CC BY
273
references
1. Cooke, R. Postnatal growth and development in the preterm and small for gestational age infant. In: Importance of growth for health and development / R. Cooke // Nestle Nutrition Institute Workshop series Pediatric Program. — 2010. — Vol. 65. — P.85—95.
2. Bloomfield, F.H. How is maternal nutrition related to preterm birth? / F.H. Bloomfield // Ann. Rev. Nutr. — 2011. — № 31. — P.235—261.
3. Maternal and postweaning diet interaction alters hypothalamic gene expression and modulates response to high-fat diet in male offspring / K. Page, R. Malik, J. Ripple [et al.] // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. — 2009. — № 297. — P. 1048—1057.
4. Timing of nutritional interventions in the very-low-birth-weight infnats: optimal neurodevelopment compared with the onset of the metabolic syndrome / H. Lafeber, M. van de Lagemmat, J. Rotteveel [et al.] // AJCN. — 2013. — № 98. — P.556—600.
5. Heird, W. Early use of parenteral amino acids; Nutrition of the very low birthweight, Nutrition Workshop Series,Pediatric Programme, infant Nestle / W. Heird; E.E. Ziegler, A. Lucas,
G.E. Moro [et al.]. — Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 1999. — Vol. 43. — P.53—68.
6. Nitrogen balance and plasma amino acids in the evaluation of protein souces for extremely low birth weight infants // INutrition of the very low birth weight infants / J. Rigo, G. Putet, J.C. Picaud [et al.]; E. Ziegler, A. Lucas, G. Moro // NNW series. — 1999. — № 43. — P.112—118.
7. Berseth, C.L. Feeding and maturation of gut motility // Nutrition of the very low birth weight infants / C.L. Berseth, E. Ziegler,
A. Lucas, G. Moro // NNW series. — 1999. — № 43. — P.211—217.
8. Ziegler, E.E. Tropic Feeds // Nutrition of the very low birth weight infants / E.E. Ziegler, E. Ziegler, A. Lucas, G. Moro // NNW series. — 1999. — № 43. — P.233—244.
9. Owens, L. Minimal enteral feeding induces maturation of intestinal motor function but not mucosal growth in neonatal dogs / L. Owens, D. Burrin, C. Berseth // J. Nutr. — 2002. — № 132. — P.2717—2722.
10. Enteral feeding induces diet-dependent mucosal dysfunction and necrotizing enterocolitis in preterm pigs on parenteral nutrition / C. Bjornvad, T Thymann, N. Deutz [et al.] // Am. J. Physiol. Gastroint. Liver Physiol. — 2008. — № 295. — P. 1092—1103.
11. Early nutrition mediates the influence of severity of illness on extremely low birth infants / R. Ehrenkranz, A. Das, L. Wrage [et al.] // Pediatr. Res. — 2011. — № 69(6). — P.522—529.
12. First week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcome in extremely low birth weight infants / B. Stephens, R. Walden, R. Gargus [et al.]] // Pediatrics. — 2009. — № 123. — P.1337—1343.
13. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants / R. Ehrenkranz, A. Dusick, B. Vohr [et al.] // Pediatrics. — 2006. — № 117. — P. 1253—1261.
14. Alterations in the host defense properties of human milk following prolong storage or pasteurization / H. Akinbi, J. Meinzen-Derr, K. Auer [et al.] // JPGN. — 2010. — № 51. — P.347—352.
15. Protein profiles in breast milk from mothers delivering term and preterm babies / T Velona, L. Abbiati, B. Beretta [et al]. // Ped. Res. — 1999. — № 45. — P.658—663.
16. Premature delivery influences the immunological composition of colostrum and transitional and mature human milk / Castellote C., Casillas R., Ramirez-Santana C. [et al.] // J. of Nutrition. — 2011. — № 141. — P. 1181—1187.
17. Human milk sIgA molecules contain various combination of different antigen-binding sites resulting in multiple binding specificity of antibodies and enzymatic activities of abzymes /
S. Sedykh, V. Buneva, A. Nevinsky // PLOSONE. — 2012. — № 7. — P.48756—48771.
18. Influence of insulin-like growth factor 1 and nutrition during phases of postnatal growth in very preterm infants / I. Hansen-Pupp, C. Lofovist, S. Polberger [et al.] // Ped. Res. — 2011. — № 69. — P.448—453.
19. Maternal breast milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional developmet of the bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease / M.M. Gronlund, M. Guimonde, K. Laitinen [et al.] // Clin. Exp. Allergy. — 2007. — № 37(12). — P. 1764—1772.
20. Diaz-Gomez, M. Breast feeidng and growth factors in preterm newborn infants / M. Diaz-Gomez, D. Barroso // JPGN. —
1997. — № 24. — P.322—327.
21. Human milk: a source of more life than we imagine / P. Jeurink, J. van Bergenhenegouwen, E. Jimenez [et al.] // Beneficial Microbes. — 2013. — № 4(1). — P. 17—30.
22. Bacterial Diversity in Meconium of Preterm Neonates and Evolution of Their Fecal Microbiota during the First Month of Life / L. Moles, M. Gomez, H. Heilig [et al.] // PLoS ONE. — 2013. — № 8(6). — P.66986. —URL: http://www.plosone.org/ article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0066986
23. Conditions of bifidobacteria colonization in preterm infants: a prospective analysis / M.J. Butel, A. Suau, F. Campeotto [et al.] // JPGN. — 2007. — № 44. — P.57—582.
24. Growth in VLBW infants fed predominantly fortified maternal and donor human milk diets: a retrospective cohort study / T. Colazy, S. Carlson, A. Saftlas [et al.] // BMC Pediatrics. —
2012. — № 12. — P.124—133.
25. Nutrient enrichment of mother'e milk and growth of very preterm infants after hospital discharge / G. Zachariassen, J. Faerk, B. Hass [et al.] // Pediatrics. — 2011. — № 127. — P.995—1003.
