, PDL1, CTLA-4 и BTLA, задействованных в истощении лимфоцитов [57, 58].
Таким образом, выявление биомаркеров, которые позволяют определить фенотип септического ответа и его динамику на фоне проводимой терапии, весьма актуально. Используемые в настоящий момент маркеры
иммунного ответа обладают высокой прогностической ценностью только при их комбинированном использовании.
Использование иммуностимуляторов при сепсисе
Классическая модель изучения сепсиса на животных представлена лигированием и пункцией слепой кишки с развитием перитонита и сепсиса у мышей. В первые дни в условиях антибиотикотерапии и гемо-динамической поддержки большинство животных выживает, однако при вторичном заражении животных такими патогенами, как P. aeruginosa, Aspergillus spp., Staphylococcus aureus и Candida albicans, что часто наблюдается в клинике при возникновении вторичных инфекций [59, 60], наступает смерть большинства животных. В этой модели профилактическое использование различных иммуностимуляторов (ИЛ-7, FLT3L, анти-PD1- или анти-PDL1-антител) сопровождалось увеличением выживаемости при развитии вторичных инфекций.
Клинические исследования
В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных изучению разнообразных иммуноадъювантных препаратов при сепсисе (ИЛ-15, ИЛ-3, FLT3L, анти-LAG3-антитела, анти-TIM3-анти-тела, анти-CTLA4-антитела, адреноблокаторы, анти-ИЛ-10-антитела, альфа-тимозин) [44, 61-65].
Интерферон-Y
Интерферон-у (ИФН-у) - это вырабатываемый ТЫ-клетками цитокин, являющийся основным активатором моноцитов. Под действием ИФН-у происходит активация антиген-презентирующей функции и фагоцитарной активности, увеличивается выработка про-воспалительных цитокинов в ответ на ЛПС. Эффективность ИФН-у при сепсисе впервые была показана в открытом неконтролируемом исследовании в 1997 г. [66]. Кроме того, положительный эффект ингаляционного назначения ИФН-у был продемонстрирован в популяции пациентов с верифицированной вторичной иммуносупрессией на фоне травмы. Лечение ИФН-у сопровождалось значимым улучшением иммунной функции альвеолярных макрофагов и снижением частоты вентилятор-ассоциированной пневмонии [67]. Дальнейшее изучение ИФН-у проводилось только в рамках отдельных клинических случаев: так, было показано улучшение исходов на фоне применения препарата при инвазивных грибковых инфекциях [68]. Рандомизированных контролируемых исследований, посвященных ИФН-у, не проводилось. Тем не менее положительные эффекты ИФН-у, отмеченные у пациентов с сепсисом и у пациентов с иммуносупрессией на фоне травмы и грибковых инфекций, позволяют предположить потенциальное применение этого препарата для лечения сепсис-индуцированной иммуно-супрессии.
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) - это фактор гемопоэза, который стимулирует продукцию нейтрофилов и моноцитов костным мозгом, способствует их активации и выживанию. В открытом рандомизированном контролируемом исследовании у детей, поступивших в педиатрической отделение интенсивной терапии, без ней-тропении и с иммуносупрессией (снижение продукции ФНОа ex vivo), было показано восстановление ФНО-ответа и снижение частоты нозокомиальных инфекций [69]. В исследовании, проведенном среди 56 новорожденных с сепсисом на фоне применения ГМ-КСФ, было отмечено увеличение числа моноцитов с экспрессией HLA-DR [70]. У взрослых с неразрешающимся жизне-угрожающим легионеллезом на фоне лечения ГМ-КСФ было отмечено улучшение функции моноцитов, клиренса бактерий, что, возможно, способствовало восстановлению [71]. Наиболее убедительные результаты были получены в рандомизированном контролируемом исследовании у 39 пациентов с сепсисом и иммунной дисфункции (на основании экспрессии HLA-DR), в котором на фоне терапии ГМ-КСФ под контролем биомаркеров отмечено восстановление функции моноцитов, снижение продолжительности искусственной вентиляции легких, длительность госпитализации и пребывания в отделении реанимации [72]. Недавно было завершено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование GRID у пациентов с септическим шоком, которым проводилась терапия ГМ-КСФ под контролем биомаркеров [73]. В небольшой популяции пациентов на фоне применения ГМ-КСФ отмечено статистически значимое увеличение доли пациентов с адекватным нейтрофильным фагоцитозом и увеличение экспрессии HLA-DR моноцитами.
