CC BY
83
^^^ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕГО
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.379-008.64-06:616:-056.257]-085
Аметов А.С., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К.
ОЖИРЕНИЕ, ФАКТОР УХУДшАЮЩИЙ ПРОГНОЗ И КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, 1 23995, г. Москва
В статье оценено влияние выбора сахарпонижающей терапии на массу висцерального жира у больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2).
Материал и методы. В исследование включено 70 пациентов СД2. В течение 6 мес получали комбинированную терапию метформином и вилдаглиптином(п = 40) и метформином и глибенкламидом (n = 30). Исходно и через 6 мес. терапии определяли: глюкозу плазмы натощак, гликированный гемоглобин, свободные жирные кислоты, инсулин. С помощью магнитно-резонансной томографии вычисляли площадь висцерального жира на уровне пяти поясничных позвонков.
Результаты. Через 6 мес терапии гликированный гемоглобин снизился в среднем на 0,6% в обеих группах. В группе терапии метформином и вилдаглиптином HOMA-IR снизился в среднем на 3,17±6,26 (р < 0,001), масса тела - на 2,4 кг (р < 0,009),площадь висцерального жира достоверно уменьшалась на уровне поясничных позвонков (L p < 0,005;Ln p < 0,001;Lmp < 0,001;LIVp < 0,001;LVp < 0,05). В терапии метформином и глибенкламидом достоверных изменений массы тела и площади висцерального жира не наблюдалось.
Заключение. Назначение препаратов, обладающих инкретиновым эффектом, пациентам с СД2 и избыточной массой тела способствует замедлению процесса прогрессирования заболевания. На фоне проводимой терапии, помимо улучшения углеводного обмена, уменьшается масса висцерального жира.
Ключевые слова: сахарный диабет 2-го типа; инсулинорезистентность; висцеральный жир; магнитно-резонансная томография; свободные жирные кислоты; ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа.
OBESITY - A FACTOR THAT WORSENS THE PROGNOSIS AND QUALITY OF LIFE IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
AmetovA.S., DoskinaE.V., AbaevaM.Sh., NazhmutdinovaP.K.
Russian Medical Academy of Postgraduate Education, 123995 Moscow, Russian Federation
We evaluated the choice of glucose lowering therapy on visceral fat mass in patients with type 2 diabetes.
Material and Methods. The study included 70 patients with DM 2. Within 6 months received combination vildagliptin and
metformin (n =40) and metformin and glibenclamide (n =30). At baseline and after 6 months of therapy the following indicators
were determined: fasting plasma glucose, glycated hemoglobin, free fatty acids, insulin. Visceral fat was calculated at five
lumbar vertebrae by magnetic resonance imaging.
Results. After six months of therapy, glycated hemoglobin decreased on average by0.6% in both groups. In the group with metformin and vildagliptin HOMA-IR decreased by an average of 3,17 ± 6,26 (p < 0.001), body weight by 2.4kg(p < 0.009), visceral fat area was significantly reduced at the level of the lumbar vertebrae (L1p < 0,005; L2 p < 0,001; L3 p < 0,001; L4 p < 0,001; L5p < 0,05). In metformin and glibenclamid significant changes in body weight and visceral fat were observed. Conclusion. Treatment with drugs incretion effect in patients with type 2 diabetes and overweight slows the progression of the disease. The therapy improves glucose metabolism and decreases visceral fat mass.
Key words: type 2 diabetes; insulin resistance; visceral fa; magnetic resonance imaging; free fatty acids; inhibitors of dipeptidylpeptidase-4 type.
Финансовые затраты на лечение сахарного диабета 2-го типа СД2 и его осложнений в различных странах мира составляют 10-15% от всего бюджета здравоохранения [1]. Современный подход к терапии СД2 подразумевает индивидуальный выбор целей терапии и предполагает учет не только сахарпонижающей эффективности, но и безопасности фармакотерапии с точки зрения развития таких нежелательных явлений,
Для корреспонденции:
Абаева Мадина Шамильевна - аспирант каф. эндокринологии и диабетологии; 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, e-mail: abaevamadina1985@mail.ru.