© Х.С. Хаертынов, М.А. Сатрутдинов, Е.А. Агафонова, 2013 УДК 616.94-053.31
современные подходы к лечению неонатального сепсиса
ХАлит САуБАнович ХАЕртынов, канд. мед. наук, доцент кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, тел. 8-903-342-96-27, e-mail: [email protected]
маратАльбертович сатрутдинов, ассистент кафедры педиатрии и неонатологии
ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Минздрава России,
зав отделением реанимации новорожденных Детской республиканской клинической больницы,
Казань, e-mail: [email protected]
Евгения АлЕкСАндровнА АгАфоновА, врач-реаниматолог отделения реанимации новорожденных Детской республиканской клинической больницы, Казань, e-mail: [email protected]
Реферат. В статье представлен литературный обзор по лечению неонатального сепсиса. Современные подходы к лечению сепсиса включают комплекс мероприятий, направленных на проведение этиотропной терапии (антибактериальной, противогрибковой), инфузионной и противовоспалительной терапии, коррекцию возникающих гемодинамических, водно-электролитных и метаболических нарушений, обеспечение респираторной поддержки,
иммунотерапию, коррекцию нарушений коагуляции. Рассмотрены новые перспективы лечения неонатального сепсиса.
Ключевые слова: новорожденные, сепсис, лечение.
modern treatment of neonatal sEpsis
KHALIT S. KHAERTYNov, MARAT A. SATRuTDINov, EvGENIYA A. AGAFoNovA
Abstract. This article presents a review of literature on the treatment of neonatal sepsis. Current approaches to treatment of sepsis include a set of measures aimed at holding causal treatment (antibiotic, antifungal), infusion and anti-inflammatory therapy, correction hemodynamic emerging, fluid and electrolyte, and metabolic disorders, providing of respiratory support, immunotherapy, correction of coagulation disorders. Some new perspectives of treatment of neonatal sepsis.
Key words: newborn, sepsis, treatment.
Среди инфекционных заболеваний периода новорожденности самой серьезной патологией является сепсис, что обусловливается значительной его распространенностью, тяжестью развивающихся клинических проявлений и высокой летальностью [21, 48]. Более высокая в неонатальном периоде по сравнению с другими возрастными группами детей заболеваемость сепсисом обусловливается незрелостью различных систем, прежде всего, иммунной системы [11]. Недоношенные дети представляют группу высокого риска, заболеваемость сепсисом среди них наиболее высокая и составляет около 1% [6]. Несмотря на использование современных методов терапии, летальность при неонатальном сепсисе (НС) остается высокой и достигает 30—40% [31, 48]. Высокая летальность при НС ассоциируется, прежде всего, с ранним гестационным возрастом, иммунологической незрелостью, а также инфицированием новорожденных возбудителями нозокомиальных инфекций Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и Serratia spp. [41]. Перспективы снижения летальности от НС связаны, прежде всего, с ранним началом лечения, а также воздействием на весь комплекс причин и механизмов развития сепсиса. Терапия НС, начатая в течение первых 6 ч от начала заболевания, существенно снижает показатели летальности [27].
Основными целями терапии НС являются: нейтрализация и элиминация возбудителя заболевания и его токсинов, купирование развертывающихся при сепсисе патологических процессов — синдрома системного воспалительного ответа, диссеминированного внут-рисосудистого свертывания (ДВС), метаболических нарушений и полиорганной недостаточности (ПОН).
Современные подходы к лечению сепсиса включают комплекс мероприятий, направленных на проведение этиотропной (антибактериальной, противогрибковой) и патогенетической терапии, включающей введение инфузионных растворов, осуществление противовоспалительной терапии, коррекцию возникающих гемо-динамических, водно-электролитных и метаболических нарушений, обеспечение респираторной поддержки, иммунотерапию, лечение ДВС.
Антибактериальная терапия является приоритетным направлением в лечении сепсиса. Основными принципами антибиотикотерапии являются: раннее ее начало, использование препаратов с бактерицидным механизмом действия, назначение антибиотиков, способных проникать через различные биологические барьеры организма с созданием высокой терапевтической концентрации в разных органах и системах (легких, костной ткани, ликворе и др.), достаточно продолжи-
тельное их применение. При лечении НС используются режимы как монотерапии, так и комбинированной антибиотикотерапии. Однако в настоящее время нет убедительных данных о преимуществах использования комбинированной терапии перед монотерапией [8].
Ранняя адекватная антибиотикотерапия позволяет снизить летальность при сепсисе, обусловленном грам-положительными и грамотрицательными бактериями, а также грибами [8]. Предположение о развитии у пациента сепсиса является достаточным основанием для немедленного начала эмпирической антибактериальной терапии — в течение первого часа после установления диагноза [25, 47].
Выбор антибиотика осуществляется с учетом сроков развития НС (раннего или позднего) и вероятной этиологической причины заболевания. На начальном этапе предпочтительным является применение препаратов широкого спектра действия. После получения результатов бактериологического исследования антибактериальная терапия должна быть скорригирована исходя из выделенной микрофлоры, ее антибиотико-чувствительности, с последующим назначением антибиотиков более узкого спектра действия [45].
Основными причинами раннего НС являются, преимущественно, коагулазонегативные стафилококки и стрептококки группы В, реже клебсиеллы и E.coli. При лечении раннего НС оптимальными являются следующие схемы антибактериальной терапии: комбинация ампициллина и аминогликозида [39, 44], а также использование цефалоспоринов 3-го поколения (цефотаксима, цефтриаксона) в комбинации с амино-гликозидами (амикацин, гентамицин) [30]. Продолжительность терапии НС определяется локализацией очага воспаления, выделением возбудителя из крови (наличием бактериемии), а также самим возбудителем. Так, лечение НС, подтвержденного высевом возбудителя из крови, без установленных очагов инфекции, обычно проводится в течение 10 дней [39, 44]. При НС, обусловленном стрептококком группы В, протекающего в форме менингита, лечение осуществляется в течение 14 дней, при формировании других очагов инфекции (остеомиелит, эндокардит) — более длительное время [39, 44]. Продолжительность лечения менингитов, обусловленных грамотрицательными бактериями, должна проводиться не менее 21 дня.