Интерлейкин-7
Интерлейкин-7 (ИЛ-7), который вырабатывается в костном мозге и тимусе, играет важную роль в диф-ференцировке и эффекторной функции Т-клеток, являясь также ингибитором Treg-клеток. В настоящее время проводятся исследования рекомбинантного ИЛ-7 в качестве иммуностимулирующего препарата у пациентов со злокачественными новообразованиями или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, вызванной вирусом Джона Каннингема, после аллогенной трансплантации костного мозга [74-76].
Поскольку лимфопения у пациентов с сепсисом является очень частой находкой и сопровождается увеличением летальности, терапия рекомбинантным ИЛ-7 расценивается как многообещающая стратегия лечения сепсис-индуцированной иммуносупрессии [1]. Недавно было завершено проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование II фазы рекомбинантного ИЛ-7 у 27 пациентов с септическим шоком и лимфопенией (IRIS-7). На фоне терапии отмечено увеличение абсолютного числа лимфоци-
тов и циркулирующих CD4+- и CD8+-Т-клеток, которое сохранялось на протяжении нескольких недель после введения [77].
Ингибиторы иммунных контрольных точек
Система рецептора PD1 и его лигандов (PDL1 и PDL2) представляет собой мощный сигнальный путь, обеспечивающий снижение иммунного ответа. Благоприятные эффекты препаратов - ингибиторов этой системы были продемонстрированы в клинических исследованиях у пациентов с злокачественными новообразованиями и хроническими инфекционными заболеваниями [78, 79]. В исследованиях с клетками человека ex vivo на фоне лечения ингибиторами PD1 и PDL1 отмечено снижение выраженности сепсис-индуцированной иммунной дисфункции [39, 80]. Было завершено исследование безопасности моноклонального антитела к PDL1 BMS 936559 (фазы 1b) у пациентов с сепсисом, в котором была показана хорошая переносимость этого препарата. При высоких дозах препарата было отмечено значимое повышение экспрессии HLA-DR, устойчивое в течение 28 дней [81].
Иммуномодулирующие свойства антибиотиков
Эффекты антибактериальных препаратов в отношении иммунных клеток изучаются на протяжении длительного времени. В наибольшей степени изучено влияние препаратов, относящихся к классу макролидов и фторхинолонов, которые хорошо проникают в эука-риотические клетки. Тем не менее, различные иммуно-модулирующие свойства были отмечены и для других антибактериальных препаратов.
Вероятно, многие эффекты бактерицидных антибиотиков (фторхинолоны, р-лактамы, аминогликозиды) могут реализовываться путем нарушения митохондриаль-ной функции, разобщения цикла трикарбоновых кислот и дыхательной цепи с образованием активных форм кислорода [82].
Использование макролидов сопровождается различными иммунологическими эффектами, многие из них не зависят от наличия инфекционного агента. Наиболее распространенным эффектом, связанным с применением макролидов, является снижение опосредованного нейтрофилами воспаления. Это проявляется снижением концентраций эластазы нейтрофилов, ИЛ-8, снижением повреждения ткани. Кроме того, применение макролидов сопровождается снижением продукции ИЛ-1, ключевого цитокина моноцитов и макрофагов. В исследованиях, проведенных на животных и in vitro, было продемонстрировано, что эти изменения обусловлены ингибирование ядерного фактора NF-kB и активирующего белка 1 [83, 84]. Противовоспалительные эффекты макроли-дов нашли свое применение в клинической практике: так, в рандомизированных клинических исследованиях применение макролидов у пациентов с хронической обструктивного болезнью легких и муковисцидозом
сопровождалось улучшением дыхательной функции и снижением частоты обострений [85, 87].
Фторхинолоны представляют другой класс антибактериальных препаратов, которые активно проникают в фагоцитарные клетки человека, накапливаясь в концентрациях, в несколько раз превышающих концентрации препарата в плазме [88]. Фторхинолоны демонстрируют противовоспалительный эффект, который проявляется снижением продукции ключевых воспалительных цитокинов. В модели с введением сублетальных доз ЛПС в модели септического шока на мышах применение ципрофлоксацина оказывало протективный эффект и сопровождалось увеличением выживаемости. При этом было отмечено снижение продукции ФНОа и ИЛ-12, а также увеличение секреции противовоспалительного цитокина ИЛ-10. Кроме того, применение ципрофлоксацина сопровождалось нарушениями фагоцитоза и киллинга микроба макрофагами на фоне митохондриальной дисфункции [89].