как прибавка массы тела. Ожирение является важным этиологическим фактором развития СД2 и определяется примерно у 80-90% пациентов [2].Сочетание СД2 с ожирением значительно ухудшает прогноз и увеличивает стоимость лечения. Установлено, что уменьшение массы тела на 5% у пациентов с ожирением, ассоциируется с улучшением показателя НЬА1с на 0,6% и снижением дозы сахарпонижающей терапии [3].
На сегодняшний день жировая ткань рассматривается как один из эндокринных органов, продуцирующих ряд гормонов и биологически активных пептидов, объединенных под общим названием адипоци-токины, большинство из которых влияют на развитие инсулинорезистентности. Особую роль в отношении
инсулинорезистентности играет распределение жира. Интраперитонеальная (висцеральная) жировая ткань проявляет большую метаболическую активность, чем подкожная жировая ткань. Низкое содержание инсу-линовых рецепторо и высокая плотность рецепторов к катехоламинам(повышение содержания в сальнике Р3- и снижения а2-адренорецепторов) [4] на мембране адипоцитов висцерального жира на фоне нарушенного синтеза адипоцитокинов и провоспалительных ци-токинов ведет к липолизу с высвобождением большого пула свободных жирных кислот (СЖК) [5]. Прямой дренаж СЖК посредствам портальной вены в печень угнетает окисление глюкозы в цикле Рэндла, что в свою очередь влияет на развитие инсулинорезистент-ности печени. В этих условиях печень синтезирует липопротеины очень низкой плотности, обогащенные триглицеридами. Повышение в крови содержания триглицеридов приводит к гиперлипидемии, которая усугубляет инсулинорезистентность [6]. Длительное влияние повышенных концентраций СЖК в сыворотке крови ведет к компенсаторному пассивному поглощению полярных СЖК путем диффузии с помощью специфичных транспортных белков клеточных мембран пропорционально их содержанию в крови, нарушая активное (рецепторное) поглощение неполярных СЖК, что приводит к резистентности миоцитов и адипоцитов к инсулину [7]. Из этого следует, что развитие инсулинорезистентности определяет не общая масса тела, а масса висцерального жира.
Учитывая роль висцерального жира в патогенезе СД2, определенный интерес представляет влияние са-харпонижающей терапии не только на общую массу тела, но также и на ее локализацию. Так, в исследовании с использованием радионуклидного сканирования было показано, что через 6 мес лечения метформином масса тела снижалась на 4%; масса жировой ткани снижалась на 9%; потеря висцерального жира составила 15%; масса подкожной жировой клетчатки снизилась на 7%; снижения мышечной массы не отмечалось [8].
Однако прогрессирующий характер СД2 не дает возможности длительной компенсации СД2 на фоне монотерапии. Так, в рамках исследования UKPDS было продемонстрировано, что через 3 года после установления диагноза СД2 в комбинированной терапии нуждались 45% пациентов, а через 9 лет - 75% [9].
Препараты сульфанилмочевины, широко применяемые на втором этапе для достижения целевых значений гликемии, обладают хорошей сахорпонижающей активностью и высоким профилем безопасности, однако избыточная стимуляция инсулина для преодоления инсулинорезистентности подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения и ин-сулинорезистентности [10]. Усиленная секреция инсулина в условиях липотоксичности, истощает Р-клетки поджелудочной железы, что в конечном итоге ведет к их апоптозу и необходимости на следующем этапе использовать заместительную инсулинотерапию.
Относительно недавно появилась группа препаратов, обладающих инкретиновым эффектом, действие которых основано на удлинении продолжительности эффекта ГПП-1. Одним из представителей этой группы является вилдаглиптин. Его действие основано на обратимом ингибировании фермента дипептидилпеп-
тидазы-4 (ДПП-4), что увеличивает продолжительность полужизни ГПП-1 и его эффекты.
ГПП-1 вырабатывается L-клетками тонкого кишечника в ответ на прием внутрь глюкозы (пищи), обеспечивает глюкозозависимый выброс инсулина Р-клетками поджелудочной железы, который превосходит выброс инсулина, стимулированный введением эквивалентного количества глюкозы парентерально. Это явление получило название «инкретинового эффекта» и впервые было описано в 1960 г. [11].
