CC BY
65
«Вестник хирургии» • 2018
ОБЗОРЫ
© Коллектив авторов, 2018 УДК [616.94:612.017.1]-08 Б01: 10.24884/0042-4625-2018-177-5-105-107
М. В. Киселевский1, С. М. Ситдикова1, А. Г. Абдуллаев1, С. А. Шляпников2, И. О. Чикилева1
ИММУНОСУПРЕССИЯ ПРИ СЕПСИСЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕЕ КОРРЕКЦИИ
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н. Н. Блохина» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва, Россия
2 Государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи имени И. И. Джанелидзе», Санкт-Петербург, Россия
Обзор литературы посвящен иммуносупрессии при сепсисе и возможностям ее коррекции. Ключевые слова: сепсис, иммуносупрессия, антибиотикотерапия, иммунотерапия
M. V. Kiselevskii1, S. M. Sitdikova1, A. G. Abdullaev2, S. A. Shlyapnikov3,I. O. Chikileva1 Immunosuppression in sepsis and possibility of its correction
1 Federal State Budgetary Institution «N. N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology», of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Russia, Moscow; 2 Federal State Budgetary Institution «Saint-Petersburg I. I. Dzhanelidze Research Institute of Emergency Medicine», Russia, St. Petersburg Literature review is devoted to immunosuppression in sepsis and possibilities of its correction. Keywords: sepsis, immunosuppression, antibiotic therapy, immunotherapy
Введение. Сепсис является одной из наиболее распространенных причин смерти больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и приводит к ежегодным значительным расходам на здравоохранение. В мире ежегодно регистрируется более 5 млн смертей, причиной которых является сепсис [1, 2]. В соответствии с международным консенсусным определением, достигнутым в сообществах реаниматологов, при том, что пульмонологи, хирурги и врачи экстренной помощи эти определения не приняли (Sepsis-3), сепсис рассматривается как «угрожающая жизни дисфункция органов, вызванная дизрегулированным ответом организма на инфекцию» [3]. Учитывая этот факт, мы также будем придерживаться в своем обзоре определения сепсиса как системной воспалительной реакции на локальный инфекционный процесс (Сепсис 1-2).
Классические представления предполагают, что сепсис состоит из начальной гипервоспалительной фазы (синдром системной воспалительной реакции, ССВР), за которой следует противовоспалительная или иммуносупрессивная фаза (синдром противовоспалительного ответа, СПО) [4]. Эта двухфазная парадигма в последнее время ставится под сомнение, поскольку при сепсисе могут не только чередоваться, но и реализовываться одновременно провоспалительные и противовоспалительные ответы [5]. Ряд авторов полагают, что каждая из этих фаз при длительном течении, в конечном счете, вызывает «синдром хронического критического состояния», характеризующийся повышенной восприимчивостью ко вторичным нозокомиальным инфекциям, часто вызываемым оппортунистическими патогенами [6].
Гипервоспалительный ответ при сепсисе индуцируется бактериальными токсинами, в частности эндотоксином (липополи-сахарид, ЛПС), и характеризуется чрезмерным высвобождением провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухолей-а (ФНО-а), интерлейкин-1 (ИЛ-1) и др. [7]. Однако клинические испытания препаратов на основе моноклональ-ных антител, нацеленных на провоспалительные медиаторы и эндотоксин, а также блокаторы толл-подобных рецепторов, распознающих патогены, не показали клинического эффекта [8]. Более того, они были прекращены досрочно в связи с выраженным отрицательным эффектом. Поэтому, несмотря на много-
численные клинические исследования, до настоящего времени не выработано конкретных рекомендаций по применению подходов, учитывающих особенности иммунопатогенеза сепсиса. Таким образом, по-прежнему применение антибиотиков, инфу-зионная и поддерживающая терапия остаются основой лечения сепсиса. Современные стратегии лечения сепсиса позволили снизить раннюю смертность и улучшили общую выживаемость пациентов этой категории [9]. Однако недавно опубликованные материалы свидетельствуют о том, что у этих пациентов отмечается высокий уровень смертности в более поздние сроки, часто из-за развития вторичных инфекций [10]. Оппортунистические микроорганизмы, такие как представители родов Pseudomonas, Candida, Acinetobacter и Enterococcus, являются основными возбудителями вторичных инфекций у септических пациентов. Кроме того, наблюдалась высокая частота реактивации скрытых вирусных инфекций, вызванных цитомегаловирусом и вирусом простого герпеса [11]. Некоторые исследователи постулируют, что присоединение вторичных инфекций и отсроченная смертность пациентов с сепсисом обусловлены длительной иммуно-супрессией, при этом дисфункция звеньев иммунитета, обусловленная сепсисом, может усугубляться высокоинтенсивной антибиотикотерапией [12].