В исследованиях тетрациклинов было показано ин-гибирование коллагеназ и металлопротеиназ [90, 91], снижение индукции каспазы 1 и уровня ИЛ-ip, инги-бирование функции лейкоцитов, нарушение функции адаптивного и врожденного иммунитета, снижение экспрессии факторов комплемента, рецепторов FcR [92]. Для клавулановой кислоты, цефокситина и цефало-ридина было продемонстрировано снижение активности ФНОа [93].
В исследовании, проведенном группой Bode, оценивали влияние 5 антибиотиков различных классов (пиперациллин, гентамицин, моксифлоксацин, док-сициклин, эритромицин) на экспрессию TLR, ИЛ-1 и ИЛ-6, эффективность фагоцитоза в условиях стимуляции эндотоксином клеток, полученных от пациентов и здоровых добровольцев. На фоне применения эритромицина в условиях стимуляции ЛПС было отмечено увеличение экспрессии TLR4 (ключевой рецептор, лигандом которого является ЛПС) в 5,6 раза в сравнении с контролем, для пиперациллина аналогичное увеличение экспрессии TLR4 составило 2,6 раза. На фоне применения моксифлоксацина в условиях стимуляции ЛПС также отмечено увеличение экспрессии TLR4 (примерно в 2 раза). В то же время при инкубации клеток с доксициклином или гента-мицином было отмечено снижение экспрессии TLR1, TLR4 и TLR6 в сравнении с контролем. Интересно, что увеличение экспрессии ИЛ-1Р и ИЛ-6 в сравнении с контролем было отмечено только на фоне применения пиперациллина [94].
В другом исследовании изучались иммуномодули-рующие эффекты ванкомицина, линезолида и даптоми-цина. На фоне применения ванкомицина и линезолида было отмечено увеличение экспрессии TLR, в то время как на фоне применения даптомицина отмечалось снижение экспрессии TLR в сравнении с контролем. Применение даптомицина не сопровождалось снижением фагоцитоза, на фоне применения ванкомицина была
показана активация фагоцитоза, а лечение линезолидом привело к снижению фагоцитоза [95].
Было проведено исследование, в котором оценивалось изменение секреции провоспалительных цитокинов, стимулированной введением токсина S. aureus, под действием таких антибиотиков, как клиндамицин, ван-комицин, линезолид, триметоприм-сульфаметоксазол, даптомицин, тигециклин, азитромицин. Практически для всех антибиотиков были продемонстрированы эффекты в отношении секреции цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа), при этом наиболее выраженные эффекты были отмечены для тигециклина, триметоприма-сульфаметоксазола и клиндамицина [96].
Несмотря на значительно количество работ, посвященных эффектам антибиотиков в отношении иммунных клеток, их результаты не позволяют сделать окончательного вывода о влиянии конкретного антибиотика на иммунную систему. Сложности изучения иммуномодулирующих свойств антибиотиков в клинической практике обусловлены тем, что на функцию иммунной системы сильное влияние будет оказывать клиренс микроорганизма под действием антибиотика. Тем не менее иммуномодулирующие эффекты антибиотиков, наблюдаемые в доклинических моделях с использованием стимуляции ЛПС или без нее, свидетельствуют о наличии прямого иммуномодулирую-щего действия.
На наш взгляд, сравнение иммуномодулирующих эффектов отдельных антибиотиков и их комбинаций у пациентов с сепсисом является важной задачей.
Заключение
Смертность большинства пациентов с сепсисом связана с развитием иммуносупрессии. Дальнейшее развитие лабораторных методов диагностики подтипов сепсиса, связанных с гиперактивацией иммунной системы или ее угнетением, вероятно, позволит использовать биологические препараты, обладающие иммуностимулирующими или иммуносупрессивными свойствами.
