CC BY
119
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Роль и место ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в многофакторном управлении сахарным диабетом типа 2
Аметов А.С.1, Пашкова Е.Ю.1, 2, Шарафетдинов А.С.1, 3, 4, Жигарева А.В.1_
1 ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия
2 ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия
3 ФГБОУ «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Россия
4 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия
Цель исследования - оценить влияние терапии канаглифлозином и метформином на показатели углеводного и жирового обмена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) и висцеральным ожирением.
Материал и методы. Обследованы 20 пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, имеющие неудовлетворительный гликемический контроль. Из них до включения в исследование 5 пациентов имели впервые выявленный СД2, 5 пациентов принимали монотерапию метформином, 4 пациента - монотерапию препаратом сульфонилмочевины, 1 пациент находился на комбинированной терапии метформином и ингибитором ДПП-4, 5 пациентов - на комбинированной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины. Средний возраст пациентов составил 54,05+12,1 года.
Пациентам проведены клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования. Назначена сахароснижающая терапия метформином 2000 мг/сут - препаратом первого выбора при СД2, основной механизм действия которого заключается в подавлении ночной выработки глюкозы печенью и канаглифлозином в различных дозировках. 10 пациентов получали канаглифлозин в дозе 100 мг/сут и 10 пациентов - в дозе 300 мг/сут. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила 6 мес, после чего проведено контрольное обследование.
Результаты и обсуждение. Терапия канаглифлозином и метформином в течение 6 мес позволила в 95% времени получить физиологические значения гликемического профиля, полностью исключающие наличие как глюкозотоксичности, так и глюкозодефицита. На фоне стабилизации гликемических параметров получили достоверное снижение всех антропометрических показателей. Важно отметить, что нами зафиксировано пропорциональное снижение индекса массы тела, массы тела, окружности талии и снижение уровня лептина и обратно пропорциональное повышение уровня высокомолекулярного адипонектина -ключевого маркера метаболического здоровья. В свою очередь, повышение уровня адипонектина сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину и регрессией метаболических изменений.
Заключение. Терапия канаглифлозином и метформином позволяет не только достичь классических целей терапии СД2, таких как достижение индивидуальных целей гликемического контроля и снижение массы тела, но и существенно уменьшить проявления липотоксичности, а также нормализовать нарушенный баланс между ключевыми адипокинами, восстанавливая метаболическое здоровье.
Ключевые слова:
сахарный диабет типа 2, лептин, адипонектин, канаглифлозин, висцеральное ожирение, маркеры метаболического здоровья
Для цитирования: Аметов А.С., Пашкова Е.Ю., Шарафетдинов А.С., Жигарева А.В. Роль и место ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в многофакторном управлении сахарным диабетом типа 2 // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 8-16. doi: 10.24411/2304-9529-2019-11001. Статья поступила в редакцию 12.12.2018. Принята в печать 28.01.2019.
The role and place of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in multifactorial management of type 2 diabetes mellitus
AmetovA.S.1, Pashkova E.Yul2, Sharafetdinov A.S13 4, Zhigareva A.V.1
1 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russia
2 City Clinical Hospital named after S.P. Botkin, Moscow, Russia
3 Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, Moscow, Russia
4 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
The aim of the study is to assess the effect of therapy with canagliflozin and metformin on carbohydrate and fat metabolism in patients with type 2 diabetes mellitus and visceral obesity.
Methods. A total of 20 patients with diabetes mellitus and visceral obesity with poor glycemic control were examined. Before being included in the study, patients received various oral hypoglycemic therapy: 5 patients received monotherapy with metformin, 4 patients receives monotherapy with sulfonylurea, 5 patients received combination therapy with metformin and sulfonylurea, 1 patients received combination therapy with metformin and DPP-4 inhibitors. And 5 patients were with new-onset type 2 diabetes mellitus. The average age of patients was 54.05+12.1 years. Patients received laboratory and instrumental methods of research. Patients were prescribed hypoglycemic therapy with sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors - canagliflozin in a dose of 100 or 300 mg and metformin 2000 mg. The duration of treatment and observation of patients was 6 months, after which a follow-up examination was performed.