Развитие позднего НС, как правило, ассоциируется с длительным пребыванием пациента в условиях стационара (госпитальный сепсис), особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), проведением искусственной вентиляции легких, инфицированием микроорганизмами, характеризующимися
резистентностью к наиболее широко применяемым в настоящее время антибиотикам — цефалоспоринам и аминогликозидам. Этиологическими причинами позднего НС могут быть штаммы коагулазонегативного стафилококка, различные грамотрицательные бактерии, анаэробы и грибы. Среди грамотрицательных бактерий чаще других высеваются энтеробактерии Pseudomonas aeruguinosa и Klebsiella pneumonia, многие штаммы которых характеризуются антибиотикорезистентностью за счет продукции р-лактамаз. Поэтому при лечении позднего НС актуальным является выбор препарата, способного преодолеть антибиотикорезистентность того или иного «госпитального» микроорганизма. При развитии позднего НС, обусловленного коагулазонега-тивными метициллинрезистентными стафилококками, препаратом выбора является гликопептид ванкомицин, при грамотрицательном сепсисе — карбапенемы, це-фалоспорины 3-го (цефтазидим) и 4-го поколений (це-фепим), либо защищенные р-лактамы (цефоперазон/ сульбактам, пиперациллин/тазобактам). Причем при лечении сепсиса клебсиеллезной этиологии наиболее надежным режимом терапии является использование карбапенемов, при лечении синегнойного сепсиса — комбинация цефтазидима с амикацином, а при терапии сепсиса, вызванного Acinetobacter spp., — препараты карбапенемы и цефоперазон/сульбактам [8].
Одним из вариантов позднего НС является анаэробный сепсис, развитие которого отмечается, как правило, при локализации очага инфекции либо в брюшной полости, либо в мягких тканях (некротизирую-щая флегмона). В этих случаях показано назначение антибиотиков с антианаэробной активностью — защищенных р-лактамов и карбапенемов. Указанные группы препаратов могут быть использованы как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другим антиана-эробным препаратом — метронидазолом [8, 9].
Грибковая этиология сепсиса в периоде ново-рожденности всегда ассоциируется с состоянием иммунодефицита, глубокой недоношенности, ранее предшествовавшей антибиотикотерапии, пребыванием пациента в ОРИТ. Основной этиологической причиной развития грибковой инфекции у больных сепсисом являются дрожжеподобные грибы рода Candidae. Выбор антимикотического препарата определяется штаммом кандид. Так при кандидозе, обусловленном С.albicans, хорошие результаты лечения демонстрирует флуко-назол, антимикотик из группы азолов. В то же время для других кандид (C.glabrata, C.cruzei) характерна резистентность к флуконазолу [4, 8]. В этих случаях показано использование другого противогрибкового препарата — амфотерицина В, характеризующегося высокой эффективностью при лечении инвазивных форм грибковых инфекций. С учетом этого, препаратом выбора при проведении эмпирической терапии грибкового сепсиса в настоящее время считается амфотерицин В, тогда как флуконазол — препаратом группы резерва [39].
Инфузионная терапия является основным звеном патогенетической терапии сепсиса. Она направлена на поддержание гемодинамики, восстановление тканевой перфузии, коррекцию развивающихся метаболических нарушений, снижение концентрации медиаторов септического каскада и токсических метаболитов [8, 46]. Основной причиной, вызывающей нарушение тканевой перфузии и метаболические сдвиги при сепсисе, является гиповолемия. Для восстановления внутрисосуди-стого объема используются различные группы раство-
ров — кристаллоиды и коллоиды. При этом относительно клинических исходов нет преимуществ в выборе того или иного типа раствора [8, 25, 46, 47]. В то же время применение кристаллоидов ассоциируется с высоким риском развития отека тканей, а их гемодинамический эффект менее продолжителен, чем у коллоидов [8, 25,
46]. Из коллоидов предпочтение в настоящее время отдается гидроксиэтилкрахмалам (ГЭК) с молекулярной массой 200/0,5 и 400/0,5. Альбумин и декстраны исключаются из программы инфузионной терапии сепсиса, их использование возможно только при отсутствии ГЭК и с заведомо худшими результатами лечения [25, 46]. На начальном этапе лечения сепсиса рекомендуется болюсное введение кристаллоидов в объеме 20 мл/кг в течение 5—10 мин, титруя их по контролю сердечного выброса, наполнения капилляров, диуреза и уровня сознания [25, 46, 47]. В случаях выраженной гиповолемии объем первоначальной инфузии может быть увеличен до 40—60 мл/кг и выше [22, 25].
Кроме коллоидов и кристаллоидов, инфузионная терапия включает также введение гидрокарбоната натрия, препаратов калия, магния, кальция.
Инотропная терапия является одним из важнейших компонентов патогенетической терапии сепсиса и осуществляется только после проведения жидкостной ресусцитации, при наличии признаков тканевой гипоперфузии. У детей с тяжелым сепсисом может иметь место низкий сердечный выброс и низкое периферическое сопротивление, низкий сердечный выброс и высокое периферическое сопротивление, а также высокий сердечный выброс и низкое периферическое сопротивление [25, 46, 47]. Препаратом первой линии для коррекции гипотензии является допамин [25, 46,
47]. Рекомендуется применение допамина в дозе 5—10 мкг/кг/мин, когда проявляется преимущественно р1-адренергический эффект препарата, за счет чего отмечается увеличение сердечного выброса и повышение артериального давления (АД) при минимальном действии на периферическое сосудистое сопротивление [25, 46, 47]. В дозах выше 10 мкг/кг/мин превалирует а-адренергический эффект допамина, что приводит к артериальной вазоконстрикции. При гипотензии, рефрактерной к введению допамина, могут быть использованы также норадреналин и адреналин [25, 33].
