CC BY
583
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
УДК 616-056.52-053.4-084 14.01.00-Клиническая медицина
© Д.А. Безрукова, А.А. Джумагазиев, М.В. Богданьянц, Л.М. Акмаева, О.В. Усаева, Е.В. Трубина, 2017
ОЖИРЕНИЕ У ДЕТЕЙ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ
Безрукова Дина Анваровна, доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: +7-905-360-86-06, e-mail: [email protected].
Джумагазиев Анвар Абдрашитович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000,
г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Богданьянц Мая Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская,
д. 121, тел.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Акмаева Люция Мансуровна, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Усаева Оксана Васильевна, ассистент кафедры пропедевтики детских болезней, поликлинической и неотложной педиатрии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Трубина Елена Викторовна, заведующая отделением медицинской реабилитации ГБУЗ АО «Детская городская поликлиника № 1», Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Кирова, д. 47, тел.: (8512) 48-16-18, e-mail: [email protected].
Всемирная организация здравоохранения объявила ожирение «глобальной эпидемией» человечества, существенно «помолодевшей» в последние годы. Ожирение в настоящее время рассматривают как полиэтиологическое, хроническое, рецидивирующее заболевание, ассоциированное с развитием целого ряда болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и снижающих ее качество. По данным Всемирной организации здравоохранения, избыточная масса тела и ожирение предопределяют развитие до 44 % всех случаев сахарного диабета 2 типа, до 23 % случаев ишемической болезни сердца (WHO, 2013). Суммарный экономический вред в результате ожирения превышает таковой при сравнении с онкологическими заболеваниями. Вместе с тем избыточный вес признан одним из корригируемых факторов риска развития многих заболеваний и является устранимой причиной заболеваемости и смертности. Не секрет, что проблема избыточного веса и ожирения уходит «корнями» в ранний детский возраст, когда программируется образ жизни и характер питания, вкусовые пристрастия и уровень физической активности на всю последующую жизнь индивидуума. Следовательно, изучение факторов риска избыточной массы тела и ожирения наиболее актуально, начиная с антенатального, неонатального и грудного возраста ребенка. Дальнейшее изучение механизмов развития избыточного веса и ожирения, изучение роли гормоноподобных субстанций (грелина, лептина, адипонектина), выяснение прогностической значимости каждого из изучаемых факторов риска заболевания сможет приблизить к созданию эффективной программы прогнозирования и профилактики ожирения у детей.
Ключевые слова: дети, младенцы, ожирение, избыточный вес, факторы риска, грелин, лептин, адипо-нектин.
OBESITY IN CHILDREN: STATE OF THE PROBLEM
Bezrukova Dina A., Dr. Sci. (Med.), Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: +7-905-360-86-06, e-mail: [email protected].
Dzhumagaziev Anvar A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Bogdan'yants Maya V., Cand. Sci. (Med.), Associate Professor of Department, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Akmaeva Lyutsiya M., Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Usaeva Oksana V., Assistant, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 48-16-41, e-mail: [email protected].
Trubina Elena V., Head of Department, Children's city polyclinic № 1, 47 Kirova St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: (8512) 48-16-18, e-mail: [email protected].
The World Health Organization (WHO) declared obesity a "global epidemic" of the humanity, considerably "rejuvenated" in recent years. Obesity is now considered as a polyetiologic, chronic, relapsing disease that is associated with the development of a number of serious diseases that reduce life expectancy of a person and its quality. According to the World Health Organization, overweight and obesity predispose the development of up to 44 % of all cases of type 2 diabetes, and up to 23 % of cases of coronary heart disease (WHO, 2013). The total economic damage resulting from obesity is greater than that when compared with cancer. At the same time, overweight is recognized as one of the modifiable risk factors for many diseases, and is an avoidable cause of morbidity and mortality. It is no secret that the problem of overweight and obesity goes "back" to early childhood, when lifestyle and eating patterns, taste preferences and the level of physical activity are programmed for the remainder of an individual's life. Therefore, the study of risk factors for overweight and obesity is most urgent, starting with prenatal, neonatal and infancy of a child. Further study of the mechanisms of the development of overweight and obesity, the study of the role of hormone-like substances (ghre-lin, leptin, adiponectin), clarification of the prognostic significance of each of the studied risk factors for the disease can bring to the establishment of an effective program of forecasting and obesity prevention in children.
Key words: children, infants, obesity, excess weight, risk factors, ghrelin, leptin, adiponectin.
В последнее столетие произошло значительное изменение спектра заболеваемости. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с середины XX века на смену эпидемиям инфекционных заболеваний пришли эпидемии хронических неинфекционных заболеваний, являющихся причиной 60 % всех смертей в мире и наиболее часто ассоциирующихся с избыточной массой тела (ИМТ) и ожирением. Эксперты ВОЗ пришли к выводу о том, что ожирение относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний в мире и достигает масштабов глобальной неинфекционной эпидемии (WHO, 2015).
Россия по увеличению роста распространенности ИМТ и ожирения, как у взрослых, так и у детей не является исключением [7, 9, 10, 11, 12, 13]. По данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации распространенность избыточной массы тела у детей в разных регионах колеблется от 5,5 до 11,8 %, а ожирением страдают около 5,5 % детей, проживающих в сельской местности, и 8,5 % детей - в городской [25]. Среди детей города Астрахани ИМТ и ожирение выявлены у 18,8 и 4,7 %, соответственно [9, 13].