Results. The therapy with canagliflozin and metformin for 6 months allowed to obtain physiological values of the glycemic profile 95% of the time, completely excluding the presence of both glucose toxicity and glucose deficiency. Against the background of the stabilization of glycemic parameters, we obtained a significant decrease in all anthropometric indices. It is important to note, that we recorded a proportional decrease in BMI, body weight, waist circumference and a decrease in the level of leptin, and an inversely proportional increase in the level of adiponectin, a key marker of metabolic health. In turn, an increase in adiponectin levels was accompanied by an improvement in insulin sensitivity and a regression of metabolic changes.
Conclusion. The therapy of canagliflozin and metformin allows not only to achieve the classical goals of treatment of type 2 diabetes melllitus, such as achieving individual goals of glycemic control and weight loss, but also significantly reduce the manifestations of lipotoxicity, as well as normalize the disturbed balance between key adipokines, restoring metabolic health.
Keywords:
type 2 diabetes mellitus, leptin, adiponectin, canagliflozin, visceral obesity, metabolic health markers
For citation: Ametov A.S., Pashkova E.Yu., Sharafetdinov A.S., Zhigareva A.V. The role and place of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in multifactorial management of type 2 diabetes mellitus. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 8-16. doi: doi: 10.24411/2304-9529-2019-11001. Received 12.12.2018. Accepted 28.01.2019.
Сахарный диабет в настоящее время является глобальной проблемой, обусловленной быстрым ростом заболеваемости и распространенности во всем мире. Так, согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2035 г. распространенность сахарного диабета типа 2 (СД2) увеличится приблизительно до 592 млн человек [1, 2].
СД2 относится к многофакторным заболеваниям, его развитие и прогрессирование в значительной степени зависят от генетической предрасположенности, питания и образа жизни, но особенно очевидна корреляция между СД2 и ожирением [3]. Учитывая множественные патогенетиче-
ские механизмы развития и прогрессирования СД2, очень важно создание современной и мультинаправленной саха-роснижающей терапии.
Новый класс сахароснижающих препаратов, ингиби-рующих активность натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ2), позволяет решить значительную часть имеющихся у пациента с СД2 проблем.
Успех группы иНГЛТ2 начался со знакового события в сентябре 2015 г., когда в Стокгольме были представлены результаты крупного рандомизированного клинического исследования EMPA-REG OUTCOME. Было показано, что на
фоне приема эмпаглифлозина на 14% снизился риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий -смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатального инфаркта и нефатального инсульта [4].
Следующим знаковым исследованием стала программа CANVAS, которая была направлена на оценку сердечно-сосудистой безопасности и эффективности другого препарата группы иНГЛТ2 - канаглифлозина. 13 июня 2017 г. были доложены результаты, показавшие, что благодаря терапии канаглифлозином было достигнуто 14% снижение риска развития комбинированной первичной конечной точки - сердечнососудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда или нефатального инсульта. Более того, дополнительный анализ выявил, что терапия канаглифлозином снижала риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности на 33% [5].
В ноябре 2018 г. были доложены результаты исследования DECLRE-TIMI58, которые показали, что препарат дапа-глифлозин значимо снижает риск возникновения событий первичной комбинированной точки, включающей госпитализацию по причине сердечной недостаточности и сердечно-сосудистую смерть, на 17% [6].
Помимо сердечно-сосудистых эффектов, препараты иНГЛТ2 во всех проводимых исследованиях показали положительные результаты по гликемическому контролю. Так, саха-роснижающая эффективность канаглифлозина варьировала в зависимости от дозы препарата и исходных показателей гликемии. Канаглифлозин в дозе 100 мг/сут снижал уровень HbA1c на 0,57-0,91%, в дозе 300 мг/сут - на 0,70-1,16% [7].
Данный эффект достигается за счет ингибирования реабсорбции глюкозы в проксимальных почечных канальцах, вызывая значительную потерю глюкозы с мочой и уменьшая глюкозотоксичность. В результате улучшается функция ß-клеток и снижается инсулинорезистентность, а также меняется энергетический метаболизм всего тела, так как при относительном дефиците глюкозы происходит усиление липолиза в жировой ткани и запускается процесс кетогенеза. Стоит напомнить, что в условиях инсулинорези-стентности кардиомиоциты используют преимущественно свободные жирные кислоты в качестве энергетического субстрата. Это приводит к быстрому фиброзу миокарда с развитием диастолической дисфункции, что служит одним из первых проявлений сердечной недостаточности. Появление умеренного количества кетоновых тел, прежде всего бета-гидроксибутирата, и их использование в качестве альтернативного источника энергии рассматриваются как одно из мощных положительных кардиопротективных влияний [8]. Помимо этого, за счет осмотического диуреза и натрийуреза оказывается глубокое гемодинамическое воздействие, включающее снижение артериального давления и улучшение насосной функции миокарда. Несомненный интерес представляет дальнейшее изучение многофакторного метаболического эффекта иНГЛТ2 с целью коррекции висцерального ожирения и управления СД2.