На наш взгляд, мало изучены эффекты в отношении иммунной системы используемых в интенсивной терапии препаратов. Имеются убедительные данные о разнонаправленном воздействии антибиотиков как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет, который реализуется на уровне экспрессии ключевых рецепторов воспаления и фагоцитоза, секреции различных цитоки-нов, а также на уровне воздействия на митохондрию, филогенетически родственную бактериальным клеткам органеллу. Вероятно, назначение антибиотиков с учетом их воздействия на иммунную систему и исходного иммунологического статуса будет способствовать более благополучному течению инфекции у реанимационных пациентов и препятствовать дальнейшему отбору полирезистентных возбудителей.
CypoBoM ro.Â., Царенко C.B. Сепснс-ннgуцнрованнаfl HMMyHocynpeccH«
■ ^HTepaTypa/References
1. Hotchkiss R.S., Moldawer L.L., Opal S.M., Reinhart K., et al. Sepsis and septic shock. Nat. Rev. Dis. Primers. 2016; 2: 16045.
2. Singer M., Deutschman C.S., Seymour C.W., Shankar-Hari M., et al. The Third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). JAMA. 2016; 315 (8): 801-10.
3. Peters van Ton A.M., Kox M., Abdo W.F., Pickkers P. Precision immunotherapy for sepsis. Front. Immunol [Electronic Resource]. 2018 Sep 5; 9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6133985/ (date of access September 25, 2018)
4. Gaieski D.F., Edwards J.M., Kallan M.J., Carr B.G. Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States. Crit. Care Med. 2013; 41 (5): 1167-74.
5. Otto G.P., Sossdorf M., Claus R.A., Rödel J., et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate. Crit. Care. 2011; 15 (4): R183.
6. Venet F., Lukaszewicz A.-C., Payen D., Hotchkiss R., et al. Monitoring the immune response in sepsis: a rational approach to administration of immunoadjuvant therapies. Curr. Opin. Immunol. 2013; 25 (4): 477-83.
7. Peters van Ton A.M., Kox M., Abdo W.F., Pickkers P. Precision immunotherapy for sepsis. Front. Immunol [Electronic Resource]. 2018 Sep 5; 9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC6133985/ (date of access September 25, 2018)
8. Hotchkiss R.S., Nicholson D.W. Apoptosis and caspases regulate death and inflammation in sepsis. Nat. Rev. Immunol. 2006; 6 (11): 813-22.
9. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Freeman B.D., Tinsley K.W., et al. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock, and multiple organ dysfunction. Crit. Care Med. 1999; 27 (7): 1230-51.
10. Hotchkiss R.S., Chang K.C., Grayson M.H., Tinsley K.W., et al. Adoptive transfer of apoptotic splenocytes worsens survival, whereas adoptive transfer of necrotic splenocytes improves survival in sepsis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2003; 100 (11): 6724-9.
11. Lin C.-W., Lo S., Hsu C., Hsieh C.-H., et al. T-cell autophagy deficiency increases mortality and suppresses immune responses after sepsis. PLoS One. 2014; 9 (7): e102066.
12. Cadwell K. Crosstalk between autophagy and inflammatory signaling pathways: balancing host defence and homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2016; 16 (11): 661-75.
13. Hsieh Y.-C., Athar M., Chaudry I.H. When apoptosis meets autophagy: deciding cell fate after trauma and sepsis. Trends Mol. Med. 2009; 15 (3): 129-38.
14. Oami T., Watanabe E., Hatano M., Sunahara Suppression of T cell autophagy results in decreased viability and function of T cells through accelerated apoptosis in a murine sepsis model. Crit. Care Med. 2017; 45 (1): e77-85.
15. Biswas S.K., Lopez-Collazo E. Endotoxin tolerance: new mechanisms, molecules and clinical significance. Trends Immunol. 2009; 30 (10): 475-87.
16. Morris M.C., Gilliam E.A., Li L. Innate immune programing by endotoxin and its pathological consequences. Front. Immunol. [Electronic Resource]. 2015 Jan 6; 5. URL: https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4285116/ (date of access March 15, 2019)
17. Shalova I.N., Lim J.Y., Chittezhath M., Zinkernagel A.S., et al. Human monocytes undergo functional re-programming during sepsis mediated by hypoxia-inducible factor-1a. Immunity. 2015; 42 (3): 484-98.
18. Wolk K., Döcke W.D., von Baehr V., Volk H.D., et al. Impaired antigen presentation by human monocytes during endotoxin tolerance. Blood. 2000; 96 (1): 218-23.