Ожирение в настоящее время рассматривают как полиэтиологическое, хроническое, рецидивирующее заболевание, ассоциированное с развитием целого ряда болезней, сокращающих продолжительность жизни человека и снижающих ее качество [6, 8, 11, 14, 15, 22, 37, 38, 41, 42, 43, 45, 47]. Отдельного внимания заслуживает ухудшение показателей скорости выдоха у детей с ожирением и сопутствующей бронхиальной астмой [2, 34].
По данным ВОЗ, ИМТ и ожирение предопределяют развитие до 44 % всех случаев сахарного диабета 2 типа, до 23 % случаев ишемической болезни сердца (WHO, 2013).
С возрастом рост заболеваемости ожирением как у мужчин, так и у женщин ускоряется и достигает пика к 55-60 годам [28]. По мере старения частота ожирения снижается. По мнению большинства ученых, данное явление связано не с обратным развитием жировых накоплений, а с изменением состава тела (уменьшением мышечной массы при сохранении жировой) и более ранней смертностью лиц, страдающих ожирением от сопутствующих заболеваний [4]. Отмечена более частая встречаемость ожирения у жителей крупных городов по сравнению с сельской местностью. Выявлено, что у лиц, чья деятельность связана с физической нагрузкой, ожирение встречается реже, чем у работников умственного труда. Вместе с тем вероятность ожирения тем выше, чем ниже уровень образования.
Приблизительно у 40 % детей с избыточным весом данные показатели сохраняются и в подростковом возрасте, 70-80 % подростков становятся взрослыми с избыточной массой тела [36]. Эпидемиологические исследования отчетливо выявляют семейный характер заболеваемости ожирением [24, 27, 34].
Ожирение у матерей связано с риском врожденных аномалий, в частности, дефектов нервной системы у плода [40]. По данным ряда авторов, степень выраженности ожирения у детей довольно четко коррелирует с ожирением у их родителей. Составлена карта хромосом, связанных с предрасположенностью к ожирению. Единственной хромосомой, не участвующей в данной зависимости, является Y-хромосома [39]. Данным фактом можно объяснить более тесную связь ожирения у детей с ожирением у матери, чем у отца. Высокая вероятность развития ожирения у детей в семьях родителей, страдающих этим недугом, связана с наследственными механизмами, а также с закреплением семейных навыков питания и образа жизни при преобладающем влиянии последнего [21]. У детей, имеющих друзей, страдающих ожирением, повышается риск последнего на 57 % [33].
Дети с ожирением опережают сверстников в физическом развитии [1]. У девочек пубертатного периода ожирение сопряжено с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью [3, 27]. В 73 % случаев отмечаются нарушения менструального цикла, в 27 % - гипоплазия матки, у 21 % подростков с ожирением отмечено формирование синдрома поликистозных яичников [27, 29].
Таким образом, ожирение относится к числу полиэтиологических заболеваний [23, 27, 28, 29, 31, 35], в развитии которых важную роль играют как различные управляемые триггеры (резкое ограничение двигательной активности, изменение характера питания, стресс, прием лекарственных средств и др.), так и неуправляемые факторы (наследственность, генетические дефекты, эндокринные нарушения, а также их сочетание). Самым распространенным является первичное ожирение алиментарно-конституциональной природы, оно встречается у 80-85 % лиц с ожирением. Вторичный характер ожирения, связанный с некоторыми эндокринными болезнями, поражением центральной нервной системы и другими болезнями, диагностируется, по разным данным, лишь в 5-20 % случаев [5, 6, 26]. Мутации генов (например, врожденный дефицит лептина и др.) могут обусловливать до 10 % случаев развития ожирения в раннем детском возрасте [19]. Врожденный дефицит лептина - редкое аутосом-но-рецессивное заболевание. Дети с врожденным дефицитом лептина имеют нормальный вес при рождении, но уже в течение первых месяцев жизни появляется повышенный аппетит, что приводит к быстрому набору массы тела, распределенной равномерно. При попытке ограничить питание появляется агрессия. Умственное развитие не страдает. Для пациентов характерно раннее развитие сахарного диабета 2 типа, наличие иммунодефицита со снижением функции Т-клеток, что проявляется частыми инфекциями и повышенной смертностью больных.
Классификация, использующая этиопатогенетический принцип выделения форм ожирения, применяется преимущественно в России. Наиболее часто ожирение классифицируют по степени его выраженности. Для этого используют индекс массы тела, который достаточно надежно характеризует избыток массы тела у взрослых мужчин и женщин, имеющих рост в пределах средних значений (150-185 см). Специалистами ВОЗ была разработана классификация массы тела, основанная на индексе массы тела. Зарубежные авторы предлагают использование этнически обусловленных особенностей в определении индекса массы тела [38].
Среди механизмов патогенеза ожирения и метаболического синдрома большое значение придается теории «экономного генотипа», согласно которой инсулинорезистентность обеспечивает накопление энергии в виде жира, позволяющее пережить периоды голода. В настоящее время, утратив эволюционное значение, инсулинорезистентность из защитного механизма превратилась в звено патогенеза метаболического синдрома [1].
Вкусовые пристрастия, особенности образа жизни, вредные привычки закладываются именно в детском возрасте. В последние годы появились работы, доказывающие роль питания беременной женщины в появлении избыточной массы тела у потомства. Интересен тот факт, что недостаточное питание беременной часто приводит к рождению ребенка с дефицитом массы тела и/или роста. Исследования Р. СаЫапо [32] дают основание полагать, что избыточный вес у женщины до наступления беременности повышает риск развития ожирения у ребенка. Программирующим влиянием обладает также избыточная прибавка в весе беременных женщин с предшествующим нормальным индексом массы тела. С другой стороны, накапливается все больше данных о том, что не столько низкая масса тела, сколько рождение крупного младенца, независимо от индекса массы тела матери и наличия у нее гестационного диабета, увеличивает риск развития метаболических изменений (в том числе метаболического синдрома).