С метаболической точки зрения ожирение может быть здоровым и нездоровым. Так, люди с ожирением могут не иметь никаких проявлений метаболического синдрома, и наоборот, люди с нормальным ИМТ могут быть метаболически нездоровыми [9].
Метаболически нездоровое ожирение характеризуется повышенным числом и объемом жировых клеток, что приводит к чрезмерному накоплению свободных жирных кислот. Данный феномен называется адипозопатией («больным жиром») [10].
Адипозопатия играет ключевую роль в развитии липоток-сичности при СД2. Давно известно, что жировая ткань не только служит энергетическим запасом, но также является мощным эндокринным органом. Она обладает способностью взаимодействовать с различными органами и системами, включая и ЦНС, через адипокины. В качестве основных связующих звеньев между ожирением и нарушением углеводного и липидного обменов в настоящее время рассматривают адипонектин и леп-тин, обладающие противоположным эффектом относительно чувствительности периферических тканей к инсулину.
Адипонектин представляет собой полипептид из 244 аминокислот, имеющий в своей структуре 4 различных домена, который оказывает биологическое действие в основном через связь с рецепторами AdipoR1 и AdipoR2 [11].
Известно, что адипонектин тормозит дифференци-ровку преадипоцитов, влияя на регуляцию жировой массы. Плазменная концентрация адипонектина обратно пропорциональна массе жировой ткани и индексу массы тела. Возникает парадоксальное явление: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше количество вырабатываемого ими адипонектина [12].
Выявлена также положительная корреляционная связь адипонектина с чувствительностью к инсулину. Установлено, что гипоадипонектинемия приводит к инсулинорезистентно-сти, поэтому у пациентов с СД2 и ожирением уровень адипонектина в сыворотке значительно снижен. Низкий уровень адипонектина является независимым фактором риска диабета типа 2 [13].
Не менее важным с практической точки зрения адипоки-ном является лептин - гормон белковой природы с молекулярной массой 18 кДа. У человека лептин синтезируется клетками белой и бурой жировой ткани, желудка, плаценты и скелетных мышц. Лептин, влияя на гипоталамус, снижает потребление пищи и повышает расход энергии. При абдоминальном ожирении уровень лептина резко возрастает за счет его продукции в белой жировой ткани. При ожирении возникает компенсаторная резистентность гипоталамуса к центральному действию лептина, что приводит к гиперлептинемии, лептино-резистентности и в дальнейшем к развитию СД2 [14].
В связи с изложенным выше необходимо рассматривать адипокины как маркеры патологических процессов, поэтому еще один важный аспект рациональной и современной фармакотерапии СД2 - коррекция дисбаланса между лептином и адипонектином, что приводит к снижению липотоксично-сти и восстановлению метаболического здоровья.
Цель исследования - оценить влияние терапии канаглифлозином и метформином на показатели углеводного и жирового обмена у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением.
Материал и методы
Обследованы 20 пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, имеющих неудовлетворительный гликемический
контроль. Из них до включения в исследование 5 пациентов имели впервые выявленный СД2, 5 пациентов принимали монотерапию метформином, 4 пациента - монотерапию препаратом сульфонилмочевины, 1 пациент находился на комбинированной терапии метформином и ингибитором ДПП-4,
5 пациентов на комбинированной терапии метформином и препаратом сульфонилмочевины. Средний возраст пациентов составил 54,05+12,1 года.
Пациентам проведены клинико-лабораторные и инструментальные исследования. Назначена сахароснижающая терапия метформином 2000 мг/сут - препаратом первого выбора при СД2, основной механизм действия которого заключается в подавлении ночной выработки глюкозы печенью и канаглифлозином в различных дозировках: 10 пациентов в дозе 100 мг/сут и 10 пациентов в дозе 300 мг/сут. Продолжительность лечения и наблюдения за пациентами составила
6 мес, после чего проведено контрольное обследование.
Для оценки углеводного обмена определяли уровень гликемии в плазме крови натощак, постпрандиальную гликемию, уровень гликированного гемоглобина (НЬА1с).