19. Allantaz-Frager F., Turrel-Davin F., Venet F., Monnin C., et al. Identification of biomarkers of response to IFNg during endotoxin tolerance: application to septic shock. PLoS One. 2013; 8 (7): e68218.
20. Hoogendijk A.J., Garcia-Laorden M.I., van Vught L.A., Wiewel M.A., et al. Sepsis patients display a reduced capacity to activate nuclear factor-KB in multiple cell types. Crit. Care Med. 2017; 45 (5): e524-31.
21. Gabrilovich D.I. Myeloid-derived suppressor cells. Cancer Immunol/ Res. 2017; 5 (1): 3-8.
22. Mathias B., Delmas A.L., Ozrazgat-Baslanti T., et al. Human myeloid-derived suppressor cells are associated with chronic immune suppression after severe sepsis/septic shock. PubMed -NCBI [Electronic Resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Human+myeloid-derived+suppressor+cells+are+asso ciated+with+chronic+immune+suppression+after+severe+sepsis%2F septic+shock. (date of access September 22, 2018)
23. Uhel F., Azzaoui I., Grégoire M., Pangault C., et al. Early expansion of circulating granulocytic myeloid-derived suppressor cells predicts development of nosocomial infections in patients with sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2017; 196 (3): 315-27.
24. Pillay J., Kamp V.M., van Hoffen E., Visser T., et al. A subset of neutrophils in human systemic inflammation inhibits T cell responses through Mac-1. J. Clin. Invest. 2012; 122 (1): 327-36.
25. Demaret J., Venet F., Friggeri A., Cazalis M.-A., et al. Marked alterations of neutrophil functions during sepsis-induced immunosuppression. J. Leukoc. Biol. 2015; 98 (6): 1081-90.
26. Venet F., Monneret G. Advances in the understanding and treatment of sepsis-induced immunosuppression. Nat. Rev. Nephrol. 2018; 14 (2): 121-37.
27. Monneret G., Venet F. Sepsis-induced immune alterations monitoring by flow cytometry as a promising tool for individualized therapy. Cytometry B Clin. Cytom. 2016; 90 (4): 376-86.
28. Galbraith N., Walker S., Carter J., Polk H.C. Past, present, and future of augmentation of monocyte function in the surgical patient. Surg. Infect. (Larchmt.). 2016; 17 (5): 563-9.
29. Guignant C., Lepape A., Huang X., Kherouf H., et al. Programmed death-1 levels correlate with increased mortality, nosocomial infection and immune dysfunctions in septic shock patients. Crit. Care. 2011; 15 (2): R99.
30. Roquilly A., Villadangos J.A. The role of dendritic cell alterations in susceptibility to hospital-acquired infections during critical-illness related immunosuppression. Mol. Immunol. 2015; 68 (2 Pt A): 120-3.
31. Guisset O., Dilhuydy M.-S., Thiébaut R., Lefèvre J., et al. Decrease in circulating dendritic cells predicts fatal outcome in septic shock. Intensive Care Med. 2007; 33 (1): 148-52.
32. Grimaldi D., Louis S., Pène F., Sirgo G., et al. Profound and persistent decrease of circulating dendritic cells is associated with ICU-acquired infection in patients with septic shock. Intensive Care Med. 2011; 37 (9): 1438-46.
33. Venet F., Davin F., Guignant C., Larue A., et al. Early assessment of leukocyte alterations at diagnosis of septic shock. Shock. 2010; 34 (4): 358-63.
34. Drewry A.M., Samra N., Skrupky L.P., Fuller B.M., et al. Persistent lymphopenia after diagnosis of sepsis predicts mortality. Shock. 2014; 42 (5): 383-91.
35. Chung K.-P., Chang H.-T., Lo S.-C., Chang L.-Y., et al. Severe lymphopenia is associated with elevated plasma interleukin-15 levels and increased mortality during severe sepsis. Shock. 2015; 43 (6): 569-75.
36. Adrie C., Lugosi M., Sonneville R., Souweine B., et al. Persistent lymphopenia is a risk factor for ICU-acquired infections and for death in ICU patients with sustained hypotension at admission. Ann. Intensive Care. 2017; 7 (1): 30.
37. Chiche L., Forel J.-M., Thomas G., Farnarier C., et al. Interferon-y production by natural killer cells and cytomegalovirus in critically ill patients. Crit. Care Med. 2012; 40 (12): 3162-9.