При септическом шоке с низким сердечным выбросом и высоким периферическим сопротивлением показано использование добутамина, а также вазоди-лататоров [25, 46, 47]. Из вазодилататоров считается целесообразным применение нитровазодилататоров с коротким периодом полужизни — нитропруссида и нитроглицерина [25, 46, 47]. Также может быть использован ингибитор фосфодиэстеразы пентоксифиллин, который улучшает исходы сепсиса у недоношенных новорожденных при использовании в течение 6 ч на протяжении 5 дней [28]. Признаки легочной гипертензии могут быть основанием для проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) с применением оксида азота
[7].
Важным направлением в лечении сепсиса является противовоспалительная терапия. С этой целью показано применение кортикостероидов. Согласно современной концепции в основе развития сепсиса и септического шока лежит дисбаланс в системе медиаторов воспаления, проявляющийся повышенным синтезом провоспалительных цитокинов а-ФНО, интерлейкинов-1, 6, получивший название «цитоки-
новый шторм» (гипервоспалительная реакция) [34]. Поэтому использование кортикостероидов может способствовать снижению выраженности воспалительной реакции организма. Кортикостероиды при сепсисе назначаются в случаях развития септического шока, при тромбогеморрагическом синдроме, а также при предполагаемой или доказанной надпочечниковой недостаточности [17, 24, 46]. При менингококковой инфекции у детей, протекающей с картиной септического шока, низкий уровень кортизола на фоне высокой концентрации АКТГ ассоциируется с неблагоприятным исходом [38]. Однако ни у взрослых, ни у детей применение кортикостероидов не способствовало снижению летальности при сепсисе [15, 19]. Использование высоких доз гормонов (в частности, метилпреднизолона в дозе 30 мг/кг) не только не выявило каких-либо преимуществ, но и способствовало увеличению летальности вследствие присоединения вторичных инфекций [15, 23]. В настоящее время при лечении сепсиса рекомендуются низкие дозы кортикостероидов, использование которых сопровождается как снижением выработки провоспалительных цитокинов, так и повышением экспрессии адренорецепторов сосудов, что способствует улучшению ответа организма на катехоламины [18]. Рекомендуемая продолжительность терапии 5—7 дней [8, 46]. Предпочтение из кортикостероидов отдается гидрокортизону.
Иммунотерапия занимает важное место в лечении НС, поскольку период новорожденности характеризуется незрелостью трансплацентарно-гуморального и других факторов врожденного иммунитета на фоне практически полного отсутствия адаптивных иммунных реакций [9]. Основные цели иммунотерапии — нейтрализация бактерий и их токсинов, иммуностимуляция и повышение содержания в организме различных имму-нокомпетентных клеток.
Важное место среди иммунных препаратов занимают внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Нейтрализуя и элиминируя из кровотока токсины бактерий, эндогенные токсические субстанции, ВВИГ способствуют деблокировке рецепторов различных клеток и нормализации экспрессии антигенов, увеличивая тем самым чувствительность иммунокомпетентных клеток организма к антибактериальной терапии и повышая противоинфекционную защиту [10].
В настоящее время считается доказанным, что использование ВВИГ, содержащих только ^-антитела, не влияет на показатели выживаемости при НС [16, 49]. Только использование поликлональных ВВИГ, в частности пентаглобина, сопровождается снижением летальности пациентов с сепсисом и септическим шоком как у взрослых, так и у детей [1, 3, 37, 40, 50]. Поэтому использование пентаглобина является патогенетически обоснованным и необходимым компонентом в терапии НС.
Пентаглобин представляет собой ВВИГ, обогащенный 1дА- и 1дМ-антителами, содержащий также и ^-антитела. Более высокая эффективность его по сравнению с другими ВВИГ связана с наличием 1дМ, который имеет пентамерную структуру и по способности активации комплемента, опсонизации и нейтрализации бактерий и их токсинов во много раз превосходят 1дС
[8]. Поэтому среди ВВИГ пентаглобин является препаратом выбора при проведении иммунотерапии сепсиса и септического шока.
Другое направление иммунокоррекции при НС — иммуностимуляция с целью повышения содержания
в организме иммунокомпетентных клеток. Это особенно актуально в случаях развивающейся при сепсисе иммуносупрессии, проявляющейся снижением фагоцитарной активности моноцитов, нейтропенией, а также снижением популяции Т- и В-лимфоцитов [20, 34]. Считается, что основной причиной снижения содержания в организме иммунокомпетентных клеток являются процессы апоптоза, а также превалирующий синтез противовоспалительных цитокинов [34, 43]. При абсолютной нейтропении рекомендуется применение гранулоцитарного и гранулоцитарно-макрофагального факторов роста [13, 23, 36]. Анализ их использования при сепсисе не выявил снижения летальности на 14-й и 28-й день после введения препаратов, однако имело место более быстрое завершение инфекционного процесса [32, 42].
При развитии абсолютной лимфопении показано назначение рекомбинантного интерлейкина-2 человека (ронколейкин). В ряде исследований было показано, что применение ронколейкина при лечении НС способствовало снижению показателей летальности, сокращению продолжительности санации очагов инфекции и крови, нормализации показателей гемограммы и иммунного статуса, а также уменьшению интенсивности воспалительного ответа [5, 12].