Ингибиторы ДПП-4 в исследованиях демонстрируют нейтральность в отношении массы тела. Снижение массы тела в части случаев может обусловливать умеренное повышение уровня активной формы ГПП-1. Кроме того, у пациентов с СД2 статистически значимо снижается тощаковый уровень грелина, вырабатываемого главным образом эндокринными клетками желудка и принимающего участие в регуляции пищевого поведения и кишечной моторики [12].
Цель исследования - оценить преимущества включения в схему управления СД2 препаратов, обладающих инкретиновым эффектом.
Материал и методы
В исследование были включены 70 пациентов с СД2, имеющих абдоминальное ожирение. Средний возраст составил 57,7 ± 5,5 года. До включения в исследование как минимум 3 мес они получали монотерапию метформином в дозе более 1500 мг/сут, и не достигли целевых значений гликемии. Степень компенсации углеводного обмена определялась по уровню глюкозы крови натощак и уровню гликированного гемоглобина; выраженность инсулинорезистентно-сти определялась с помощью индекса инсулинорези-стентности НОМА-Ж по формуле:
НОМА -Ж = гликемия н22о.щак • ИРИ (№ 1 - 2,77).
Для оценки метаболической активности жировой ткани определяли уровень СЖК. Для выявления степени ожирения использовался индекс массы тела:
ИМТ =
масса тела рост2 '
Абдоминальное ожирение определялось с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Свидетельством накопления жировой ткани в абдоминальной области служил коэффициент ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 [13]. Определение характера распределения жировой ткани в абдоминальной области проводилось с помощью магнитно-резонансной томографии на базе отделения МРТ ГУ «Эндокринологический научный центр» РАМН. Использовался аппарат MagnetomImpact (Siemens, Германия) с напряженностью поля 1,0 Тл. Метод предложен К. Van der Kooy и J.C Seidell (1993). Исследование проводилось утром натощак. Пациенты находились в положении лежа на спине. Полученные изображения в аксиальной проекции на уровне I, II, III, IV, V поясничных позвонков (Lj, Ljj, Lin, Ljv, Lv) обрабатывались с помощью программных средств системы Numaris 3.0. На каждом срезе определялась площадь подкожного и висцерального жира. При площади висцерального
жира на уровне IV поясничного позвонка 130 см2 и более пациентов относили к висцеральному типу ожирения. Следующим этапом пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Основную группу составили 40 пациентов, группу сравнения - 30 пациентов. С целью компенсации углеводного обмена пациентам основной группы к терапии был добавлен вилдаглиптин в дозе 100 мг/сут, а пациентам группы сравнения - глибенкламид в дозе от 3,5 до 7,5мг/сут . Повторный контроль антропометрических, лабораторных и инструментальных исследований проводился через 6 мес от начала комбинированной терапии. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Для оценки достоверности различий применялись методы описательной статистики, сравнение двух связанных групп до и после проводилось с помощью непараметрического метода критерия Вилкоксона. Для оценки различий между параметрами несвязанных групп использовался ^-критерий Манна-Уитни. Все пациенты подписывали информированное согласие. Субъективный статус (жалобы, результаты первичного осмотра) оценивали с помощью специально подготовленного опросника.
Результаты и обсуждение
У всех пациентов, включенных в исследование, исходно уровень глюкозы и гликированного гемоглобина превышал целевые показатели. Среднее значение НОМА-Ж также являлось косвенным показателем периферической инсулинорезистентности. Уровень СЖК при первичном исследовании у всех пациентов находился в пределах референтных значений. Статистически значимых различий между группами не отмечалось. Результаты первичного клинико-лабора-торного исследования представлены в табл. 1.