38. Souza-Fonseca-Guimaraes F., Parlato M., Fitting C., Cavaillon J.-M., et al. NK cell tolerance to TLR agonists mediated by regulatory T cells after polymicrobial sepsis. J. Immunol. 2012; 188 (12): 5850-8.
39. Patera A.C., Drewry A.M., Chang K., Beiter E.R., et al. Frontline science: defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1. J. Leukoc. Biol. 2016; 100 (6): 1239-54.
40. Rauch P.J., Chudnovskiy A., Robbins C.S., Weber G.F., et al. Innate response activator B cells protect against microbial sepsis. Science. 2012; 335 (6068): 597-601.
41. Weber G.F., Chousterman B.G., He S., Fenn A.M., et al. Interleukin-3 amplifies acute inflammation and is a potential therapeutic target in sepsis. Science. 2015; 347 (6227):1260-5.
42. Venet F., Davin F., Guignant C., Larue A., et al. Early assessment of leukocyte alterations at diagnosis of septic shock. Shock. 2010; 34 (4): 358-63.
43. Danahy D.B., Strother R.K., Badovinac V.P., Griffith T.S. Clinical and experimental sepsis impairs CD8 T-cell-mediated immunity. Crit. Rev. Immunol. 2016; 36 (1): 57-74.
44. Boomer J.S., To K., Chang K.C., Takasu O., et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA. 2011; 306 (23): 2594-605.
45. Cabrera-Perez J., Condotta S.A., Badovinac V.P., Griffith T.S. Impact of sepsis on CD4 T cell immunity. J. Leukoc. Biol. 2014; 96 (5): 767-77.
46. van der Heide V., Möhnle P., Rink J., Briegel J., et al. Down-regulation of micro RNA-31 in CD4+ T cells contributes to immunosuppression in human sepsis by promoting TH2 skewing. Anesthesiology. 2016; 124 (4): 908-22.
47. Venet F., Demaret J., Blaise B.J., Rouget C., et al. IL-7 Restores T lymphocyte immunometabolic failure in septic shock patients through mTOR activation. J. Immunol. 2017; 199 (5): 1606-15.
48. Huang H., Xu R., Lin F., Bao C., et al. High circulating CD39(+) regulatory T cells predict poor survival for sepsis patients. Int. J. Infect. Dis. 2015; 30: 57-63.
49. Venet F., Chung C.-S., Kherouf H., Geeraert A., et al. Increased circulating regulatory T cells (CD4(+)CD25 (+)CD127 (-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients. Intensive Care Med. 2009; 35 (4): 678-86.
50. Cavassani K.A., Carson W.F., Moreira A.P., Wen H., et al. The post sepsis-induced expansion and enhanced function of regulatory T cells create an environment to potentiate tumor growth. Blood. 2010; 115 (22): 4403-11.
51. Nascimento D.C., Melo P.H., Pineros A.R., Ferreira R.G., et al. IL-33 contributes to sepsis-induced long-term immunosuppression by expanding the regulatory T cell population. Nat. Commun. 2017; 8: 14919.
52. Carson W.F., Cavassani K.A., Dou Y., Kunkel S.L. Epigenetic regulation of immune cell functions during post-septic immunosuppression. Epigenetics. 2011; 6 (3): 273-83.
53. Lukaszewicz A.-C., Grienay M., Resche-Rigon M., Pirracchio R., et al. Monocytic HLA-DR expression in intensive care patients: interest for prognosis and secondary infection prediction. Crit. Care Med. 2009; 37 (10): 2746-52.
54. Landelle C., Lepape A., Voirin N., Tognet E., et al. Low monocyte human leukocyte antigen-DR is independently associated with nosocomial infections after septic shock. Intensive Care Med. 2010; 36 (11): 1859-66.
55. Heagy W., Hansen C., Nieman K., Cohen M., et al. Impaired ex vivo lipopolysaccharide-stimulated whole blood tumor necrosis factor production may identify 'septic' intensive care unit patients. Shock. 2000; 14 (3): 271-6; discussion 276-7.
56. Conway Morris A., Datta D., Shankar-Hari M., Stephen J., et al. Cell-surface signatures of immune dysfunction risk-stratify critically ill patients: INFECT study. Intensive Care Med. 2018; 44 (5): 627-35.