Иммуносупрессия при сепсисе. Проведенные в последние десятилетия исследования иммунологических нарушений при сепсисе подтвердили важную роль иммуносупрессии в патогенезе этого заболевания [10]. Разными авторами показано, что пациенты, пережившие начальную воспалительную фазу сепсиса, весьма восприимчивы к нозокомиальным инфекциям, являющимся основной причиной отсроченной гибели [13]. То есть современные стратегии приводят к улучшению краткосрочного результата у пациентов с сепсисом, но, в то же время, способствуют затяжным формам болезни, сопровождаемым иммуносупрессивным фенотипом. Поэтому во многих случаях летальность регистрируется через несколько недель после начала заболевания [14]. Более последние исследования показывают, что пациенты, выписанные из больницы после перенесенного сепсиса, имеют высокий уровень смертности в течение 1 года из-за развития вторичных инфекций.
М. В. Киселевский и др.
«Вестник хирургии» • 2018
Накопленные данные позволили сформулировать концепцию тримодального распределения смертности больных, перенесших сепсис. Три этапа включают в себя: 1) ранние смертельные случаи, вызванные системной воспалительной реакцией; 2) поздние смерти из-за органной или полиогранной недостаточности и иммуносупрессии; 3) отсроченные летальные исходы (в течение 60-90 дней после диагностирования сепсиса), обусловленные стойкой иммунной дисфункцией, сопутствующими заболеваниями и пожилым возрастом пациентов [10].
Патоморфологические исследования пациентов, умерших от сепсиса, подтверждают выраженную иммуносупрессию, проявлявшуюся значительным снижением клеточного состава органов иммунитета (вилочковая железа и селезенка). Множество исследований свидетельствует о том, что иммунодепрессия является основным фактором смертности от сепсиса [4]. Ведущими механизмами являются апоптоз иммуноцитов и нарушение реакции на стимулирующие факторы из-за превалирования ингибирующих или подавления основных ко-стимулирующих рецепторов на иммунокомпетентных клетках [37]. Так, в экспериментальных исследованиях на животных с сепсисом отмечен апоптоз Т-хелперов (CD4+) и Т-киллеров (CD8+) в вилочковой железе [10]. В других сообщениях показана выраженная гибель лимфоцитов в различных лимфоидных тканях, включая селезенку, тимус, ободочную и подвздошную кишку и легкие, у мышей с модельным сепсисом [16].
Иммунотерапия при сепсисе. Иммунотерапевтические стратегии, направленные на стимулирование иммунной системы, обладают значительным потенциалом для преодоления иммуносупрессии, вызванной сепсисом, и улучшения отдаленных результатов лечения этой группы пациентов [17]. Доклинические и клинические исследования показывают, что сепсис не только приводит к дисфункции лимфоцитов, а также нарушает функцию антиген-презентирующих клеток (моноциты, макрофаги и дендритные клетки) [18, 19], что приводит к нарушению иммунного ответа [20]. Несмотря на то, что иммунотерапия признана перспективным подходом в лечении сепсиса, необходимо учитывать индивидуальные особенности состояния иммунитета пациентов в различные фазы заболевания. Несомненно, что иммунотерапия должна применяться у пациентов с верифицированной иммуносупрессией. Показанием к применению иммуностимулирующих препаратов может быть устойчивая выраженная лимфопения [21], которая может приводить к увеличению внутрибольничной и отсроченной (вне-больничной) смертности септических больных [22].
Полезную информацию могут дать исследования иммуно-фенотипа лейкоцитов пациентов с сепсисом, в частности, снижение содержания Т-хелперов (СШ+) и Т-киллеров (CD8+), наряду с экспрессией на лимфоцитах ингибирующих рецепторов PD-1 и ВТЪА, а также PD-L1 на антиген-презентирующих клетках; может служить маркёром истощения Т-клеточного пула.