Все пациенты имели избыточную массу тела (индекс массы тела от 25 до 29,9) или ожирение I степени (индекс массы тела 30-34,9). Средняя масса тела в основной группе составила 91,5±13,3 кг, в группе сравнения - 91,9±12,3 кг. Средний индекс массы тела в основной группе составил 31,69±2,72 кг/м2, в группе сравнения - 32,2±2,85 кг/м2. Характер распределения массы тела соответствовал абдоминальному типу независимо от половой принадлежности. Исходно у всех (100%) пациентов было выявлено абдоминальное ожирение. Отношение окружности талии к окружности бедер у женщин в среднем составило 0,87±0,04 (норма не более 0,85), у мужчин - 1,04±0,06 (норма
Таблица 1
Показатели первичного клинико-лабораторного исследования
Показатель Норма Основная группа Группа сравнения Р
Глюкоза натощак, ммоль/л 3,8-6,1 7,8±1,74 7,7±1,42 > 0,05
НЬА1с, % до 7 7,4 ±0,92 7,7±0,95 > 0,05
Иммунореактивный инсулин, мк Ед/мл 2,6-24,9 24,7 ±36,33 19,4±28,7 > 0,05
нома-Ш < 2,77 9,53±15,8 7,62±10,2 > 0,05
СЖК, мг-экв/л 0,1-0,9 0,43±0,2 0,44±0,3 > 0,05
ммоль/л 8 и
7 -
7,73
7,44
6,84
7,15
Основная группа (р<0,0001)
Группа сравнения (р< 0,05)
[;;; ;| НвА1 с исходно ЦЦ НвА1с через 6 мес терапии
Рис. 1. Динамика НЬА1с в основной группе и группе сравнения.
не более 0,9). Проведенная магнитно-резонансная томография подтвердила наличие висцерального типа распределения абдоминального жира в обеих группах как у мужчин, так и у женщин. Площадь висцерального жира на уровне IV поясничного позвонка превышала 130 см2 у всех пациентов.
Через 6 мес комбинированной терапии отмечалось существенное улучшение показателей углеводного обмена в обеих группах. Гликированный гемоглобин снизился в среднем на 0,6% в обеих группах. Снижение уровня гликемии натощак достоверно различалось между группами (р < 0,05). В основной группе глюкоза натощак в среднем снизилась на 1,0 ммоль/л, (р < 0,0001), в группе сравнения - на 0,5ммоль/л (р < 0,001) (рис. 1).
За период наблюдения в группе сравнения подтвержденные гипогликемические эпизоды были зарегистрированы однократно у 5 пациентов, дважды у 1 пациента, в основной группе не отмечались. Все эпизоды носили легкий симптоматический характер и не требовали коррекции терапии. Полученные результаты согласуются с данными клинических исследований, в которых у пациентов с неудовлетворительным контролем СД2 на фоне применения метформина добавление вилдаглиптина обеспечивало достоверное снижение уровня гликированного гемоглобина (до 1,1%) при минимальном риске гипогликемии [14] в отличие от препаратов группы сульфанилмочевины, при назначении которых риск гипогликемии возрастает.
В основной группе также получены статистически значимые различия между показателями и НОМА-Ж, что косвенно свидетельствует об уменьшении степени инсулинорезистентности (рис. 2,3).
На фоне проводимой терапии в данном исследовании получены статистически значимые различия между показателями массы тела в основной группе, которая снизилась в среднем на 2,4 кг (р < 0,009). В группе сравнения масса тела статистически значимо не изменилась. Это согласуется с результатами проводимых оригинальных исследований, в которых комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином была нейтральна в отношении массы тела либо способствовала ее снижению, тогда как комбинация мет-формина с производными сульфонилмочевины чаще демонстрировала прибавку массы тела (рис. 4) [15].
50 -т
24,7
19,4
23,3
19,77
Инсулин исходно
Инсулин через 6 мес терапии
Основная группа (р<0,001)
Группа сравнения (недоста верно)
Рис. 2. Динамика иммунореактивного инсулина.
20
10 -
7,62
7,53
6,71
П.....................1
НОМА-|[Ч исходно НОМА-|[Ч через 6 мес терапии
Основная группа (р<0,001)
Группа сравнения (недоставерно)
Рис. 3. Динамика НОМА-ТИ.
Средние величины площади висцерального и подкожного жира на уровне поясничных позвонков в основной группе до назначения вилдаглиптина и через 6 мес терапии представлены в табл. 2.
В исследовании спустя 6 мес от начала комбинированной терапии в основной группе мы получили статистически значимое уменьшение площади висцерального жира на уровне пяти поясничных позвонков.