Выраженность инсулинорезистентности определяли с помощью индекса НОМА-Щ рассчитанного по формуле:
НОМА-^ = (гликемия натощак (ммоль/л) х
ИРИ (иммунореактивный инсулин) (мкЕд/мл)) / 22,5.
Значение индекса НОМА-^ <2,5 считали нормальным.
Для изучения маркеров жирового обмена определяли концентрации лептина, адипонектина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП).
Для проведения статистического анализа данных использовали программу Statistica 8. Для оценки различия показателей до и после лечения использовался критерий Уилкоксона. Проведена проверка выборки на нормальность, использован критерий согласия Колмогорова-Смирнова. Парные взаимосвязи показателей определялись коэффициентом ранговой корреляции Спирмена. Критический уровень значимости (р) в исследовании принимали равным 0,01.
Результаты и обсуждение
Углеводный обмен
Через 6 мес на фоне комбинированной терапии канаглифлозином и метформином наблюдалось статистически достоверное снижение всех показателей углеводного обмена. Уровень гликемии натощак снизился с 10,89+1,6 до 5,44+0,69 ммоль/л, в среднем на 4,49+3,26 ммоль/л (38,9%, р<0,01). Постпрандиальный уровень гликемии снизился с 13,04+2,35 до 6,51+0,68 ммоль/л, в среднем на 5,79+ 3,82 ммоль/л (41,3%; р<0,01). Уровень гликированного гемоглобина снизился с 8,87+0,76 до 6,0+0,6%, в среднем на 2,71+1,16% (29,8%; р<0,01) (рис. 1).
Всем пациентам было проведено суточное мониториро-вание уровня глюкозы аппаратом iPro2 в течение 3 дней, где
14 12 10 8 6 4 2 0
Гликемия Постпрандиальная Гликированный натощак, ммоль/л гликемия, ммоль/л гемоглобин, %
■ Исходно ■ Через 6 мес терапии
Рис. 1. Динамика показателей углеводного обмена
*р<0,01.
оценивалась вариабельность гликемии путем определения важнейшего показателя time in range - времени нахождения гликемии в диапазоне целевых значений (3,9-8,3 ммоль/л). Также учитывалось, насколько и в какую сторону от нормы отклоняются значения гликемии.
Так, до включения в исследование, только 68% показателей гликемии находилось в пределах целевых значений, 9% - в состоянии гипогликемии, остальные - в гипергликемии. На фоне терапии канаглифлозином и метформином через 6 мес были достигнуты положительные изменения -уменьшилась вариабельность гликемии, тем самым колебания уровня глюкозы приблизились к физиологическим значениям. Уже 95% времени все пациенты находились в диапазоне нормогликемии, 4,7% времени в диапазоне гипергликемии и только 0,3% времени в диапазоне гипогликемии (рис. 2).
Таким образом, назначенная терапия канаглифлозином позволила в 95% времени получить физиологические значения гликемического профиля, полностью исключающие глюкозотоксичность, так и глюкозодефицит.
Исходно
Состояние гипергликемии Состояние гипогликемии Состояние нормогликемии
Через 6 мес терапии
Состояние гипергликемии Состояние гипогликемии Состояние нормогликемии
0,3%
Рис. 2. Распределение показателей времени, в котором находились пациенты в целевых и нецелевых значениях на фоне терапии канаглифлозином и метформином
6
£ I 5'29|0|654,66±О,41
!1 3,0±0642,79±0,41 И _
Н 2,34|,61,65±0,61 Щ _
Щ 1,08±0|2^1,22±0,16 Щ
. И , 1 . Я ~
ЛПНП, ммоль/л ТГ, ммоль/л ЛПВП, ммоль/л Холестерин, ммоль/л
■ Исходно ■ Через 6 мес терапии
Рис. 3. Динамика показателей липидного профиля
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Липидный профиль
По данным разных исследований, терапия иНГКТ2 ассоциирована с умеренным увеличением ХС ЛПВП и ХС ЛПНП [14]. В нашем исследовании при анализе липидного профиля получена положительная динамика всех показателей липидограммы: ЛПНП снизились на 0,26+0,98 ммоль/л (1,78%) (p>0,01); ТГ снизились на 0,54+0,92ммоль/л (19,99%) (p>0,01); ЛПВП повысились на 0,05+0,51 ммоль/л (14,8%) (p>0,01); ОХ снизился на 0,45+0,19 ммоль/л (4,9%) (p>0,01) (рис. 3). Однако данные изменения не являются статистически значимыми.
