CC BY
132
МЕНЕДЖМЕНТ
Д.В.КРАВЧЕНКО, ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия», ЦВТ «ХимРар»
«Озеленение» дженериков -
рщшиим Д 53
ВОЗМОЖНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Фармацевтический рынок относится к числу наиболее динамично развивающихся секторов мировой экономики со стабильно высокими показателями рентабельности, однако для построения успешной бизнес-модели фармацевтической компании необходимо правильно использовать ресурсы, понимать специфику рынка, оценивать конкурентную среду и т.д.
Ключевые слова: лекарственный препарат, дженерик, инновационные разработки, патент, ребрендинг
В условиях глобализации экономики использование инновационных продуктов обеспечивает конкурентоспособность предприятию. Поэтому ведущие фармацевтические компании вкладывают огромные средства в разработку новых лекарств. В этом случае большую часть полной рыночной стоимости этих компаний составляют нематериальные активы. Пока лекарственный препарат (ЛП) имеет период «рыночной эксклюзивности», разработчики имеют возможность получить максимальную добавленную стоимость при его реализации. И этим можно объяснить повышенный интерес ведущих фармацевтических фирм к инновационным разработкам. Однако на мировой рынок выводится небольшое количество инновационных молекул: из 20 новых лекарственных средств (ЛС), регистрируемых ежегодно, только 5—7 являются «первыми в своем классе» (first-in-class) молекулами. В 2009 г. инвестиции в новые разработки составили более 50 млрд. долл., а в 2011 г. только фармацевтические компании, входящие в Топ-10, суммарно вложили в исследования более 70 млрд. долл.
Естественно, только крупные компании в состоянии осуществлять разработку лекарственных препаратов first-in-class, т.к. стоимость их создания может достигать 1 млрд. долл. Кроме того, значительные затраты предстоят и на пути продвижения продукта. Однако даже для компаний, входящих в Big Pharma, отмечена тенденция к постепенному замедлению темпов прироста объема продаж ЛС, что связано с увели-
чением количества препаратов внутри одной терапевтической группы, ужесточением регуляторных требований, сокращением периода эксклюзивности и т.д. Все это усиливает конкуренцию в определенном сегменте рынка даже для препаратов-блокбастеров, а также увеличивает время разработки и период окупаемости препарата. Закон рынка диктует постоянную борьбу за потребителя. Любой интересный рынку продукт тут же подвергается копированию, улучшению, изменению с использованием всех возможных механизмов. Потребитель непостоянен, и если продукт не будет улучшаться и обновляться, то он отдаст предпочтение другому, и клиент будет потерян. Кажется, что к лекарствам все
Key words: medicinal products, generic, innovative developments, patent, rebranding
The pharmaceutical market ranges among the most dynamically developing sectors of the world economy which show consistently high profitability ratios, but in order to build a successful business model of pharmaceutical company one should put resources to its proper use, understand the specific features of the market, assess the competitive landscape, etc. D.V.KRAVCHENKO, Chemical Diversity Research Institute CJSC, ChemRar High-Tech Center. GREENING OF GENERICS - OPPORTUNITIES AND PERSPECTIVES.
это не имеет отношения, но это не так, хотя движущими рычагами данного процесса в фармации являются несколько иные факторы, специфичные для фармацевтической отрасли.