Важной составляющей в лечении сепсиса и септического шока является антикоагулянтная терапия. Необходимость в ее проведении обусловливается развитием ДВС на фоне чрезмерно выраженной воспалительной реакции при сепсисе. Подходы к терапии ДВС определяются его стадиями. В начальной стадии ДВС, при гиперкоагуляции препаратом выбора является гепарин, в стадии коагулопатии потребления показано переливание свежезамороженной плазмы, введение витамина К, препарата протром-бинового комплекса. Дискуссионным остается вопрос об эффективности применения рекомбинантного человеческого активированного протеина С, препарата, обладающего одновременно и антитромботическим, и противовоспалительным действием. Результаты его использования у взрослых противоречивы. Показанием для назначения препарата является развитие картины полиорганной недостаточности, когда оценка состояния больного по шкале APACHE II составляет 25 баллов и выше [25, 46, 47]. Применение препарата у детей с сепсисом не выявило снижения уровня летальности, а с учетом высокого риска развития кровотечений его использование в педиатрии не рекомендовано [ 25, 26, 35 ].
Важнейшим направлением терапии сепсиса является респираторная поддержка. Легкие очень рано становятся одними из первых органов-мишеней при НС, особенно у недоношенных детей. Поэтому оценка состояния респираторной системы новорожденного с сепсисом должно постоянно контролироваться. Важнейшим лабораторным тестом, позволяющим определить развитие дыхательной недостаточности у больного, является оценка уровня насыщения артериальной крови кислородом гемоглобина (сатурация). Оптимальный его уровень (SaO2 выше 93%) может быть обеспечен различными методами кислородотерапии (лицевая маска, назальные канюли, кислородный колпак), а при их неэффективности — показан перевод ребенка на ИВЛ [7].
Новые перспективы лечения сепсиса связаны с ингибированием чрезмерно выраженной воспалительной реакции организма, которая с учетом современных
взглядов на патофизиологию сепсиса может быть осуществлена двумя путями:
1) путем нейтрализации Toll-like-рецепторов (TLR), в частности TLR4, связывающих липополисахариды грамотрицательных бактерий. Блокирование TLR может ингибировать запуск каскада воспалительных реакций и связанных с ним патологических процессов. В эксперименте на септических животных было показано уменьшение образования провоспалительных цитокинов и снижение летальности при использовании ингибитора TLR4 (препарат ТАК-242). Использование ТАК-242 у взрослых с сепсисом сопровождалось трендом к улучшению показателей выживаемости у больных с шоком [14];
2) путем нейтрализации провоспалительных медиаторов, в частности а-ФНО и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Известно, что избыточно высокие концентрации а-ФНО являются причиной развития как системного воспаления, так и гиперкоагуляции. А повышенный уровень ИЛ-6 ассоциируется с высоким риском летального исхода [2]. В связи с этим представляет интерес препарат афелимо-маб, представляющий собой фрагмент антител к а-ФНО, применение которого при сепсисе сопровождалось снижением уровня ИЛ-6 и летальности [29].
Заключение. Несмотря на современные методы лечения неонатального сепсиса, летальность от него остается все еще высокой. Исход заболевания определяется многими факторами, важнейшими среди которых являются: своевременная диагностика НС и раннее начало терапии (как этиотропной, так и патогенетической). Поэтому перспективы снижения летальности при НС связаны, прежде всего, с его ранней диагностикой, а также проведением терапии, основанной на принципах доказательной медицины.
литература
1. Белобородов, В.Б. Иммунопатология тяжелого сепсиса и возможности ее коррекции / В.Б. Белобородов // Вестник интенсивной терапии. — 2010. — № 4. — С.3—8.
2. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. — 2009. — Т. 8, № 1. — С.10—17.
3. Клинико-лабораторные особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка эффективности иммунозаместительной терапии пентаглобином / М.В. Дегтярева, Т.В. Бирюкова, Н.Н. Володин [и др.] // Педиатрия. — 2007. — Т. 87, № 1. —
С.32—40.
4. Мальцева, Л.А. Сепсис / Л.А. Мальцева, Л.В. Усенко, Н.Ф. Мосенцев. — М.: МЕДпресс-информ, 2005. — 169 с.
5. Оценка клинической эффективности ронколейкина у новорожденных детей с осложненным течением неонатального периода и абсолютной лимфопенией / Н.В. Ашиткова, И.Г. Солдатова, М.В. Дегтярева, Н.Н. Володин // Вопросы практической педиатрии. — 2008. — № 3 (5). — С.9.
6. Педиатрия: учебник для мед. вузов / под ред. Н.П. Шаба-лова. — 4-е изд., испр. и доп. — СПб.: СпецЛит, 2007. — 911 с.
7. Рооз, Р. Неонатология: практические рекомендации / Р. Рооз, О. Генцель-Боровичени, Г. Прокитте; пер. с нем.
С.Н. Коваль [и др.]; ред. пер.: Р Вауэр, Г.А. Шишко. — М.: Медицинская литература, 2011. — 568 с.
8. Савельев, В.С. Сепсис в начале XXI века / В.С. Савельев, Б.Р Гельфанд. — М.: Литтерра, 2006. — 176 с.
9. Самсыгина, Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, № 3. — С.32—38.
10. Самсыгина, Г.А. Современные подходы к лечению сепсиса новорожденных / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. — 2010. — Т. 89, № 1. — С.109—115.
11. Шабалов, Н.П. Неонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение / Н.П. Шабалов, Д.О. Иванов // Академический медицинский журнал. — 2001. — Т. 1, № 3. — С.81 —88.
12. Эффективность препарата рекомбинантного интерлейкина-2 человека в терапии неонатального сепсиса и тяжелых неонатальных инфекций / Н.В. Ашиткова, Н.Н. Володин, М.В. Дегтярева [и др.] // Педиатрия. —
2009. — Т. 87, № 3. — C.80—86.
13. A randomized trial of granulocyte-macrophage colony-stimulation factor with neonatal sepsis and neutropenia / K. Bilgin, A. Yaramis, K. Haspolat [et al] // Pediatrics. —
2001. — № 107. — P.37—41.
14. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis / T.W. Rice,
A.P Wheeler, G.R. Bernard, [et al.] // Critical Care Medicine. —
2010. — № 38(8). — P.1685—1694.