Таким образом, на фоне терапии канаглифлозином и метформином за исследуемый промежуток времени наметилась тенденция к коррекции дислипидемии.
Антропометрические показатели
«Убирая лишнюю глюкозу», авторы оказывали влияние на жировой обмен, в связи с чем решили посмотреть, каким образом стабилизация всех показателей углеводного обмена с восстановлением физиологической секреции глюкозы влияет на негликемические параметры. Авторы проанализировали динамику антропометрических данных, через 6 мес на фоне комбинированной терапии канаглифлозином и метформином наблюдалось достоверное снижение всех антропометрических показателей: ИМТ в среднем на 3,42+1,3 кг/м2
%
ИМТ, кг/м2 Масса тела, кг Окружность талии,
см
■ Исходно ■ Через 6 мес терапии
Рис. 4. Динамика антропометрических показателей * р<0,01.
(8,9%) (p<0,01), масса тела снизилась в среднем на 10,2+ 4,2 кг (9,02%) (p<0,01), ОТ в среднем на 6,52+4,71 см (5,88%) (p<0,01) (рис. 4).
Показатели метаболического здоровья
Зафиксировав положительные изменения углеводного обмена и антропометрических показателей на фоне терапии канаглифлозином и метформином, мы проанализировали, как полученные данные могли бы повлиять на показатели метаболического здоровья.
Первое, что интересовало, это лептин - гормон, который коррелирует с динамикой массы тела. Так, при повышении массы тела уровень лептина резко возрастает, при снижении - уровень лептина снижается.
Необходимо подчеркнуть, что в подтверждении вышесказанному было зафиксировано пропорциональное снижение ИМТ, массы тела, ОТ и снижение уровня лептина. На фоне терапии канаглифлозином и метформином уровень лептина снизился с 21,3+5,54 до 10,6+5,21 нг/мл, в среднем на 10,65+4,2 (51,1%) (р<0,01).
Как пример, представляем корреляционный анализ между динамикой лептина и динамикой ОТ (r=0,43; p<0,05) (рис. 5).
Затем авторы решили оценить ключевой маркер, отражающий метаболическое здоровье. Особенно это важно у пациентов, страдающих СД2 в сочетании с абдоминальным ожирением. В нашем исследовании определяли в плазме крови концентрацию высокомолекулярного адипонек-тина, который, по данным литературы, является основным отражением метаболического благополучия. Известно, что секреция адипонектина снижена у пациентов с СД2 и висцеральным ожирением, а ее восстановление сопровождается улучшением углеводного обмена и переходом метаболически нездорового ожирения в метаболически здоровое. До включения в исследование наши пациенты имели нижненормальный уровень адипонектина, а через 6 мес терапии канаглифлозином и метформином мы получили достоверное повышение уровня адипонектина с 15,8+7,6 до 34,06+ 17,6 мкг/мл, в среднем на 120% (p<0,01).
Помимо этого, адипонектин - это основной гормон, влияющий на степень инсулинорезистентности. Так, в исследовании German Diabetes Study было выявлено, что сниженный уровень высокомолекулярного адипонектина ассоцииру-
Рис. 5. Корреляционная зависимость между динамикой уровня лептина и окружности талии
Инсулин, МкЕд/мл Лептин, нг/мл Адипонектин,
мкг/мл
■ Исходно ■ Через 6 мес терапии
Рис. 6. Динамика гормонов жировой ткани и инсулина
*р<0,01.
ется с повышением выраженности инсулинорезистентности и снижением уровня инсулина. В свою очередь, повышение уровня адипонектина сопровождалось улучшением чувствительности к инсулину и регрессией метаболических изменений [15]. В нашем исследовании при использовании терапии канаглифлозином и метформином на фоне повышения уровня адипонектина мы зафиксировали достоверное снижение индекса НОМА-^ в среднем на 3,73+1,94 (42,3%) (р<0,01), а также снижение тощакового инсулина с 14,23+3,34 до 9,41+2,22 мкЕд/мл в среднем на 4,82+2,3 (14,8%) (р<0,01). Динамика гормонов жировой ткани и инсулина представлена на рис. 6.
Таким образом, мы получили достоверное повышение высокомолекулярного адипонектина на фоне терапии канаглифлозином и метформином, а следовательно, можем рассматривать данную терапию не только как сахароснижаю-щую, но и как регрессирующую метаболическое нездоровье пациентов с СД2.