57. Zhang Y., Li J., Lou J., Zhou Y., et al. Upregulation of programmed death-1 on T cells and programmed death ligand-1 on monocytes in septic shock patients. Crit. Care. 2011; 15 (1): R70.
58. Inoue S., Bo L., Bian J., Unsinger J., et al. Dose-dependent effect of anti-CTLA-4 on survival in sepsis. Shock. 2011; 36 (1): 38-44.
59. Interleukin-7 ameliorates immune dysfunction and improves survival in a 2-hit model of fungal sepsis. PubMed -NCBI [Electronic Resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term=Interleukin-7+ameliorates+immune+dysfunction+an d+improves+survival+in+a+2-hit+model+of+fungal+sepsis. (date of access September 22, 2018)
60. Benjamim C.F., Lundy S.K., Lukacs N.W., Hogaboam C.M., et al. Reversal of long-term sepsis-induced immunosuppression by dendritic cells. Blood. 2005; 105 (9): 3588-95.
61. Sepsis-induced immunosuppression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. PubMed - NCBI [Electronic Resource]. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24232462. (date of access September 22, 2018)
62. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect. Dis. 2013; 13 (3): 260-8.
63. Stolk R.F., van der Poll T., Angus D.C., van der Hoeven J.G., et al. Potentially Inadvertent immunomodulation: norepinephrine use in sepsis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016; 194 (5): 550-8.
64. Leentjens J., Kox M., van der Hoeven J.G., Netea M.G., et al. Immunotherapy for the adjunctive treatment of sepsis: from immunosuppression to immunostimulation. Time for a paradigm change? Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013; 187 (12): 1287-93.
65. Delano M.J., Ward P.A. Sepsis-induced immune dysfunction: can immune therapies reduce mortality? J. Clin. Invest. 2016; 126 (1): 23-31.
66. Döcke W.D., Randow F., Syrbe U., Krausch D., et al. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. Nat. Med. 1997; 3 (6): 678-81.
67. Nakos G., Malamou-Mitsi V.D., Lachana A., Karassavoglou A., et al. Immunoparalysis in patients with severe trauma and the effect of inhaled interferon-gamma. Crit. Care Med. 2002; 30 (7): 1488-94.
68. Delsing C.E., Gresnigt M.S., Leentjens J., Preijers F., et al. Interferon-gamma as adjunctive immunotherapy for invasive fungal infections: a case series. BMC Infect. Dis. 2014; 14: 166.
69. Hall M.W., Knatz N.L., Vetterly C., Tomarello S., et al. Immunoparalysis and nosocomial infection in children with multiple organ dysfunction syndrome. Intensive Care Med. 2011; 37 (3): 52532.
70. Drossou-Agakidou V., Kanakoudi-Tsakalidou F., Sarafidis K., Tzimouli V., et al. In vivo effect of rhGM-CSF And rhG-CSF on monocyte HLA-DR expression of septic neonates. Cytokine. 2002; 18 (5): 260-5.
71. Protti A., L'Acqua C., Spinelli E., Lissoni A., et al. Granulocyte-macrophage colony stimulating factor for non-resolving legionellosis. Anaesth. Intensive Care. 2014; 42 (6): 804-6.
72. Meisel C., Schefold J.C., Pschowski R., Baumann T., et al. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicenter trial. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2009; 180 (7): 640-8.
73. Pinder E.M., Rostron A.J., Hellyer T.P., Ruchaud-Sparagano M.-H., et al. Randomised controlled trial of GM-CSF in critically ill patients with impaired neutrophil phagocytosis. Thorax. 2018; 73 (10): 918-25.
74. Chaudhry M.S., Velardi E., Dudakov J.A., van den Brink M.R.M. Thymus: the next (re)generation. Immunol. Rev. 2016; 271 (1): 56-71.
75. Harnessing the biology of IL-7 for therapeutic application. PubMed - NCBI [Electronic Resource]. URL: https://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/21508983 (date of access September 23, 2018)
76. Lundström W., Fewkes N.M., Mackall C.L. IL-7 in human health and disease. Semin. Immunol. 2012; 24 (3): 218-24.
77. Francois B., Jeannet R., Daix T., Walton A.H., et al. Interleukin-7 restores lymphocytes in septic shock: the IRIS-7 randomized clinical trial. JCI Insight. 2018; 3 (5). pii: 98960.
78. Dyck L., Mills K.H.G. Immune checkpoints and their inhibition in cancer and infectious diseases. Eur. J. Immunol. 2017; 47 (5): 765-79.