• СТРАТЕГИИ ПЕРЕДОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ КОМПАНИЙ — СОЗДАНИЕ ПРЕПАРАТОВ NEXT-IN-CLASS, РЕФОКУСИРОВАНИЕ,«ОЗЕЛЕНЕНИЕ» ПАТЕНТА НА ЛП
Разработку инновационных ЛП на основе новых молекул могут себе позволить только крупные компании, поскольку объем вложений велик, и риск, связанный с такими вложениями, очень высок. Количество таких ЛП невелико, поэтому продление их «жизненного цикла» имеет большое значение для производителя. Ребрендинг на основе рефокусирования и «озеленения» — стратегия, направленная на сохранение рыночной эксклюзивности инновационного препарата, лидирующих позиций в определенном сегменте и недопущение конкуренции со стороны джене-риков. Движущей силой этого процесса является стремление держателя патента на АФС продлить монополию на ЛС. В 2012 г. выходят из-под патентной защиты более 10 АФС (в прошлом году потеряло патентную защиту всего 5), а до 2016 г. ожидается выход из-под действия патентов около 35 популярных брэндов с годовым объемом продаж более 200 млрд. долл. Всего на мировом фармацевтическом рынке в 2012 г. заканчивается срок действия патента на 621 ЛС, из них 127 относятся к субстанциям. Предприятия Big Pharma не в состоянии восполнить это количество новыми инновационными субстанциями и все больше внимания обращают на обновленные патенты и иные способы «озеленения» известных ЛС, чтобы удержаться на рынке эксклюзивных лекарств. Крупные отечественные предприятия также предпочитают не оставаться на перенасыщен-
54 PtMfffUUM
МЕНЕДЖМЕНТ
ном рынке дженериков, и либо сами, либо с помощью специализированных научно-исследовательских организаций, таких как ЦВТ «ХимРар», создают конкурентоспособные лекарственные препараты, защищенные патентами. Таким образом, выход из-под патента большого числа блокбастеров дает уникальную возможность не только сделать эффективный дженерик, но и перехватить инициативу у Big Pharma, воспользовавшись стратегией «озеленения», создать свой запатентованный ЛП на основе «чужой» АФС. Одна из стратегий развивающихся фармацевтических предприятий — это исследовательская работа с вышедшими из-под патента АФС. За время становления и стабилизации российского фармацевтического рынка производители генерических ЛС смогли нарастить свой потенциал. Однако после первой копии оригинального лекарства появляется вторая, третья и т.д. Например, в России копии Но-шпы (АФС дротаверин) выпускаются более чем 29 производителями. Выход на рынок многочисленных копий делает нерентабельным дальнейшее освоение рынка дженериков, и на определенной стадии развития сегмента конкретного препарата копии перестают хорошо продаваться. На современном этапе на рынок выведено большое количество однотипных препаратов. Усиление конкуренции в сегменте дженериков сокращает их жизненный цикл, уменьшает долю прибыли. Предприятия могут продолжать свое развитие только с использованием инновационных стратегий. В этих условиях приоритетным направлением развития компании должна быть разработка новых ЛС. Внешняя мотивация внедрения новых препаратов обуславливается насыщенностью рынка существующими ЛС (а это в основном дженерики), активной политикой конкурентов, изменениями приоритетов потребителей и тенденций развития отрасли. Внутренняя мотивация основана на стремлении увеличить объем продаж и прибыль. Наличие на предприятии научных идей и разработок, обладающих инновационным потенциалом для внутренней или международной коммерциа-
лизации, дает возможность расширить уровень притязаний фирмы вплоть до создания собственного брэнда. Работа с известными субстанциями дает возможность использовать уже накопленный опыт и «не изобретать велосипед». Компания может принять исследовательскую стратегию, направленную на модификации, улучшая эффективность уже существующих субстанций.
В этом случае возможно получение исключительных прав на ЛС любой организацией, не имеющей отношения к созданию АФС, вышедшей из-под действия патента. В литературе встречается термин «озеленение дженерика», по сути, это вариант ребрендинга для фирмы, не являвшейся до этого владельцем исключительных прав на АФС (относительно таких фирм правильно использовать термин брендирование). Стратегия удешевления разработки патентоспособного ЛС может быть основана на трех направлениях (представлены в порядке уменьшения цены разработки и, соответственно, уменьшения рисков):
Ф Разработка патентоспособных ЛС на основе стратегии next-in-class. + Разработка патентоспособных ЛС на основе рефокусирования через открытие новой индикации. + Разработка патентоспособных ЛС на основе стратегии «озеленения». Все три стратегии могут быть использованы как Big Pharma, так и передовой генерической компанией. В этих случаях денежные средства на разработку вполне доступны для средней отечественной фармацевтической фирмы. Стратегия создания препаратов next-in-class с экономическими выкладками была описана автором в статье «Есть ли будущее у российских инновационных лекарств?» («Ремедиум», ноябрь 2008, с. 9-20).
РЕФОКУСИРОВАНИЕ ЧЕРЕЗ НОВУЮ ИНДИКАЦИЮ
Рефокусирование через новую индикацию предполагает обновление или изменение профиля продукта, ориентацию его на новый сегмент рынка. Рефокусирование возможно на всех этапах жизненного цикла ЛС:
« Рефокусирование на стадии исследования.