Клинический случай
В заключение представляем клинический случай, который демонстрирует роль и место терапии канаглифлозином в эффективном управлении СД2.
Пациент Г., 36 лет, индивидуальный предприниматель, был госпитализирован в эндокринологическое отделение по рекомендации эндокринолога по месту жительства в связи с впервые выявленным повышением гликемии до 16 ммоль/л.
Из анамнеза: ухудшение состояния в течение последнего месяца, когда появились и стали нарастать жалобы на сухость во рту, жажду, общую слабость.
По данным осмотра: рост - 178 см, масса тела - 137 кг, индекс массы тела (ИМТ) - 43,3 кг/м2, окружность талии (ОТ) -143 см, артериальное давление (АД) - 130/90 мм рт.ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) - 76 в минуту.
По данным лабораторного исследования показатели углеводного обмена: гликированный гемоглобин - 9,8%, гликемия натощак - 11,0 ммоль/л, постпрандиальная гликемия - 12,7 ммоль/л.
Показатели метаболического здоровья (в скобках указана норма): лептин - 15,4 (3,7-11,1) нг/мл, адипонектин 13,6 (10-20) мкг/мл, ОХС - 7,11 (до 5,2) ммоль/л, ЛПВП -0,98 (0,9-1,90) ммоль/л, ЛПНП - 4,51 (0-3,3) ммоль/л, ТГ -3,13 (до 1,7) ммоль/л, тощаковый инсулин - 9,6 (2,5-25) мкЕд/мл, индекс НОМА ^ -15,3 (<2,5).
Диагноз: «впервые выявленный СД2, целевой уровень НЬА1 <6,5%. Экзогенно-конституциональное ожирение
Вт 04.04 Ср 05.04 Чт 06.04 Пт 07.04 Среднее
Рис. 7. Непрерывное мониторирование глюкозы крови исходно
250 200 150 100 50 0
252,5
250 200 150 100 50 0
Рис. 8. Площадь висцерального жира (см2) на биоимпедансном анализаторе исходно (А) и через 6 мес (Б) терапии канаглиф-лозином и метформином
III степени. Гипертоническая болезнь II стадии, II степени, очень высокого дополнительного риска сердечнососудистых осложнений. Дислипидемия IIb».
В первые дни госпитализации пациенту проведено непрерывное мониторирование глюкозы в крови, по данным которого выявлена значительная вариабельность гликемии. Определенный интерес представляет тот факт, что у нашего пациента в промежутке времени с 10.00 до 19.00 четко фиксируются показатели выше физиологических значений (рис. 7).
Площадь висцерального жира оценивали, используя биоимпедансный анализатор состава тела человека InBody 720 (рис. 8).
С целью уменьшения глюкозотоксичности в отделении проведен курс инсулинотерапии в базисно-болюсном режиме, после чего принято решение о переводе на перо-ральную сахароснижающую терапию. Учитывая впервые выявленный СД2, пациенту назначен метформин 1000 мг 2 раза в день, как препарат первого выбора. А также, принимая во внимание сохраненную функцию почек (СКФ 92 мл/мин), морбидное ожирение (ИМТ 43,3 кг/м2), к терапии метформином добавлен канаглифлозин 300 мг утром.
При повторном обследовании через 6 мес на фоне терапии наблюдалась положительная динамика по целому ряду клинико-лабораторных показателей. По данным осмотра: масса тела - 122 кг, ИМТ - 38,1 кг/м2, ОТ -132 см, АД - 120/80 мм рт.ст., ЧСС - 74 в минуту. По данным
лабораторного исследования (в скобках указана норма): НЬА1с - 5,2%, гликемия натощак - 5,2 ммоль/л, постпран-диальная гликемия - 6,4 ммоль/л, инсулин - 15,1 (2,625) мкЕд/мл, индекс НОМА ^ - 3,5. Определены маркеры метаболического здоровья: лептин - 1,29 (3,7-11,1) нг/мл, адипонектин - 25,9 (10-20) мкг/мл.
В липидном профиле ОХС снизился с 7,11 до 4,1 ммоль/л (норма до 5,2), но не отмечено положительной динамики ЛПНП. Через 6 мес терапии уровень ЛПНП сохранялся на уровне 4,51 (0-3,3) ммоль/л. В связи с этим было рекомендовано к лечению добавить гиполипидемическую терапию статинами.