Первые 24 месяца жизни ребенка, так же как и внутриутробный период, являются «критическим окном» его развития. Характер питания после рождения может снизить риск реализации внутриутробно заложенных проблем или, наоборот, их увеличить.
Выявлена значимость перинатальных факторов риска ожирения у детей (в виде стремительных
или затяжных родов, оперативного родоразрешения, асфиксии) при недостоверной разнице в антенатальных (анемии, гестозы и др.) факторах риска [1].
Важным показателем избыточного питания является повышенная скорость роста ребенка, особенно в первые месяцы жизни. От прибавки массы тела в первые 6 месяцев жизни ребенка зависит не только частота развития ожирения, но и метаболического синдрома в целом. Обсуждается вопрос о возможной связи гормонов грудного молока со скоростью роста детей, находящихся на грудном вскармливании [16].
Питание детей после первого года жизни в значительно меньшей степени контролируется педиатрами и поэтому обусловлено в основном характером питания в семье. В то же время для детей раннего возраста рацион питания и двигательная активность остаются очень важными факторами, определяющими их дальнейшее развитие.
Проведенное в России исследование, направленное на изучение характера питания у детей раннего возраста, свидетельствует о повсеместном широком отклонении от норм рационального питания [18]. Проведенное эпидемиологическое исследование выявило, что рацион достаточно большого числа детей является несбалансированным, в нем в недостаточном количестве присутствуют ценные пищевые продукты: мясо, молочные продукты, фрукты, овощи, специализированные детские продукты. При этом отмечается высокое потребление рафинированных продуктов: пиццы, пельменей, сосисок, соусов, чипсов, сладких газированных напитков.
Для российской когорты детей также характерно высокое потребление белка (выше нормативов Российской Федерации и намного выше рекомендаций ВОЗ). Накапливаются доказательства, подтверждающие гипотезу о негативном влиянии повышенного содержания молочного белка в рационах питания детей раннего возраста, приводящем к увеличению продукции инсулина и инсулиноподоб-ного фактора роста 1, которые обладают адипогенным действием и увеличивают риск развития ожирения.
Таким образом, согласно современным научным данным, ИМТ и ожирение у детей могут быть связаны с характером питания матери во время беременности, состоянием ее здоровья (наличием у матери ожирения/избыточного веса, диабета), избыточной скоростью роста детей грудного возраста и повышенным уровнем потребления белка детьми первых трех лет жизни.
Для понимания метаболических сдвигов, происходящих при ожирении, следует представлять особенности жировой ткани. Существует висцеральный жир, филогенетически более древний, депонированный в сальнике (его объем анатомически ограничен внутренним пространством), не имеющий рецепторов и не реагирующий на инсулин. Пул жировых клеток в сальнике способен быстро запасать жирные кислоты в форме триглицеридов. В грудном возрасте количество жировых клеток невелико, однако может быть увеличено. Это происходит при перекармливании ребенка. Таким образом, в раннем детстве происходит «программирование» количества жировых клеток в брюшной полости, этот процесс завершается в 11-12 лет и далее количество висцеральных жировых клеток в течение всей жизни не изменяется.
Считается, что лептин и грелин обладают многофункциональным действием: по принципу обратной связи регулируют чувство голода [44], а также являются значимыми регуляторами тимическо-го этапа дифференцировки регуляторных Т-лимфоцитов и функциональной активности тимоцитов в целом [20]. Лептин вызывает чувство насыщения. Можно было бы предположить уменьшение его содержания у пациентов с ожирением. Вместе с тем в ряде работ выявлено увеличение данного гормона у лиц с ожирением. По мнению авторов, это может быть связано с нечувствительностью тканевых рецепторов к лептину по аналогии с инсулинорезистентностью [7]. Отмечено отсутствие подавления выработки грелина у юношей с ожирением при проведении глюкозотолерантного теста, что может быть одной из причин развития у них ожирения [7, 30]. Отмечена протекторная роль другого пептидного гормона-адипонектина в развитии ожирения. При ожирении у детей отмечается снижение уровня адипонектина сыворотки крови, особенно выраженное при наличии инсулинорезистент-ности [17].
В начале беременности концентрация лептина и грелина в периферической крови значительно нарастает, поскольку оба гормона контролируют рост и развитие плода и активно вырабатываются плацентой [20]. В последнем триместре беременности уровень грелина снижается. У детей с ожирением повышено содержание лептина и адипонектина [3]. Сочетанное действие лептина и грелина влияет на энергетический и иммунный гомеостаз. Поскольку данные гормоны были открыты относительно недавно, до конца не ясно, как изменяется их концентрация при различных состояниях и заболеваниях, какими кооперативными или антагонистическими эффектами они обладают.
Ведутся активные поиски безопасных лекарственных средств, позволяющих управлять процессами отложения жировых клеток в организме человека на основе имеющихся данных о пептидных гормонах. В педиатрической практике большинство препаратов, разрешенных к применению у взрослых пациентов, запрещены. Следовательно, особая роль отводится профилактике ожирения, поиску новых безопасных методов лечения с учетом патогенеза заболевания [46].
Список литературы
1. Аверьянов, А. П. Ожирение у детей и подростков : клинико-метаболические особенности, лечение, прогноз и профилактика осложнений : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. П. Аверьянов. - Саратов, 2009. - 26 с.
2. Баранов А. А. Патогенетические основы формирования атопической патологии у детей / А. А. Баранов, А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова // Астраханский медицинский журнал. - 2010. - Т. 5, № 1. -С. 7-11.