15. A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: what is the role of steroids? / B.P. Markovitz, D.M. Goodman, R.S. Watson [et al.] // Pediatr. Crit. Care Med. — 2005. — № 6 (3). — P.270—274.
16. Adjuvant use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neonatal sepsis: a systematic review with a meta-analysis / A.C. Franco, A.C. Torrico, F.T. Moreira [et al.] // J. Pediatr. (Rio J.). — 2010. — № 88 (5). — P.377—383.
17. Admission cortisol and adrenocorticotrophichormone levels in children with meningococcal disease: Evidence of adrenal insufficiency? / F.A. Riordan, A.P. Thomson, J.M. Ratcliffe [et al.] // Crit. Care Med. — 1999. — № 27. — P.2257— 2261.
18. Bernard, A.M. The Immune Response: Targets for the Treatment of Severe Sepsis / A.M. Bernard, G.R. Bernard // International Journal of Inflammation. — 2012. — P.9. —URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/697592
19. Annane, D. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review / D. Annane, E. Bellissant, PE. Bollaert [et al.] // Journal of the American Medical Association. — 2009. — № 301 (22). — P.2362— 2375.
20. Annane, D. Septic shock / D. Annane, E. Bellissant, J.M. Cavaillon // Lancet. — 2005. — № 365. — P.63—78.
21. Camacho-Gonzalez, A. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis / A. Camacho-Gonzalez, P.W. Spearman, B.J. Stoll // Pediatr. Clin. North Am. —
2013. — № 60(2). — P.367—389.
22. Carcillo, J.A. Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock / J.A. Carcillo, A.L. Davis, A. Zaritsky // JAMA. — 1991. — № 266. — P. 1242—1245.
23. Carr, R. G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections / R. Carr, N. Modi, C. Dore // Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 3. — CD003066.
24. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta — analysis of the literature / L. Cronin, D.J. Cook, J. Carlet [et al.] // Critical Care Medicine. — 1995. — № 23 (8). — P. 1430—1439.
25. Dellinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, J.M. Carlet [et al.] // Crit. Care Med. — 2008. — Vol. 36. — P.296—327.
26. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicenter phase III randomized controlled trial / S. Nadel,
B. Goldstein, M.D. Williams [et al.] // Lancet. — 2007. — № 369. — P836—843.
27. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock / E. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — № 345. — P.1368—1377.
28. Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: A placebocontrolled, double-blind trial / R. Lauterbach, D. Pawlik, D. Kowalczyk [et al.] // Crit. Care Med. — 1999. — № 27. — P.807—814.
29. Efficacy and safety of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody F(ab')2 fragment afelimomab in patients with severe sepsis and elevated interleukin-6 levels / E.A. Panacek, J.C. Marshall, T.E. Albertson [et al.] // Crit. Care Medicine. — 2004. — № 32 (11). — P.2173—2182.
30. Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? / B. Muller-Pebody, A.P. Johnson, P.T. Heath [et al.] // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. —
2011. — № 96(1). — P. 4—8.
31. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care /
D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicker [at al.] // Crit. Care Med. — 2001. — № 29 (7). — P. 1303—1310.
32. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis / L. Bo, F. Wang, J. Zhu, J. Li, X. Deng // Critical Care. — 2011. — № 15 (1) — P.58.
33. Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock / G. Ceneviva, J.A. Paschall, F. Maffei [et al.] // Pediatrics. —
1998. — № 102 (2). — P. 19.
34. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. 348, № 2. — P. 138—150.
35. Kylat, R.I. Recombinant human activated protein C for severe sepsis in neonates / R.I. Kylat, A. Ohlsson // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — № 4. — CD005385.
36. La Gamma, E.F. What is the rationale for the use of granulocyte and granulocyte-macrophage colonystimulating factors in the neonatal intensive care unit? / E.F. La Gamma, M.H. De Castro // Acta Paediatr. Suppl. — 2002. — № 91. — P. 109—116.
37. Laupland, K.B. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis / K.B. Laupland, A.W. Kirkpatrick, A. Delaney // Crit. Care Med. — 2007. — № 35 (12) — P.2686—2692.
38. Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease / E.D. De Kleijn, K.F. Joosten, B. Van Rijn [et al.] // Ped. Infect. Dis. J. —
2002. — № 21. — P.330—336.
39. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis / R.A. Polin and the committee on fetus and newborn // Pediatrics. — 2012. — № 129. — P.1006.
40. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis / A.F. Turgeon, B. Hutton, D.A. Fergusson [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2007. — № 146 (3). — P.193— 203.
41. Pathogen-specific early mortality in very low birth weight infants with late-onset sepsis: a national survey / I.R. Makhoul, P. Sujov, T Smolkin [et al.] // Clin. Infect. Dis. — 2005. — № 40 (2). — P.218—224.
42. Schefold, J.C. Immunostimulation using granulocyte- and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with severe sepsis and septic shock / J.C.Schefold // Critical. Care. — 2011. — № 15 (2). — P. 136.
43. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans / R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, P.E. Swanson [et al.] // J. Immunol. — 2001. — № 166. — P.6952—6963.
44. Sivanandan, S. Choice and Duration of Antimicrobial Therapy for Neonatal Sepsis and Meningitis / S. Sivanandan,
A.S. Soraisham, K. Swarnam // International Journal of Pediatrics. — 2011. — Article ID 712150.
45. Smith, P.B. Choosing the right empirical antibiotics for neonates / P.B. Smith, D.K. Benjamin // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. — 2011. — № 96 (1). — P.2—3.
46. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock / R.P. Dellinger, J.M. Carlet,
H. Masur [et al.] // Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 32, № 3. — P.858—871.
47. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes [et al.] // Crit. Care Med. — 2013. — № 41 (2). — P.580—637.
48. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States / R.S. Watson, J.A. Carcillo, W.T. Linde-Zwirble [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — № 167. — P.695.
49. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin / P. Brocklehurst, B. Farrell, A. King [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2011. — № 365 (13). — P.1201—1211.
50. Use of polyclonal immunoglobulin's as adjunctive therapy for sepsis or septic shock / K.G. Kreymann, G. de Heer,
A. Nierhaus, S. Kluge // Crit. Care Med. — 2007. — № 35. — P.2677—2685.
references
1. Beloborodov, V.B. Immunopatologiya tyazhelogo sepsisa i vozmozhnosti ee korrekcii / V.B. Beloborodov // Vestnik intensivnoi terapii. — 2010. — № 4. — S.3—8.
2. Zheleznikova, G.F. Citokiny kak prediktory techeniya i ishoda infekcii / G.F. Zheleznikova // Citokiny i vospalenie. — 2009. — T 8, № 1. — S.10—17.
3. Kliniko-laboratornye osobennosti rannego neonatal'nogo sepsisa u detei razlichnogo gestacionnogo vozrasta i ocenka effektivnosti immunozamestitel'noi terapii pentaglobinom / M.V. Degtyareva, T.V. Biryukova, N.N. Volodin [i dr.] // Pediatriya. — 2007. — T 87, № 1. — S.32—40.
4. Mal'ceva, L.A. Sepsis / L.A. Mal'ceva, L.V. Usenko, N.F. Mosencev. — M.: MEDpress-inform, 2005. — 169 s.
5. Ocenka klinicheskoi effektivnosti ronkoleikina u novorozhdennyh detei s oslozhnennym techeniem neonatal'nogo perioda i absolyutnoi limfopeniei / N.V. Ashitkova, I.G. Soldatova, M.V. Degtyareva, N.N. Volodin // Voprosy prakticheskoi pediatrii. — 2008. — № 3 (5). — S.9.
6. Pediatriya: uchebnik dlya med. vuzov / pod red. N.P. Shabalova. — 4-e izd., ispr. i dop. — SPb.: SpecLit, 2007. — 911 s.
7. Rooz, R. Neonatologiya: prakticheskie rekomendacii / R. Rooz, O. Gencel'-Borovicheni, G. Prokitte; per. s nem.
S.N. Koval' [i dr.]; red. per.: R. Vauer, G.A. Shishko. — M.: Medicinskaya literatura, 2011. — 568 s.
8. Savel'ev, V.S. Sepsis v nachale XXI veka / V.S. Savel'ev,
B.R. Gel'fand. — M.: Litterra, 2006. — 176 s.
9. Samsygina, G.A. O predraspolagayuschih faktorah i faktorah riska razvitiya neonatal'nogo sepsisa i o sovremennyh podhodah ego lecheniya / G.A. Samsygina // Pediatriya. —
2012. — T. 91, № 3. — S.32—38.
10. Samsygina, G.A. Sovremennye podhody k lecheniyu sepsisa novorozhdennyh / G.A. Samsygina // Pediatriya. — 2010. — T. 89, № 1. — S.109—115.
11. Shabalov, N.P. Neonatal'nyi sepsis: klinika, diagnostika i lechenie / N.P. SHabalov, D.O. Ivanov // Akademicheskii medicinskii zhurnal. — 2001. — T. 1, № 3. — S.81—88.
12. Effektivnost' preparata rekombinantnogo interleikina-2 cheloveka v terapii neonatal'nogo sepsisa i tyazhelyh neonatal'nyh infekcii / N.V. Ashitkova, N.N. Volodin, M.V. Degtyareva [i dr.] // Pediatriya. — 2009. — T. 87, № 3. —
C.80—86.
13. A randomized trial of granulocyte-macrophage colony-stimulation factor with neonatal sepsis and neutropenia / K. Bilgin, A. Yaramis, K. Haspolat [et al] // Pediatrics. —
2001. — № 107. — P.37—41.
14. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of TAK-242 for the treatment of severe sepsis / T.W. Rice,
A.P. Wheeler, G.R. Bernard, [et al.] // Critical Care Medicine. —
2010. — № 38(8). — P. 1685—1694.
15. A retrospective cohort study of prognostic factors associated with outcome in pediatric severe sepsis: what is the role of steroids? / B.P. Markovitz, D.M. Goodman, R.S. Watson [et al.] // Pediatr. Crit. Care Med. — 2005. — № 6 (3). — P.270—274.
16. Adjuvant use of intravenous immunoglobulin in the treatment of neonatal sepsis: a systematic review with a meta-analysis / A.C. Franco, A.C. Torrico, F.T. Moreira [et al.] // J. Pediatr. (Rio J.). — 2010. — № 88 (5). — P.377—383.
17. Admission cortisol and adrenocorticotrophichormone levels in children with meningococcal disease: Evidence of adrenal
insufficiency? / F.A. Riordan, A.P. Thomson, J.M. Ratcliffe [et al.] // Crit. Care Med. — 1999. — № 27. — P.2257— 2261.
18. Bernard, A.M. The Immune Response: Targets for the Treatment of Severe Sepsis / A.M. Bernard, G.R. Bernard // International Journal of Inflammation. — 2012. — P.9. —URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/697592
19. Annane, D. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review / D. Annane,
E. Bellissant, P.E. Bollaert [et al.] // Journal of the American Medical Association. — 2009. — № 301 (22). — P.2362— 2375.
20. Annane, D. Septic shock / D. Annane, E. Bellissant, J.M. Cavaillon // Lancet. — 2005. — № 365. — Р6З—7В.
21. Camacho-Gonzalez, A. Neonatal infectious diseases: evaluation of neonatal sepsis / A. Camacho-Gonzalez, P.W. Spearman, B.J. Stoll // Pediatr. Clin. North Am. —
2013. — № 60(2). — P.367—ЗВ9.
22. Carcillo, J.A. Role of early fluid resuscitation in pediatric septic shock / J.A. Carcillo, A.L. Davis, A. Zaritsky // JAMA. — 1991. — № 266. — P. 1242—1245.