Динамика лабораторных показателей представлена в таблице.
Проведено непрерывное мониторирование глюкозы крови в течение 3 сут. Важно отметить, что пациент получал канаглифлозин в дозировке 300 мг/сут, и на фоне лечения значительно уменьшалась вариабельность гликемии преимущественно за счет снижения постпрандиального уровня глюкозы (рис. 9). Эти результаты в очередной раз подтверждают многочисленные исследования, по данным которых канаглифлозин в дозе 300 мг способен уменьшать абсорбцию глюкозы в кишечнике посредством локального и переходящего ингибирования НГЛТ1.
Для определения динамики площади висцерального жира пациенту был проведен биоимпедансный анализ.
Динамика лабораторных показателей пациента Г.
I Показатель 1 Исходные данные 1 Через 6 мес 1 Референсныезначения 1
Гликированный гемоглобин, % 9,8 5,2 Целевой уровень <6,5
Гликемия натощак, ммоль/л 11,0 5,2 Целевой уровень <6,5
Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 12,7 6,4 Целевой уровень <8
ОХС, ммоль/л 7,11 4,1 До 2,5
ХС ЛПВП, ммоль/л 0,98 1,0 0,9-1,9
ХС ЛПНП, ммоль/л 4,51 4,51 0-3,3
Триглицериды, ммоль/л 3,13 2,34 До 1,7
НОМА-IR 15,3 3,5 <2,5
Лептин, нг/мл 15,4 1,29 3,7-11,1
Адипонектин, мкг/мл 13,6 25,9 10-20
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Пт 22.09 Сб 23.09 Вс 24.09 Пн 25.09 Среднее
>22,2-
20,0
15,0
10,0
5,0 <2,2
8,3
3,9
0:00 2:00 4:00 6:00 8:00 10:00 12:00 14:00 16:00 18:00 20:00 22:00 0:00 Рис. 9. Непрерывное мониторирование уровня глюкозы через 6 мес терапии канаглифлозином и метформином
Через 6 мес терапии уменьшилась площадь абдоминального жира (см. рис. 8).
При этом важно отметить, что площадь висцеральной жировой ткани у нашего пациента уменьшилась пропорционально снижению уровня лептина и обратно пропорционально уровню адипонектина. Так, за время наблюдения показатель лептина снизился на 14,1 нг/мл, а показатель адипонектина увеличился на 12,3 мкг/мл. Нормализация гормонов жировой ткани способствовала восстановлению чувствительности к инсулину (индекс НОМА-IR снизился с 15,3 до 3,5) и переходу из метаболически нездорового ожирения в метаболически здоровое.
Заключение
Таким образом, терапия канаглифлозином и метфор-мином позволяет не только достичь классических целей терапии СД2, таких как достижение индивидуальных целей гликемического контроля и снижение массы тела, но и существенно уменьшить проявления липотоксичности, а также нормализовать нарушенный баланс между ключевыми адипо-кинами, восстанавливая метаболическое здоровье.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Аметов Александр Сергеевич (Ametov Alexander S.) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7936-7619
Пашкова Евгения Юрьевна (Pashkova Evgeniya Yu.) - доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, заведующая отделением эндокринологии ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-1949-914X
Шарафетдинов Андрей Сергеевич (Sharafetdinov Andrey S.) - доктор медицинских наук, заведующий отделением болезней обмена веществ ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», профессор кафедры диетологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, профессор кафедры гигиены питания и токсикологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), Москва, Россия E-mail: [email protected]
Жигарева Анна Викторовна (Zhigareva Anna V.) - аспирант кафедры эндокринологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Guariguata L., Whiting D.R., Hambleton I., Beagley J. et al. Global for the IDF Diabetes Atlas // Diabetes Res. Clin. Pract. 2014. Vol. 103, estimates of the prevalence of diabetes for 2013 and projections for 2035 N 2. P. 137-149.
2. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030 // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 5. P. 1047-1053.
3. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J. et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men // Diabetes Care. 1994. Vol. 17, N 9. P. 961-969.
4. Bays H., Blonde L., Rosenson R. Adiposopathy: how do diet, exercise and weight loss drug therapies improve metabolic disease in overweight patients? // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2006. Vol. 4, N 6. P. 871-895.
5. Neal B. et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 377, N 7. P. 644-657.
6. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon 0. et al.; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes // N. Engl. J. Med. 2018 Nov 10.