Из этого следует, что снижение общей массы тела на фоне проводимой терапии метформином и вилда-глиптином, вероятно, в большей степени происходит за счет объема висцерального, чем подкожного жира.
В группе сравнения на фоне проводимой терапии в рамках исследования не получили статистически значимых различий между массой тела и площадью подкожного жира в абдоминальной области.
Причина уменьшения инсулинорезистентности на фоне проводимой терапии может быть обусловлена достижением компенсации углеводного обмена и снижением глюкозотоксичности. Однако, учитывая отсутствие достоверного изменения индекса НОМА-1И в группе сравнения в отличие от основной группы, можно предположить, что большую роль в уменьшении периферической инсулинорезистентности играет уменьшение массы тела, а именно уменьшение площади висцеральной жировой ткани, подтвержденное магнитно-резонансной томографией.
В рамках исследования не было получено отклонений от нормы содержания общего количества СЖК и достоверной динамики. Возможно, чтобы отразить полную картину метаболических нарушений, необходимо проведение спектрального анализа, в частности с определением уровня пальмитиновой кислоты.
До терапии
114.
т
"1 г 200 400 600
Подкожный [Щ Висцеральный После терапии
5
0 200 400
Рис 4. Площадь висцерального и подкожного жира у пациентов основной группы исходно и через 6 мес терапии метформином и вилдаглиптином.
Таблица 2
Динамика распределения жировой массы в абдоминальной области на фоне терапии метформином и вилдаглиптином
Показатель
Исходно
Через 6 мес
Масса тела, кг
Висцеральный жир, см2, срез LI
Висцеральный жир, см2, срез LII
Висцеральный жир, см2, срез L
Висцеральный жир, см2, срез LIV
Висцеральный жир, см2, срез Lv
Подкожный жир, см2, срез L1
Подкожный жир, см2, срез L2
Подкожный жир, см2, срез LIII
Подкожный жир, см2, срез LIV
Подкожный жир, см2, срез Lv
91,5±13,03 374,6±94,01
357,42±79,19
334,69±81,7
308,61±81,25
251,84±67,8
309,36±104,9
298,66±104,0
324,14±94,18
389,02±122,3
423,32±130,7
89,08±11,52 376,16±78,29
353,48±74,07
313,61±82,94
261,54±91,4
227,63±70,34
288,19±100,31
282,85±100,61
313,03±93,39
377,85±120,19
415,35±119,79
0,009 0,0157
0,0009
0,0098
0,0003
0,0157
Недостоверно
0,0329
0,0167
0,0131
Недостоверно
Заключение
От выбора сахарпонижающей терапии у больных СД2 зависят прогноз заболевания и скорость развития осложнений, приводящих к ранней инвали-дизации. Комбинированная терапия метформином и вилдаглиптином является оптимальной в отношении компенсации сахарного диабета, так как помимо хорошего гипогликемического эффекта оказывает положительное влияние на массу тела. Еще более значимым фактом является влияние терапии на снижение массы висцерального жира и уменьшение периферической инсулинорезистентности. Таким образом, назначение препаратов, обладающих ин-кретиновым эффектом, пациентам с СД2 и избыточной массой тела способствует замедлению процесса прогрессирования заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С, Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Селиванова А.В. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. Русский медицинский журнал. 2005; 13(6): 361-7.
2. Diabetologie in Klinik und Praxis Hrsg. Von H. Mehnert. Stuttgart; NewY-ork, 1999.
3. Ratner R.E., Maggs D., Nielsen L.L., Stonehouse A.H., Poon T., Zhang B. et al. Long-term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet. Obes. Metab. 2006; 8(4): 419-28.
4. Lonnqvist F., Thome A., Nilsell K., Arner P. et al. A pathogenic role of visceral fat beta 3-adrenoceptors in obesity. J. Clin. Invest. 1995; 95 (3): 1109-16.
5. Шварц В. Жировая ткань как эндокринный орган. Проблемы эндокринологии. 2009; 55: 38-43.
6. Терещенко И. В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клиническая медицина. 2002; 7: 9-14.
7. Титов В.Н. Осипов С.Г. Атеросклероз. Роль эндокринного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот. М.; 2003.
8. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty two-week efficacy and saffety of vildagliptinvs.glimepiride in patients with type 2 diabetes mel-
litus inadequately controlled on metformin. Diabet. Obes. Metab. 2009; 11: 157-66.
9. Анциферов М.Б., Зилов А.В. Перспективы применения ингибиторов ДПП-4 при сахарном диабете 2: инициация и продолжение терапии. Фарматека. 2010; 16: 10-4.
10. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., Kempler P. et al. GUIDEstudy: double-blindcomparison of once-dailygliclazideMR and glimepiride in type2diabeticpatients. Eur. J. Clin. Invest. 2004; 34(8): 53542.
11. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q., Sjoholm A. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells. J. Gastroenterol. 2013.
12. Nauck M.A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am. J. Med. 2011; 124: 3-18.
13. Ross R., Fortier L., Hudson R. Specific association between inner and subcutaneous fat distribution, insulin and blood sugar levels in obese women. Treat. Diabet. 1996, 19: 1404-11.
14. Ahren B., Gomis R., Standl E., Mills D., Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabet. Care. 2004; 27(12): 2874-80.
15. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C., Rochotte E., Garber A.J. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabet. Care. 2007; 30(4): 890-5.
Поступила 24.12.13
REFERENCES
1. Ametov A.S., Demidova T.Yu., Roytman A.P., Selivanova A.V. New opportunities for the treatment of obesity in patients with diabetes type 2. Russkiy meditsinskiy zhurnal. 2005; 13(6): 361-7. (in Russian)
2. Diabetologie in Klinik und Praxis Hrsg. Von H. Mehnert. Stuttgart; NewYork, 1999.
3. Ratner R.E., Maggs D., Nielsen L.L., Stonehouse A.H., Poon T., Zhang B. et al. Long-term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycaemic control and weight in over-weight metformin-treated patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet. Obes. Metab. 2006; 8(4): 419-28.
4. Lonnqvist F., Thome A., Nilsell K., Arner P. et al. A pathogenic role of visceral fat beta 3-adrenoceptors in obesity. J. Clin. Invest. 1995; 95 (3): 1109-16.
5. Shvarts B. Adipose tissue as an endocrine organ. Probllemy endokrinologii. 2009, 55: 38-43. (in Russian)
6. Tereshchenko I. Endocrine function of adipose tissue. Problems of obesity treatment. Klinicheskaya medistina. 2002; 7: 9-14. (in Russian)
7. Titov V.N.,Osipov S.G. Atherosclerosis. The role of endocrine inflammation, acute phase proteins and fatty acids.[Ateroskleroz. Rol' endokrinnogo vospaleniya, belkov ostroy fazy i zhirnykh kislot]. Moscow: 2003. (in Russian)
8. Ferrannini E., Fonseca V., Zinman B. et al. Fifty two-week efficacy and saffety of vildagliptinvs.glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabet. Obes. Metab. 2009; 11: 157-66.
9. Antsiferov M.B., Zilov A.V. Prospects for inhibitors of DPP-4 2 diabetes: the initiation and continuation oftherapy. Farmateka. 2010; 16: 10-4. (in Russian)
10. Schernthaner G., Grimaldi A., Di Mario U., Drzewoski J., Kempler P. et al. GUIDEstudy: double-blindcomparison of once-dailygliclazideMR and glimepiride in type2diabeticpatients. Eur. J. Clin. Invest. 2004; 34(8): 53542.
11. Kappe C., Patrone C., Holst J.J., Zhang Q., Sjoholm A. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells. J. Gastroenterol. 2013.
12. Nauck M.A. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am. J. Med. 2011; 124: 3-18.
13. Ross R., Fortier L., Hudson R. Specific association between inner and subcutaneous fat distribution, insulin and blood sugar levels in obese women. Treat. Diabet. 1996, 19: 1404-11.
14. Ahren B., Gomis R., Standl E., Mills D., Schweizer A. Twelve- and 52-week efficacy of the dipeptidyl peptidase IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabet. Care. 2004; 27(12): 2874-80.
15. Bosi E., Camisasca R.P., Collober C., Rochotte E., Garber A.J. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabet. Care. 2007; 30(4): 890-5.
Received 24.12.13