Существуют оправданные опасения, что иммунотерапия у рассматриваемой категории пациентов на фоне гипервоспалительной фазы заболевания может способствовать усилению воспалительного ответа и усугубить течение сепсиса. Поэтому необходимо стратифицировать пациентов на основе их иммунного статуса и назначать индивидуальную иммунотерапию по показаниям. В частности, приводятся данные, что на фоне тяжелой травмы у пациентов со стафилококковым сепсисом применение интерферона-у способствует нормализации иммунного статуса и снижению вторичных инфекций [23]. Аналогичные результаты были получены при применении ИЛ-7 у ВИЧ-инфицированных больных с генерализованной инфекцией [24]. Предполагалось, что ИЛ-15 также обладает потенциальным иммунокоррегиру-ющим эффектом, однако в модельных экспериментах была выявлена гепатотоксичность этого цитокина [25], а в клиниче-
ских исследованиях, наряду с активацией натуральных киллеров и Т-киллеров, отмечалась лихорадка, гипотония III степени и печеночная недостаточность, что ограничивает перспективы применения IL-15 у больных с сепсисом [26].
Учитывая патогенез индуцированной сепсисом иммуносупрессии, представляется целесообразным изучение возможности использования в комплексной терапии сепсиса препаратов - регуляторного цитокина, способствующего пролиферации и активации лимфоцитов. Применение ИЛ-2 также патогенетически обосновано при деплеции Т-хелперов (CD4+) - субпопуляции Т-клеток, участвующей в регуляции клеточного и гуморального иммунитета, главным образом за счет продукции ИЛ-2.
В отечественной и зарубежной литературе имеются публикации, свидетельствующие о возможности и целесообразности применения ИЛ-2 и ряда других цитокинов в клинической практике у определенного контингента пациентов с клиникой тяжелого сепсиса. В связи с этим необходимы дальнейшие исследования для точного определения возможной целевой группы, а также критериев назначения препаратов и оценки их эффективности. Такие исследования планируются как в зарубежных, так и в отечественных клиниках.
Эти теоретические положения подтверждаются результатами клинических исследований, проведенных отечественными авторами с применением рекомбинантного ИЛ-2 - препарата Ронколейкин. В частности, было показано, что включение в комплексное лечение больных с абдоминальным сепсисом препарата Ронколейкин позволило существенно уменьшить степень тяжести эндотоксикоза и полиорганной недостаточности, снизить частоту положительных бактериологических посевов крови и уменьшить среднюю продолжительность пребывания больных в стационаре и летальность. При абдоминальном сепсисе рекомендовано использовать в комплексном лечении Ронколейкин в режиме двух внутривенных инъекций в дозе 500 000 ЕД с интервалом в 48 ч, что уменьшает интегральный показатель степени тяжести больного по шкале АРАСНЕ II с 21,3±0,6 до 10,1±0,4, снижает число осложнений в ближайшем послеоперационном периоде [27]. Сроки лечения Ронколейкином рекомендовано определять на основании содержания Т-хелперов (CD4+), цитотоксических лимфоцитов (CD 8+), В-лимфоцитов (CD 19+) и экспрессии рецепторов апоптоза (CD 95+). Ронколейкин продемонстрировал эффективность при иммуносупрессивных состояниях, вызванных тяжелой травмой. Иммунотерапию Ронколейкином рекомендовано проводить после выведения пациента из состояния шока, окончательной остановки кровотечения и выполнения неотложных и срочных оперативных вмешательств. Ронколейкин вводят внутривенно капельно в дозе 0,5 мг (0,5 млн МЕ) на 2-5 суток с момента травмы для предотвращения развития иммуно-депрессии и сопутствующих гнойно-септических осложнений в составе интенсивного опережающего лечения [28-30].
Одним из перспективных вариантов коррекции иммунно-супрессии является возможность применения современных таргетных препаратов - блокаторов ингибиторных рецепторов лимфоцитов, например, Ниволумаба (анти-PD-l). Однако побочные эффекты в виде аутоиммунных реакций, вызываемых этими инновационными препаратами, ставят под сомнение возможность их применения у больных с сепсисом [31].
Заключение. Таким образом, очевидно, что для повышения эффективности лечения пациентов с сепсисом необходимо проводить иммунокоррегирующую терапию, направленную на преодоление сепсис-индуцированной иммуносупрессии. Накопленный опыт свидетельствует о том, что кандидатами для иммунотерапии могут быть препараты цитокинов, стимулирующих пролиферацию и активацию лимфоцитов. Наибольший опыт в настоящее время имеется у ИЛ-2, продемонстрировавшего
Том 177 • № 5
Иммуносупрессия при сепсисе
свою эффективность в ряде исследований. Показаниями к применению ИЛ-2 могут быть выраженная и стойкая лимфопения на фоне затяжного сепсиса и снижение содержания лимфоцитов хелперной группы (CD4+). При этом следует иметь в виду, что применение иммунотерапевтических агентов требует постоянного мониторинга иммунологических показателей пациента. Использование инновационных иммунотерапевтических средств в комплексной терапии сепсиса к настоящему времени остается мало обоснованным, и только клинические испытания позволят ответить на вопрос об их эффективности и безопасности.