3. Билим, М. В. Клиническое значение эндокринно-иммунных нарушений в генезе олигоменореи у девочек-подростков с ожирением : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Билим. - Ростов-н/Д., 2015. - 26 с.
4. Богданьянц, М. В. Биоимпедансометрия - инструмент раннего выявления детей с избыточной массой тела и ожирением / М. В. Богданьянц, Д. А. Безрукова, Н. Р. Брысина, Л. М. Акмаева., О. В. Усаева,
A. Ю. Сысоева, Д. К. Булатова // Актуальные вопросы современной медицины : мат-лы Международной конференции Прикаспийских государств (Астрахань, 6-7 октября 2016 г.). - Астрахань : Издательство АГМУ, 2016. -С. 53-56.
5. Богданьянц, М. В. Возможные факторы риска развития ожирения у детей и подростков / М. В. Богданьянц, А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова / Наука и образование сегодня. - 2016. - № 6 (7). -С. 93-94.
6. Васюкова, О. В. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ожирения у детей и подростков / О. В. Васюкова, И. Я. Конь, З. Г. Ларионова, И. В. Леонтьева, Е. В. Павловская, Г. И. Порядина,
B. Б. Розанов, А. В. Стародубова, М. Ю. Щербакова; под науч. ред. А. А. Александрова, В. А. Пятеркова. - М. : Практика, 2015. - 136 с.
7. Вербовой, А. Ф. Грелин и лептин у юношей с пубертатным ожирением до и после проведения орального глюкозотолерантного теста // А. Ф. Вербовой, О. Н. Решетова, И. А. Фомина, И. А. Цанава // Фарматека. -2015. - № 17. - С. 60-63.
8. Гусева, А. А. Клинико-метаболические особенности состояния гепатобилиарной системы у детей с избыточным весом и ожирением : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. А. Гусева. - М., 2015. - 26 с.
9. Джумагазиев, А. А. Динамика распространенности избыточной массы тела и ожирения у детей города Астрахани / А. А. Джумагазиев, Н. Р. Брысина, Н. С. Лихачева, Д. А. Безрукова, М. В. Богданьянц, Л. М. Акмаева, О. В. Усаева // Актуальные вопросы современной медицины : мат-лы Международной конференции Прикаспийских государств (Астрахань, 6-7 октября 2016 г.). - Астрахань : Издательство АГМУ, 2016. -
C. 84-85.
10. Джумагазиев, А. А. Пищевые предпочтения у детей с избыточной массой тела и ожирением / А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова, М. В. Богданьянц, Ф. В. Орлов, Л. М. Акмаева, О. В. Усаева // Вопросы питания.
- 2016. - Т. 85, № S2. - С. 47-48.
11. Джумагазиев, А. А. Проблема ожирения у детей в современном мире : реалии и возможные пути решения / А. А. Джумагазиев, Д. А. Безрукова, М. В. Богданьянц, Ф. В. Орлов, Д. В. Райский, Л. М. Акмаева, О. В. Усаева, Л. С. Джамаев // Вопросы современной педиатрии. - 2016. - Т. 15, № 3. - С. 250-256.
12. Джумагазиев, А. А. Прогностическое значение некоторых факторов риска развития ожирения у детей / А. А. Джумагазиев, Г. И. Сучков, Н. В. Лихачева, М. А. Ланцева // Аллергология и иммунология. - 2013. - № 2.
- С. 104.
13. Джумагазиев, А. А. Распространенность избыточной массы тела и ожирения у астраханских детей / А. А. Джумагазиев, О. И. Паньковская, Н. В. Лихачева // Здоровое питание с рождения : Медицина, образование, пищевые технологии : мат-лы IX Российского форума (7-8 ноября 2014 года, Санкт-Петербург). - СПб. :
2014. - С. 43-44.
14. Каладзе, Н. Н. Роль грелина в формировании метаболических нарушений у детей с артериальной ги-пертензией / Н. Н. Каладзе, О. К. Алешина, Н. А. Ревенко // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -
2015. - № 1. - С. 54-57.
15. Карапетян, А. Р. Гендерные и возрастные особенности механизмов формирования метаболического синдрома при разных типах первичного ожирения : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Р. Карапетян. -Новосибирск, 2015. - 25 с.
16. Конь, И. Я. Гормоны-регуляторы энергетического гомеостаза в женском молоке : скорость роста младенцев первых месяцев жизни / И. Я. Конь, Н. М. Шилина, М. В. Гмошинская, Т. А. Иванушкина // Вопросы питания. - 2011. - Т. 80, № 4. - С. 73-78.
17. Косыгина, А. В. Гормоны жировой ткани - адипонектин и висфатин и экспрессия контролирующих их генов при ожирении у детей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. В. Косыгина. - М., 2011. - 25 с.
18. Лундина, Г. В. Рациональное питание детей раннего возраста / Г. В. Лундина, Т. В. Яковлева // Вятский медицинский вестник. - 2015. - № 2. - С. 70-73.
19. Михалева, О. Г. Моногенные формы ожирения / О. Г. Михалева, Т. П. Бардымова, М. В. Березина // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2014. - № 6. - С. 6-11.
20. Орлова, Е. Г. Основные аспекты регуляции лептином и грелином клеток иммунной системы : автореф. дис. ... канд. биол. наук / Е. Г. Орлова. - Челябинск, 2015. - 47 с.
21. Порядина, Г. И. Ожирение у детей : клинико-биохимическое обоснование комплекса реабилитационных мероприятий : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г. И. Порядина. - М., 2012. - 23 с.
22. Салихова, А. Ф. Особенности иммунного реагирования при метаболическом синдроме : автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Ф. Салихова. - Челябинск, 2015. - 24 с.