Пример — Виагра, своевременная корректировка профиля исследования в исследовательской фазе позволила переориентировать разработку на новое направление.
« Рефокусирование известного продукта.
Происходит чаще всего в результате постмаркетинговых исследований, выявивших ряд «побочных» действий препарата, которые могут быть использованы при лечении иных заболеваний. В качестве примера можно привести препарат с феноменально продолжительным жизненным циклом — ацетилсалициловую кислоту. Ее способность влиять на реологические свойства крови позволила создать препараты для использования в кардиологии. Также показательна история препарата та-лидомид (Thalidomide), который изначально, в 1954 г., разрабатывался как противосудорожное средство, но не показал такого действия и был предложен в 1955 г. как безопасное снотворное. Постмаркетинговые исследования показали катастрофические побочные эффекты, заключавшиеся в тератогенном действии (вызывал уродства у новорожденных, матери которых во время беременности принимали талидо-мид), и препарат был отозван с рынка, но впоследствии, 16 июля 1998 г., FDA утвердило талидомид в качестве лекарства для лечения проказы. В настоящее время талидомид применяется для лечения проказы, множественной миело-мы и других онкологических заболеваний.
Также показательна история препарата диклофенак, дженериков которого в 2009 г. в РФ зарегистрировано 52 наименования, не считая комбинированных препаратов, в состав которых он включен. Тем не менее имеются патенты, действие которых заканчивается в 2026 и в 2029 гг., на применение дикло-фенака при сонофобии и фотофобии или для снятия боли у пациентов, выздоравливающих после хирургических вмешательств.
Еще один пример — ЛП Велбутрин (Wellbutrin), популярный антидепрессант, содержащий АФС бупропион. В 1997 г. после проведения исследований
и получения соответствующего разрешения FDA GlaxoSmithKline выпустила на рынок совершенно новый продукт под названием Zyban, предлагаемый рынку в качестве средства для лечения абстинентного синдрома при отказе от курения (во время лечения табачной зависимости) и не содержащего никотин.
♦ Рефокусирование на стадии лонча (выпуска товара на рынок). Пример — перевод ЛС из рецептурного в статус безрецептурного (в англоязычной литературе это называется switch — переключение).
ЛС НА ОСНОВЕ СТРАТЕГИИ «ОЗЕЛЕНЕНИЯ»
Подробно остановимся на разработке патентоспособных ЛС на основе стратегии «озеленения». В общем виде для получения инновационных ЛП на основе субстанций, потерявших патентную или иную защиту, используется несколько подходов:
1. Незначительные изменения химической структуры, замена катиона (аниона), смена или выделение определенного изомера и т.д.
2. Создание новой лекарственной формы ЛС.
3. Создание лекарственной формы с измененным профилем высвобождения АФС.
4. Изменение физической структуры АФС — микронизация, другая кристаллическая или аморфная структура и т.д.
5. Включение АФС в сложные нанораз-мерные структуры (липосомы, мицеллы, иммобилизация на белки или мо-ноклональные антитела, бактерии и т.д.).
6. Создание комбинированных препаратов (содержащих другие АФС).
7. Комбинации вышеперечисленных подходов.
Примером незначительного изменения базовой химической структуры АФС может быть замена катиона с H+ на лизин у ацетилсалициловой кислоты, что дало начало препарату Ацели-зин. В классе ß-адреноблокаторов — это препарат Метопролол, который изначально выпускался в виде битартра-та. Последующее выведение на рынок препарата пролонгированного дейст-
вия в виде сукцината (Беталок) не просто позволило осуществить «озеленение», но и значительно улучшить его фармакотерапевтические свойства. Другой подход — смена или выделение определенного изомера. Но при разработке современных препаратов изомерия исследуется достаточно тщательно, и все возможности обычно используются при создании инновационного препарата. Тем не менее имеются примеры такого ребрендинга, причем иногда он отделен довольно большой временной дистанцией. Так, синтез препарата омепразол был осуществлен в 1979 г. (выпущен на рынок под названием Лосек), и только в 2001 г. был выпущен на рынок препарат Нексиум (эзомепразол), представляющий собой S-изомер омепразола. Новая лекарственная форма для известной АФС.