Конфликт интересов / Conflict of interest
Авторы заявили об отсутствии потенциального конфликта интересов. / Authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]
1. Targeting Immune Cell Checkpoints during Sepsis / N. K. Patil, Y. Guo, L. Luan, E. R. Sherwood // Int. J. Mol. Sci. 2017. Vol. 18, № 11. P. 2413.
2. Fleischmann C., Scherag A., Adhikari N. K. et al. International Forum of Acute Care Team. Assessment of Global incidence and mortality of hospital-treated sepsis. Current estimates and limitations // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2016. Vol. 193. P. 259-272.
3. Singer M., Deutschman C. S., Seymour C. W. et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3) // JAMA. 2016. Vol. 315. P. 801-810.
4. Hotchkiss R. S., Monneret G., Payen D. Immunosuppression in sepsis : a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach // Lancet Infect Dis. 2013. Vol. 13, № 3. P. 260-268.
5. Boomer J. S., Green J. M., Hotchkiss R. S. The changing immune system in sepsis : is individualized immuno-modulatory therapy the answer? // Virulence. 2014. Vol. 5, № 1. P. 45-56.
6. Gentile L. F., Cuenca A. G., Efron P. A. et al. Persistent inflammation and immunosuppression : A common syndrome and new horizon for surgical intensive care // J. Trauma Acute Care Surg. 2012. Vol. 72. P. 1491-1501.
7. Hotchkiss R. S., Karl I. E. The pathophysiology and treatment of sepsis // N. Engl. J. Med. 2003. Vol. 348, № 2. P. 138-150.
8. Cohen J., Opal S., Calandra T. Sepsis studies need new direction // Lancet Infect Dis. 2012. Vol. 12. № 7. P. 503-505.
9. Benchmarking the incidence and mortality of severe sepsis in the United States / D. F. Gaieski, J. M. Edwards, M. J. Kallan, B. G. Carr // Critical care medicine. 2013. Vol. 41, № 5. P. 1167-1174.
10. Delano M. J., Ward P. A. Sepsis-induced immune dysfunction: Can immune therapies reduce mortality? // J. Clin. Investig. 2016. Vol. 126. P. 23-31.
11. Walton A. H., Muenzer J. T., Rasche D. et al. Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis // PLoS ONE. 2014. Vol. 9. P. e98819.
12. Hotchkiss R. S., Sherwood E. R. Immunology. Getting sepsis therapy right // Science. 2015. Vol. 347. P. 1201-1202.
13. ICU-acquired immunosuppression and the risk for secondary fungal infections / G. Monneret, F. Venet, B. J. Kullberg, M. G. Netea // Med. Mycol. 2011. Vol. 49, Suppl. 1. P. S17-S23.
14. Otto G. P., Sossdorf M., Claus R. A. et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate // Critical care. 2011. Vol. 15, № 4. P. R183.
15. Boomer J. S., To K., Chang K. C. et al. Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure // Jama. 2011. Vol. 306, № 23. P. 2594-2605.
16. Ayala A., Herdon C. D., Lehman D. L. et al. The induction of accelerated thymic programmed cell death during polymicrobial sepsis : control by corticosteroids but not tumor necrosis factor // Shock. 1995. Vol. 3, № 4. P. 259-267.
17. Cohen J., Opal S., Calandra T. Sepsis studies need new direction // Lancet Infect Dis. 2012. Vol. 12, № 7. P. 503-505.
18. Monocyte anergy in septic shock is associated with a predilection to apoptosis and is reversed by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ex vivo / M. A. Williams, S. Withington, A. C. Newland, S. M. Kelsey // The Journal of infectious diseases. 1998. Vol. 178, № 5. Р 1421-1433.
19. Fan X., Liu Z., Jin H. et al. Alterations of dendritic cells in sepsis : featured role in immunoparalysis // BioMed Research International. 2015. Vol. 2015. ID 903720.
20. Otto G. P., Sossdorf M., Claus R. A. et al. The late phase of sepsis is characterized by an increased microbiological burden and death rate // Critical care. 2011. Vol. 15, № 4. P. R183.
21. Venet F., Chung C. S., Kherouf H. et al. Increased circulating regulatory T cells (CD4(+)CD25 (+)CD127 (-)) contribute to lymphocyte anergy in septic shock patients // Intensive care medicine. 2009. Vol. 35, № 4. P. 678-686.