23. Стародубова, А. В. Факторы риска, особенности формирования и течения сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ожирением разных возрастных групп и возможности их коррекции : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / А. В. Стародубова. - М., 2015. - 44 с.
24. Тутельян, В. А. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ : Мультицентровое исследование / В. А. Тутельян, А. К. Батурин, И. Я. Конь, А. Н. Мартинчик, А. К. Углицких, М. М. Коростелева, М. Л. Тоболева, И. В. Алешина // Педиатрия: журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 5. - С. 28-31.
25. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению ожирения у детей и подростков, 2013. - Режим доступа: http://d.120-bal.ru/doc/12943/index.html, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 10.03.2017.
26. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями / под ред. И. И. Дедова и В. А. Петерковой. - М. : Практика, 2014. - 442 с.
27. Чичева, Г. В. Коррекция нейроэндокринных нарушений у девочек пубертатного возраста с ожирением : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Г. В. Чичева. - Саратов, 2011. - 24 с.
28. Шальнова, С. А. Масса тела и ее вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваниий и всех причин среди российского населения / С. А. Шальнова, А. Д. Деев, А. В. Капустина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 44-48.
29. Andreeva, V. The role of proinflammatory cytokines in pathogenesis of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity / V. Andreeva, M. Levkovich, M. Bilim, A. Mashtalova, V. Linde // Abstract book 13 th Europian Congress of Paediatric and Adolescent Gynaecology. 17-20 september 2014. - P. 53.
30. Apovian, C. Pharmacological Management of Obesity : An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / C. Apovian, L. Aronne, D. Bessesen, M. E. McDonnell, M. H. Murad, U. Pagotto, D. H. Ryan, C. D. Still // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2015. - Vol. 100, № 2. - Р. 342-362.
31. Barnes, A. S. Emerging modifiable risk factors for cardiovascular disease in women : obesity, physical activity, and sedentary behavior / A. S. Barnes // Tex. Heart. Inst. J. - 2013. - Vol. 40, № 3. - Р. 293-295.
32. Catalano, P. Obesity, Insulin Resistance and Pregnancy Outcome / P. Catalano // Reproduction. - 2010. -Vol. 140, № 3. - Р. 365-371.
33. Christakis, N. A. The spread of obesity in a large social network over 32 years / N. А. Christakis, J. H. Fowler // The New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, № 4. - P. 370-379.
34. Ford, E. S. The epidemiology of obesity and asthma / E. S. Ford // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2005. - Vol. 115. - P. 897-909.
35. Freedman, D. S. Cardiovascular risk factors and excess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study / D. S. Freedman, Z. Mei, S. R. Srinivasan, G. S. Berenson, W. H. Dietz // The Journal Pediatrics. - 2007. - Vol. 150, № 1. - P. 12-17.
36. Freedman, D. S. The relation of childhood BMI to adult adiposity : the Bogalusa Heart Study / D. S. Freedman, L. K. Khan, M. K. Serdula, W. H. Dietz, S. R. Srinivasan, G S. Berenson // Pediatrics. - 2005. -Vol. 115. - P. 22-27.
37. Han, J. C. Childhood obesity / J. C. Han, D. A. Lawlor, S. Y. Kimm // Lancet. - 2010. - Vol. 375, № 9727. -P. 1737-1748.
38. Misra, A. Ethnic-Specific Criteria for Classification of Body Mass Index : A Perspective for Asian Indians and American Diabetes Association Position Statement / A. Mirsa // Diabetes technology and therapeutics. - 2015. -Vol. 17, № 9. - P. 667-671.
39. Rankinen, T. The human obesity gene map the 2005 update / T. Rankinen, A. Zuberi, Y. C. Chagnon, S. J. Weisnagel, G Argyropoulos, B. Walts, L. Perusse, C. Bouchard // Obesity. - 2006. - Vol. 14, № 4. - P. 529-644.
40. Shaw, G. M. Risk of neural tube defect-affected pregnancies among obese women / G. M. Shaw, E. M. Velie, D. Schafer // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 1093-1096.
41. Smith, C. Contributions of increasing obesity and diabetes to slowing decline in subclinical coronary artery disease / C. Smith, K. Bailey, J. Emerson, P. N. Nemetz, V. L. Roger, P. J. Palumbo, W. D. Edwards, C. L. Leibson // J. Am. Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4, № 4. - Р. e001524.
42. Taylor, E. D. Orthopedic complications of overweight in children and adolescents / E. D. Taylor, K. R. Theim, M. C. Mirch, S. Ghorbani, M. Tanofsky-Kraff, D. C. Adler-Wailes, S. Brady, J. C. Reynolds, K. A. Calis, J. A. Yanovski // Pediatrics. - 2006. - Vol. 117, № 6. - P. 2167-2174.
43. Taylor, V. H. The impact of obesity on quality of life / V. H. Taylor, M. Forhan, S. N. Vigod, R. S. McIntyre, K. M. Morrison // Best Practice and Research. Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2013. - Vol. 27, № 2. -P. 139-146.
44. Tena-Sempere, M. Interaction between energy homeostasis and reproduction : central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis / M. Tena-Sempere // Horm. Metab. Res. - 2013. - Vol. 45, № 13 - P. 919-927.
45. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact sheet Updated October 2017. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения: 10.05.2017.
46. Yanovski, S. Z. Long-term drug treatment for obesity : a systematic and clinical review / S. Z. Yanovski, J. A. Yanovski // JAMA. - 2014. - Vol. 311, № 1. - P. 74-86.