7. Аметов А.С., Прудникова М.А. Двойной механизм действия кана-глифлозина: экскреция глюкозы с мочой - лишь начало истории // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2015. № 3. С. 95-99.
8. Kalra S., Jain A., Ved J., Unnikrishnan A.G. Sodium-glucose cotrans-porter 2 inhibition and health benefits: the Robin Hood effect // Indian J. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 20, N 5. P. 725-729.
9. Matsuzawa Y. Adiponectin: a key player in obesity related disorders // Curr. Pharm. Des. 2010. Vol. 16, N 17. P. 1896-1901.
10. Yang J., Zhang D., Li J., Zhang X. et al. Role of PPARg in renoprotec-tion in type 2 diabetes: molecular mechanisms and therapeutic potential // Clin. Sci. (Lond.). 2009. Vol. 116, N 1. P. 17-26.
11. Lara-Castro C., Luo N., Wallace P. et al. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster // Diabetes. 2006. Vol. 55. P. 249-259.
12. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S. et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2001. Vol. 98. P. 2005-2010.
12. Kriketos A.D., Gan S.K., Poynten A.M., Furler S.M. et al. Exercise increases adiponectin levels and insulin sensitivity in humans // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, N 2. P. 629-630.
13. Liu Y., Michael M.D., Kash S., Bensch W.R. et al. Deficiency of adiponectin receptor 2 reduces diet-induced insulin resistance but promotes type 2 diabetes // Endocrinology. 2007. Vol. 148, N 2. P. 683-692.
14. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. М., 2015.
15. Аметов А.С., Камынина Л.Л., Литвиненко В.М. Гипоадипонекти-немия - маркер глюкозо- и липотоксичности у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и висцеральным ожирением // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2018. № 2. С. 35-45.
REFERENCES
1. Guariguata L., Whiting D.R., Hambleton I., Beagley J., et al. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2013 and projections for 2035 for the IDF Diabetes Atlas. Diabetes Res Clin Pract. 2014; 103 (2): 137-49.
2. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; 27 (5): 1047-53.
3. Chan J.M., Rimm E.B., Colditz G.A., Stampfer M.J., et al. Obesity, fat distribution, and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care. 1994; 17 (9): 961-9.
4. Bays H., Blonde L., Rosenson R. Adiposopathy: how do diet, exercise and weight loss drug therapies improve metabolic disease in overweight patients? Expert Rev Cardiovasc Ther. 2006; 4 (6): 871-95.
5. Neal B., et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377 (7): 644-57.
6. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P., Mosenzon O., et al.; DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10.
7. Ametov A.S., Prudnikova M.A. Dual mechanism of action of canagliflozin: excretion of glucose into the urine it is just the beginning of the story. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2015; (3): 95-9. (in Russian)8. Kalra S., Jain A., Ved J., Unnikrishnan A.G. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibition and health benefits: the Robin Hood effect. Indian J Endocrinol Metab. 2016; 20 (5): 725-9.
9. Matsuzawa Y. Adiponectin: a key player in obesity related disorders. Curr Pharm Des. 2010; 16 (17): 1896-901.
10. Yang J., Zhang D., Li J., Zhang X., et al. Role of PPARg in renoprotec-tion in type 2 diabetes: molecular mechanisms and therapeutic potential. Clin Sci (Lond). 2009; 116 (1): 17-26.
11. Lara-Castro C., Luo N., Wallace P., et al. Adiponectin multimeric complexes and the metabolic syndrome trait cluster. Diabetes. 2006; 55: 249-59.
12. Fruebis J., Tsao T.S., Javorschi S., et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 2005-10.
12. Kriketos A.D., Gan S.K., Poynten A.M., Furler S.M., et al. Exercise increases adiponectin levels and insulin sensitivity in humans. Diabetes Care. 2004; 27 (2): 629-30.
13. Liu Y., Michael M.D., Kash S., Bensch W.R., et al. Deficiency of adiponectin receptor 2 reduces diet-induced insulin resistance but promotes type 2 diabetes. Endocrinology. 2007; 148 (2): 683-92.
14. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes. IVIoscow; 2015. (in Russian)
15. Ametov A.S., Kamynina L.L., Litvinenko V.M. The hypoadiponec-tinemia as the marker of the glucotoxicity and the lipotoxicity at the patients with the type 2 diabetes mellitus and the visceral obesity. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2018; (2): 35-45. (in Russian)