22. Drewry A. M., Samra N., Skrupky L. P. et al. Persistent Lymphopenia after Diagnosis of Sepsis Predicts Mortality // Shock. 2014. Vol. 42, № 5. Р. 383-391.
23. Nalos M., Santner-Nanan B., Parnell G. et al. Immune effects of interferon gamma in persistent staphylococcal sepsis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 185, № 1. P. 110-112.
24. Levy Y., Sereti I., Tambussi G. et al. Effects of recombinant human interleukin 7 on T-cell recovery thymic output in HIV-infected patients receiving antiretroviral therapy : results of a phase I/IIa randomized placebo-controlled multicenter study // Clin. Infect Dis. 2012. Vol. 55, № 2. P. 291-300.
25. Guo Y., Luan L., Rabacal W. et al. IL-15 Superagonist-Mediated Immuno-toxicity : Role of NK Cells and IFN-gamma // Journal of immunology. 2015. Vol. 195, № 5. P. 2353-2364.
26. Conlon K. C., Lugli E., Welles H. C. et al. Redistribution hyperprolifera-tion activation of natural killer cells CD8 T cells and cytokine production during first-in-human clinical trial of recombinant human interleukin-15 in patients with cancer // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2015. Vol. 33, № 1. P. 74-78.
27. Анисимов А. Ю. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом / Казан. гос. мед. акад. Минздрава России. Казань, 2004. 28 с. [Anisimov A. Yu. Immunoterapiya ronkolejkinom v kompleksnom lechenii bol'nyh abdominal'nym sepsi-som / Kazanskaya gosudarstvennaya medicinskaya akademiya Min-zdrava Rossii. Kazan', 2004. 28 p.]
28. Лебедев В. Ф., Гаврилин С. В., Козлов В. К. Иммунопрофилактика и опережающая терапия посттравматического сепсиса дрожжевым рекомбинантным интерлейкином-2 // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 2. С. 46-47. [Lebedev V. F., Gavrilin S. V., Kozlov V. K. Immunoprofilaktika i operezhayushchaya terapiya posttravmatichesk-ogo sepsisa drozhzhevym rekombinantnym interlejkinom-2 // Citokiny i vospalenie. 2002. Vol. 1, № 2. P. 46-47].
29. Опыт применения Ронколейкина в раннем периоде травматической болезни / М. Ф. Лебедев, С. В. Гаврилин, В. К. Козлов, В. Н. Егорова // Terra Medica. 2001. № 3. С. 35-37. [Lebedev M. F., Gavrilin S. V., Kozlov V. K., Egorova V. N. Opyt primeneniya Ronkolejkina v rannem periode travmaticheskoj bolezni // Terra Medica. 2001. № 3. P. 35-37].
30. Гаврилин С. В., Козлов В. К., Лебедев В. Ф. Иммунопатогенез тяжелых ранений и травм : возможности иммунокоррекции // Вестн. хир. им. И. И. Грекова. 2002. № 4. С. 85-90. [Gavrilin S. V., Kozlov V. K., Lebedev V. F. Immunopatogenez tyazhelyh ranenij i travm : vozmozhnosti immunokorrekcii // Vestnik khirurgii im. I. I. Grekova. 2002. № 4. P. 85-90].
31. Patera A. C., Drewry A. M., Chang K. et al. Frontline Science : Defects in immune function in patients with sepsis are associated with PD-1 or PD-L1 expression and can be restored by antibodies targeting PD-1 or PD-L1 // J. Leukoc. Biol. 2016. Vol. 100. P. 1239-1254.
Поступила в редакцию 11.05.2018 г.
Сведения об авторах:
Киселевский Михаил Валентинович* (e-mail: [email protected]), д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией клеточного иммунитета; Ситдикова Сурия Мансуровна* (e-mail: suriyasitdikova@ yandex.ru), канд. биол. наук, старший научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета; Абдуллаев Амир Гусейнович* (e-mail: [email protected]), д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник торакального отделения; Шляпников Сергей Алексеевич** (e-mail: [email protected]), д-р мед. наук, профессор, руководитель «Городского центра по лечению тяжелого сепсиса», зав. кафедрой хирургических инфекций СЗГМУ им. И. И. Мечникова; Чикилева Ирина Олеговна* (e-mail: [email protected]), канд. биол. наук, научный сотрудник лаборатории клеточного иммунитета; "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н. Н. Блохина, 115478, Москва, Каширское шоссе, д. 23; ** Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, 192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, д. 3, лит. А.