47. Zheng, W. Association between body-mass index and risk of death in more than 1 million Asians / W. Zheng, D. F. McLerran, B. Rolland, X. Zhang, M. Inoue, K. Matsuo, J. He, P. C. Gupta, K. Ramadas, S. Tsugane, F. Irie, A. Tamakoshi, Y. T. Gao, R. Wang, X. O. Shu, I. Tsuji, S. Kuriyama, H. Tanaka, H. Satoh, C. J. Chen, J. M. Yuan, K. Y. Yoo, H. Ahsan, W. H. Pan, D. Gu, M. S. Pednekar, C. Sauvaget, S. Sasazuki, T. Sairenchi, G Yang, Y. B. Xiang, M. Nagai, T. Suzuki, Y. Nishino, S. L. You, W. P. Koh, S. K. Park, Y. Chen, C. Y. Shen, M. Thornquist, Z. Feng, D. Kang, P. Boffetta, J. D. Potter // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, № 8. - P. 19-29.
References
1. Aver'yanov A. P. Ozhirenie u detey i podrostkov: kliniko-metabolicheskie osobennosti, lechenie, prognoz i profilaktika oslozhneniy. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Obesity in children and adolescents: clinical and metabolic features, treatment, prognosis and prophylaxis of complications. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Saratov, 2009. 26 р.
2. Baranov A. A., Dzhumagaziev A. A., Bezrukova D. A. Patogeneticheskie osnovy formirovaniya atopicheskoy patologii u detey [Pathogenetic basis of formation of atopic pathology in children]. Astrakhanskiy med-itsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal]. 2010, vol. 5, no. 1, рр. 7-11.
3. Bilim, M. V. Klinicheskoe znachenie endokrinno-immunnykh narusheniy v geneze oligomenorei u de-vochek-podrostkov s ozhireniem. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Clinical significance of endocrine-immune disorders in the genesis of oligomenorrhea in adolescent girls with obesity. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Rostov-on-Don, 2015, 26 p.
4. Bogdan'yants M. V., Bezrukova D. A., Brysina N. R., Akmaeva L. M.., Usaeva O. V., Sysoeva A. Yu., Bulatova D. K. Bioimpedansometriya - instrument rannego vyyavleniya detey s izbytochnoy massoy tela i ozhireniem [Bioimpedansometry is an instrument for early detection of children with excessive body weight and obesity]. Materialy Mezhdunarodnoy konferentsii Prikaspiyskikh gosudarstv "Aktual'nye voprosy sovremennoy meditsiny" [Materials of the International Conference of the Caspian States "Topical Issues of Modern Medicine". Astrakhan, October 6-7, 2016]. Astrakhan, Publishing house of Astrakhan State Medical University, 2016, рр. 53-56.
5. Bogdan'yants M. V., Dzhumagaziev A. A., Bezrukova D. A. Vozmozhnye factory riska razvitiya ozhireniya u detey i podrostkov [Possible risk factors for the development of obesity in children and adolescents]. Nauka i obra-zovanie segodnya [Science and Education Today], 2016, no. 6 (7), pp. 93-94.
6. Vasyukova O. V., Kon' I. Ya., Larionova Z. G., Leont'eva I. V., Pavlovskaya E. V., Poryadina G. I., Rozanov V. B., Starodubova A. V., Shcherbakova M. Yu. Rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike ozhireniya u detey i podrostkov [Recommendations for diagnosis, treatment and prevention of obesity in children and adolescents]. Ed. A. A. Aleksandrov, V. A. Pyaterkov. Moscov, Praktika [Practice], 2015, 136 p.
7. Verbovoy A. F., Reshetova O. N., Fomina I. A., Tsanava I. A. Grelin i leptin u yunoshey s pubertatnym ozhireniem do i posle provedeniya oral'nogo glyukozotolerantnogo testa [Ghrelin and leptin in boys with pubertal obesity before and after the oral glucose tolerance test]. Farmateka [Pharmateca], 2015, no. 17, рр. 60-63.
8. Guseva A. A. Kliniko-metabolicheskie osobennosti sostoyaniya gepatobiliarnoy sistemy u detey s izbytoch-nym vesom i ozhireniem. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Clinical-metabolic features of the hepatobiliary system in children with overweight and obesity. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2015, 26 р.
9. Dzhumagaziev A. A., Brysina N. R., Likhacheva N. S., Bezrukova D. A., Bogdan'yants M. V., Akmaeva L. M., Usaeva O. V. Dinamika rasprostranennosti izbytochnoy massy tela i ozhireniya u detey goroda Astra-khani [Dynamics of the prevalence of overweight and obesity in the children of the city of Astrakhan]. Materialy Mezhdunarodnoy konferentsii Prikaspiyskikh gosudarstv "Aktual'nye voprosy sovremennoy meditsiny" [Materials of International Conference of the Caspian States "Topical Issues of Modern Medicine". Astrakhan, October 6-7, 2016]. Astrakhan, Publishing house of Astrakhan State Medical University, 2016, pp. 84-85.
10. Dzhumagaziev A. A., Bezrukova D. A., Bogdan'yants M. V., Orlov F. V., MAkmaeva L., Usaeva O. V. Pishchevye predpochteniya u detey s izbytochnoy massoy tela i ozhireniem [Food preferences in children with overweight and obesity]. Voprosy pitaniya [Problems of Nutrition], 2016, vol. 85, no. S2, pp. 47-48.
11. Dzhumagaziev A. A., Bezrukova D. A., Bogdan'yants M. V., Orlov F. V., Rayskiy D. V., Akmaeva L. M., Usaeva O. V., Dzhamaev L. S. Problema ozhireniya u detey v sovremennom mire: realii i vozmozhnye puti resheniya [Obesity in children in the modern world: realities and possible solutions]. Voprosy sovremennoy pediatrii [Current Pediatrics], 2016, vol. 15, no. 3, рр. 250-256.