79. Yang Y. Cancer immunotherapy: harnessing the immune system to battle cancer. J. Clin. Invest. 2015; 125 (9): 3335-7.
80. Chang K., Svabek C., Vazquez-Guillamet C., Sato B., et al. Targeting the programmed cell death 1: programmed cell death ligand 1 pathway reverses T cell exhaustion in patients with sepsis. Crit. Care. 2014; 18 (1): R3.
CypoBoM ro.Â., Царенко C.B. Сепснс-ннgyцнрованнаfl HMMyHocynpeccHn
81. Hotchkiss R.S., Colston E., Yende S., Angus D.C., et al. Immune checkpoint inhibition in sepsis: a phase 1b randomized, placebo-controlled, single ascending dose study of antiprogrammed cell death-ligand 1 (BMS-936559). Crit. Care Med. 2019 Feb 8.
82. Kalghatgi S., Spina C.S., Costello J.C., Liesa M., et al. Bactericidal antibiotics induce mitochondrial dysfunction and oxidative damage in mammalian cells. Sci. Transl. Med. 2013; 5 (192): 192ra85.
83. Cheung P.S., Si E.C., Hosseini K. Anti-inflammatory activity of azithromycin as measured by its NF-kappaB, inhibitory activity. Ocul. Immunol. Inflamm. 2010; 18 (1): 32-7.
84. Cigana C., Nicolis E., Pasetto M., Assael B.M., et al. Antiinflammatory effects of azithromycin in cystic fibrosis airway epithelial cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006; 350 (4): 977-82.
85. Kew K.M., Undela K., Kotortsi I., Ferrara G. Macrolides for chronic asthma. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 9: CD002997.
86. Lin X., Lu J., Yang M., Dong B.R., et al. Macrolides for diffuse panbronchiolitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 1: CD007716.
87. Welsh E.J., Evans D.J., Fowler S.J., Spencer S. Interventions for bronchiectasis: an overview of Cochrane systematic reviews. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; (7): CD010337.
88. Mandell G.L., Coleman E. Uptake, transport, and delivery of antimicrobial agents by human polymorphonuclear neutrophils. Antimicrob. Agents Chemother. 2001; 45 (6): 1794-8.
89. Yang J.H., Bhargava P., McCloskey D., Mao N., et al. Antibiotic-induced changes to the host metabolic environment inhibit drug efficacy and alter immune function. Cell Host Microbe. 2017; 22 (6): 757-65.e3.
90. Suomalainen K., Sorsa T., Golub L.M., Ramamurthy N., et al. Specificity of the anticollagenase action of tetracyclines: relevance to their anti-inflammatory potential. Antimicrob. Agents Chemother. 1992; 36 (1): 227-9.
91. Su H., Morrison R., Messer R., Whitmire W., et al. The effect of doxycycline treatment on the development of protective immunity in a murine model of chlamydial genital infection. J. Infect. Dis. 1999; 180 (4): 1252-8.
92. Naess A., Andreeva H., Sornes S. Tigecycline attenuates polymorphonuclear leukocyte (PMN) receptors but not functions. Acta Pharm. 2011; 61 (3): 297-302.
93. Brooks B.M., Hart C.A., Coleman J.W. Differential effects of beta-lactams on human IFN-gamma activity. J. Antimicrob. Chemother. 2005; 56 (6): 1122-5.
94. Bode C., Diedrich B., Muenster S., Hentschel V., et al. Antibiotics regulate the immune response in both presence and absence of lipopolysaccharide through modulation of Toll-like receptors, cytokine production and phagocytosis in vitro. Int. Immunopharmacol. 2014; 18 (1): 27-34.
95. Bode C., Muenster S., Diedrich B., Jahnert S., et al. Linezolid, vancomycin and daptomycin modulate cytokine production, Toll-like receptors and phagocytosis in a human in vitro model of sepsis. J. Antibiot. (Tokyo). 2015; 68 (8): 485-90.
96. Pichereau S., Moran J.J.M., Hayney M.S., Shukla S.K., et al. Concentration-dependent effects of antimicrobials on Staphylococcus aureus toxin-mediated cytokine production from peripheral blood mononuclear cells. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67 (1): 123-9.
HMMyHo^orua ■ TOM 40 ■ № 3 ■ 2019