23. Carr, R. G-CSF and GM-CSF for treating or preventing neonatal infections У R. Carr, N. Modi, C. Dore H Cochrane Database Syst. Rev. — 2003. — Vol. 3. — CD003066.
24. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta — analysis of the literature У L. Cronin, D.J. Cook, J. Carlet [et al.] H Critical Care Medicine. — 1995. — № 23 (В). — P.1430—1439.
25. Dellinger, R.P. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 У R.P. Dellinger, M.M. Levy, J.M. Carlet [et al.] H Crit. Care Med. — 200В. — Vol. 36. — P.296—327.
26. Drotrecogin alfa (activated) in children with severe sepsis: a multicenter phase III randomized controlled trial У S. Nadel,
B. Goldstein, M.D. Williams [et al.] // Lancet. — 2007. — № 369. — P.836—843.
27. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock У E. Rivers, B. Nguyen, S. Havstad [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2001. — № 345. — Р1З6В— 1377.
28. Effect of the immunomodulating agent, pentoxifylline, in the treatment of sepsis in prematurely delivered infants: A placebocontrolled, double-blind trial / R. Lauterbach,
D. Pawlik, D. Kowalczyk [et al.] H Crit. Care Med. — 1999. — № 27. — РВ07—В14.
29. Efficacy and safety of the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody F(ab')2 fragment afelimomab in patients with severe sepsis and elevated interleukin-6 levels / E.A. Panacek, J.C. Marshall, T.E. Albertson [et al.] // Crit. Care Medicine. — 2004. — № 32 (11). — P.2173—21В2.
30. Empirical treatment of neonatal sepsis: are the current guidelines adequate? / B. Muller-Pebody, A.P. Johnson, P.T. Heath [et al.] // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. —
2011. — № 96(1). — P. 4—В.
31. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care У
D.C. Angus, W.T. Linde-Zwirble, J. Lidicker [at al.] // Crit. Care Med. — 2001. — № 29 (7). — P. 1303—1310.
32. Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) and granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) for sepsis: a meta-analysis / L. Bo, F. Wang, J. Zhu, J. Li, X. Deng // Critical Care. — 2011. — № 15 (1) — Р5В.
33. Hemodynamic support in fluid-refractory pediatric septic shock / G. Ceneviva, J.A. Paschall, F. Maffei [et al.] // Pediatrics. — 199В. — № 102 (2). — P.19.
34. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis У R.S. Hotchkiss, I.E. Karl УУ The New England journal of medicine. — 2003. — Vol. З4В, № 2. — Р1ЗВ—150.
35. Kylat, R.I. Recombinant human activated protein C for severe sepsis in neonates / R.I. Kylat, A. Ghlsson // Cochrane Database Syst. Rev. — 2012. — № 4. — CD005385.
36. La Gamma, E.F. What is the rationale for the use of granulocyte and granulocyte-macrophage colonystimulating factors in the neonatal intensive care unit? У E.F. La Gamma, M.H. De Castro // Acta Paediatr. Suppl. — 2002. — № 91. — P.109—116.
37. Laupland, K.B. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta-analysis У K.B. Laupland, A.W. Kirkpatrick, A. Delaney // Crit. Care Med. — 2007. — № 35 (12) — Р26В6—2692.
ЗВ. Low serum cortisol in combination with high adrenocorticotrophic hormone concentrations are associated with poor outcome in children with severe meningococcal disease У E.D. De Kleijn, K.F. Joosten, B. Van Rijn [et al.] H Ped. Infect. Dis. J. —
2002. — № 21. — P.330—336.
39. Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis / R.A. Polin and the committee on fetus and newborn // Pediatrics. — 2012. — № 129. — P.1006.
40. Meta-analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis / A.F. Turgeon, B. Hutton, D.A. Fergusson [et al.] // Ann. Intern. Med. — 2007. — № 146 (3). — P.193— 203.
41. Pathogen-specific early mortality in very low birth weight infants with late-onset sepsis: a national survey У I.R. Makhoul, P. Sujov, T. Smolkin [et al.] H Clin. Infect. Dis. — 2005. — № 40 (2). — Р21В—224.
42. Schefold, J.C. Immunostimulation using granulocyte- and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in patients with severe sepsis and septic shock У J.C.Schefold H Critical. Care. — 2011. — № 15 (2). — P.136.
43. Sepsis-induced apoptosis causes progressive profound depletion of B and CD4+ T lymphocytes in humans ! R.S. Hotchkiss, K.W. Tinsley, P.E. Swanson [et al.] H J. Immunol. — 2001. — № 166. — P. 6952—6963.
44. Sivanandan, S. Choice and Duration of Antimicrobial Therapy for Neonatal Sepsis and Meningitis У S. Sivanandan, A.S. Soraisham, K. Swarnam // International Journal of Pediatrics. — 2011. — Article ID 712150.
45. Smith, P.B. Choosing the right empirical antibiotics for neonates / P.B. Smith, D.K. Benjamin // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal. Ed. — 2011. — № 96 (1). — P.2—3.
46. Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock У R.P. Dellinger, J.M. Carlet,
H. Masur [et al.] // Crit. Care Med. — 2004. — Vol. 32, № 3. — P.858—В71.
47. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012 f R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes [et al.] // Crit. Care Med. — 2013. — № 41 (2). — Р5В0—6З7.
48. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States / R.S. Watson, J.A. Carcillo, W.T. Linde-Zwirble [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2003. — № 167. — P.695.
49. Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin / P. Brocklehurst, B. Farrell, A. King [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2011. — № 365 (13). — P. 1201—1211.
50. Use of polyclonal immunoglobulin's as adjunctive therapy for sepsis or septic shock У K.G. Kreymann, G. de Heer, A. Nierhaus, S. Kluge // Crit. Care Med. — 2007. — № 35. — P.2677—26В5.