12. Dzhumagaziev A. A., Suchkov G. I., Likhacheva N. V., Lantseva M. A. Prognosticheskoe znachenie neko-torykh faktorov riska razvitiya ozhireniya u detey [Prognostic value of some risk factors for the development of obesity in children]. Allergologiya i immunologiya [Allergology and Immunology], 2013, no. 2, pp. 104.
13. Dzhumagaziev A. A., Pan'kovskaya O. I., Likhacheva N. V. Rasprostranennost' izbytochnoy massy tela i ozhireniya u astrakhanskikh detey [Prevalence of overweight and obesity in Astrakhan children]. Materialy IX Rossiy-skogo foruma "Zdorovoe pitanie s rozhdeniya: Meditsina, obrazovanie, pishchevye tekhnologii" [Materials of the Russian Forum "Healthy Nutrition since Birth: Medicine, Education, Food Technology"]. Saint Petersburg, 2014, pp. 43-44.
14. Kaladze N. N., Aleshina O. K., Revenko N. A. Rol' grelina v formirovanii metabolicheskikh narusheniy u detey s arterial'noy gipertenziey [Ghrelin role in metabolic disorders formation in children with hypertension]. Rossiy-skiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics], 2015, no. 1, pp. 54-57.
15. Karapetyan A. R. Gendernye i vozrastnye osobennosti mekhanizmov formirovaniya metabolicheskogo sindroma pri raznykh tipakh pervichnogo ozhireniya. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Gender and age features of the mechanisms of formation of the metabolic syndrome for different types of primary obesity. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Novosibirsk, 2015, 25 p.
16. Kon' I. Ya., Shilina N. M., Gmoshinskaya M. V., Ivanushkina T. A. Gormony - regulyatory ener-geticheskogo gomeostaza v zhenskom moloke: skorost' rosta mladentsev pervykh mesyatsev zhizni [Breast hormones -regulators of energy homeostasis: growth of infants]. Voprosy pitaniya. [Problems of Nutrition], 2011, vol. 80, no. 4, pp. 73-78.
17. Kosygina A. V. Gormony zhirovoy tkani - adiponektin i visfatin i ekspressiya kontroliruyushchikh ikh genov pri ozhirenii u detey. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Adiponectin and visfatin hormones of adipose tissue and the expression of controlling genes at obesity in children. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2011, 25 p.
18. Lundina G. V., Yakovleva T. V. Ratsional'noe pitanie detey rannego vozrasta [Rational nutrition of young children]. Vyatskiy meditsinskiy vestnik [Vyatsky Medical Bulletin], 2015, no. 2, pp. 70-73.
19. Mikhaleva O. G., Bardymova T. P., Berezina M. V. Monogennye formy ozhireniya [Monogenic disorders of obesity]. Sibirskiy meditsinskiy zhurnal (Irkutsk) [Siberian Medical Journal (Irkutsk)], 2014, no. 6, pp. 6-11.
20. Orlova E. G. Osnovnye aspekty regulyatsii leptinom i grelinom kletok immunnoy sistemy. Avtoreferat dis-sertatsii kandidata biologicheskikh nauk [The main aspects of the regulation of cells of the immune system by leptin and ghrelin. Abstract of thesis of Candidate of Biological Sciences]. Chelyabinsk, 2015, 47 p.
21. Poryadina G. I. Ozhirenie u detey: kliniko-biokhimicheskoe obosnovanie kompleksa reabilitatsionnykh meropriyatiy. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Obesity in children: clinical and biochemical justification of a complex of rehabilitation measures. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Moscow, 2012, 23 p.
22. Salikhova A. F. Osobennosti immunnogo reagirovaniya pri metabolicheskom sindrome. Avtoreferat disser-tatsii kandidata meditsinskikh nauk [Features of immune response in metabolic syndrome. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Chelyabinsk, 2015, 24 p.
23. Starodubova A.V. Faktory riska, osobennosti formirovaniya i techeniya serdechno-sosudistykh zabolevaniy u zhenshchin s ozhireniem raznykh vozrastnykh grupp i vozmozhnosti ikh korrektsii. Avtoreferat dissertatsii doktora meditsinskikh nauk [Risk factors, features of formation and course of cardiovascular diseases in women with obesity from different age groups and possibilities of their correction. Abstract of thesis of Doctor of Medical Sciences]. Moscow, 2015, 44 p.
24. Tutel'yan V. A., Baturin A. K., Kon' I. Ya., Martinchik A. N., Uglitskikh A. K., Korosteleva M. M., Tobo-leva M. L., Aleshina I. V. Rasprostranennost' ozhireniya i izbytochnoy massy tela sredi detskogo naseleniya RF: Mul'titsentrovoe issledovanie [Prevalence of overweight and obesity in child population of Russia: multicenter study]. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Journal "Pediatria" named after G.N. Speransky], 2014, vol. 93, no. 5, pp. 28-31
25. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu ozhireniya u detey i podrostkov, 2013 [Federal clinical guidelines for the diagnosis and treatment of obesity in children and adolescents, 2013]. Available at: http:M120-bal.ru/doc/12943/index.html (accessed 10 March 2017).
26. Federal'nye klinicheskie rekomendatsii (protokoly) po vedeniyu detey s endokrinnymi zabolevaniyami [Federal clinical recommendations (protocols) for the management of children with endocrine diseases]. Ed. I. I. Dedov, V. A. Peterkova, Moscow, Praktika, 2014, 442 p.
27. Chicheva G. V. Korrektsiya neyroendokrinnykh narusheniy u devochek pubertatnogo vozrasta s ozhireniem. Avtoreferat dissertatsii kandidata meditsinskikh nauk [Correction of neuroendocrine disorders in girls of puberty age with obesity. Abstract of thesis of Candidate of Medical Sciences]. Saratov, 2011, 24 p.
28. Shal'nova S. A., Deev A. D., Kapustina A. V. Massa tela i ee vklad v smertnost' ot serdechno-sosudistykh zabolevaniy i vsekh prichin sredi rossiyskogo naseleniya [Body weight and its impact on all-cause and cardiovascular mortality in Russia]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention], 2014, vol. 13, no. 1, pp. 44-48.
29. Andreeva V., Levkovich M., Bilim M., Mashtalova A., Linde V. The role of proinflammatory cytokines in pathogenesis of ovarian dysfunction in adolescent girls with obesity. Abstract book 13 th Europian Congress of Paediat-ric and Adolescent Gynaecology. 17-20 september 2014, p. 53.
30. Apovian C., Aronne L., Bessesen D., McDonnell M. E., Murad M. H., Pagotto U., Ryan D. H., Still C. D. Pharmacological Management of Obesity: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2015, vol. 100, no. 2, pp. 342-362.
31. Barnes A. S. Emerging modifiable risk factors for cardiovascular disease in women: obesity, physical activity, and sedentary behavior. Tex. Heart. Inst. J., 2013, vol. 40, no. 3, pp. 293-295.
32. Catalano P. Obesity, Insulin Resistance and Pregnancy Outcome. Reproduction, 2010, vol. 140, no. 3, pp. 365-371.
33. Christakis N. A, Fowler J. H. The spread of obesity in a large social network over 32 years. The New England Journal of Medicine, 2007, vol. 357, no. 4, pp. 370-379.
34. Ford E. S. The epidemiology of obesity and asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2005, vol. 115, no. 5, pp. 897-909.
35. Freedman D. S., Mei Z., Srinivasan S. R., Berenson G. S., Dietz W. H. Cardiovascular risk factors and excess adiposity among overweight children and adolescents: the Bogalusa Heart Study. The Journal of Pediatrics, 2007, vol. 150, no. 1, pp. 12-17.
36. Freedman D. S., Khan L. K., Serdula M. K., Dietz W. H., Srinivasan S. R., Berenson G. S. The relation of childhood BMI to adult adiposity: the Bogalusa Heart Study, Pediatrics, 2005, vol. 115, no. 1, pp. 22-27.
37. Han J. C., Lawlor D. A., Kimm S. Y. Childhood obesity. Lancet, 2010, vol. 375, no. 9727, pp. 1737-1748.
38. Misra A. Ethnic-Specific Criteria for Classification of Body Mass Index: A Perspective for Asian Indians and American Diabetes Association Position Statement. Diabetes technology and therapeutics, 2015, vol. 17, no. 9, pp. 667-671.
39. Rankinen T., Zuberi A., Chagnon Y. C., Weisnagel S. J., Argyropoulos G., Walts B., Perusse L., Bouchard C. The human obesity gene map: the 2005 update. Obesity, 2006, vol. 14, no. 4, pp. 529-644.
40. Shaw G. M., Velie E. M., Schaffer D. Risk of neural tube defect-affected pregnancies among obese women. JAMA, 1996, vol. 275, no. 14, pp. 1093-1096.
41. Smith C., Bailey K., Emerson J., Nemetz P. N., Roger V. L., Palumbo P. J., Edwards W. D., Leibson C. L. Contributions of increasing obesity and diabetes to slowing decline in subclinical coronary artery disease. J. Am. Heart Assoc., 2015, vol. 4, no. 4, pp. e001524.
42. Taylor E. D., Theim K. R., Mirch M. C., Ghorbani S., Tanofsky-Kraff M., Adler-Wailes D. C., Brady S., Reynolds J. C., Calis K. A., Yanovski J. A. Orthopedic complications of overweight in children and adolescents. Pediatrics, 2006; vol. 117, no. 6, pp. 2167-2174.
43. Taylor V. H., Forhan M., Vigod S. N., Mclntyre R.S., Morrison K. M. The impact of obesity on quality of life. Best Practice and Research. Clinical Endocrinology and Metabolism, 2013, vol. 27, no. 2, pp. 139-146.
44. Tena-Sempere M. Interaction between energy homeostasis and reproduction: central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis. Horm. Metab. Res., 2013, vol. 45, no. 13, pp. 919-927.
45. World Health Organization. Obesity and overweight. Fact sheet Updated October 2017. Available at : http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (accessed 10 May 2017).
46. Yanovski S. Z., Yanovski J. A. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA, 2014, vol. 311, no. 1, pp. 74-86.
47. Zheng W., McLerran D. F., Rolland B., Zhang X., Inoue M., Matsuo K., He J., Gupta P. C., Ramadas K., Tsugane S., Irie F., Tamakoshi A., Gao Y. T., Wang R., Shu X. O., Tsuji I., Kuriyama S., Tanaka H., Satoh H., Chen C. J., Yuan J. M., Yoo K. Y., Ahsan H., Pan W. H., Gu D., Pednekar M. S., Sauvaget C., Sasazuki S., Sairenchi T., Yang G., Xiang Y. B., Nagai M., Suzuki T., Nishino Y., You S. L., Koh W. P., Park S. K., Chen Y., Shen C. Y., Thornquist M., Feng Z., Kang D., Boffetta P., Potter J. D. Association between body-mass index and risk of death in more than 1 million Asians. N. Engl. J. Med., 2011, vol. 364, no. 8, pp. 719-729.