Создание новых лекарственных форм ЛС имеет широчайшие перспективы при «озеленении». Сама классификация лекарственных форм представляет определенные трудности. Это может быть классификация по агрегатному состоянию (жидкие, твердые, мягкие и т.д.), по способу введения (инъекционные, инфузионные, пероральные и т.д.), по пути введения (вагинальные, глазные, ушные и т.д.) и др. Всего имеется 30 основных видов лекарственных форм и гораздо большее число подвидов. Мы рассмотрим только самые распространенные и часто используемые при «озеленении».
Историю «вечной жизни» на рынке через бесконечное создание новых лекарственных форм и комбинаций можно проследить на старейших лекарственных препаратах — парацетамоле и нитроглицерине. Парацетамол был синтезирован в 1877 г., в 1887 г. испытан на людях, а впервые предложен к продаже в США в 1953 г. компанией Стерлинг-Уинтроп (англ. Sterling-Winthrop Со.), которая позиционировала его как более безопасное, чем Аспирин, обезболивающее средство. В настоящее время известно более 10 лекарственных форм, среди них — суппозитории ректальные, раствор для инфузий, сироп, суспензия для приема внутрь, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы, таблетки растворимые, поро-
шок для приготовления раствора для приема внутрь и др. Еще одним примером «озеленения» на протяжении столетий может быть нитроглицерин. Он был впервые синтезирован в 1846 г. Жидкая лекарственная форма была создана в 1876 г., раствор для ингаляций — в 1967 г., мазь — в 1972 г., раствор для внутривенного введения — в 1975 г., буккальная форма в виде пластинок на десну — в 1972 г., а в виде таблеток — в 1982 г., первые трансдер-мальные формы — в 1982 г. В настоящее время известны следующие лекарственные формы: капсулы подъязычные, концентрат для приготовления раствора для инфузий, раствор для внутривенного введения, спрей дозированный, таблетки сублинг-вальные, таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного действия, капсулы пролонгированного действия, ТТС (пластырь), капсулы ретард, капли подъязычные, пленки для наклеивания на десну и др. Из перечисленных выше лекарственных форм наименее освоена российскими производителями относительно новая ЛФ — трансдермальная терапевтическая система (ТТС). Впервые на рынок она была выведена в США в 1979 г. в форме пластыря, содержащего скополамин (scopolamine), применявшегося для подавления синдрома укачивания и тошноты. Использование ТТС, принципом действия которых является достижение постоянного уровня высвобождения и проникновения лекарственного вещества через интактную кожу, имеет целый ряд преимуществ и обеспечивает: « Более быстрое действие препарата по сравнению с пероральным применением и позволяет избежать целого ряда его отрицательных последствий — инактивации или снижения активности ЛС в результате прохождения через ЖКТ, а также развития гаст-роинтестинальных побочных реакций.
4 Возможность немедленного прекращения лечения при развитии побочных реакций.
« Стабильную (с минимальными колебаниями) концентрацию действующего вещества в плазме крови.
56 P€MfffUUM
МЕНЕДЖМЕНТ
Лекарства сохранили свои свойства спустя 40 лет после истечения срока годности
Результаты исследования ученых из Калифорнийского центра токсикологического контроля (California Poison Control System) под руководством Ли Кантрелла (Lee Cantrell, PharmD) опубликованы в журнале Archives of Internal Medicine. Из 12 сохранивших эффективность соединений ЛС рецептурного отпуска у 8 срок годности истек 480 месяцев назад.
В исследование были включены 8 ЛС, в состав которых входили ме-таквалон, кодеин, мепробамат, амфетамин, фенобарбитал, пенто-барбитал, секбарбитал и гидроко-дон. В дополнение к основным ингредиентам лекарства содержали буталбитал, АСК, фенацетин, кофеин, хлорфенирамин и ацетаминофен. Гоматропин из анализа был исключен. Содержимое таблеток растворили в метаноле с помощью ультразвука, добавили буферный раствор и проанализировали жидкостной хроматографией. 12 из 14 соединений содержались в концентрациях не менее 90% от заявленных. В 3 образцах доза активного вещества превышала заявленную, и только Аспирина и амфетамина оказалось менее 90% от необходимого количества. Фенацетина было меньше 90% в одном из двух содержащих его препаратов.
Вокруг относительной эффективности лекарственных препаратов после истечения их срока действия ведутся дебаты. Однако указанный на упаковке срок годности является лишь гарантией того, что лекарство будет действенным в течение этого времени. Вместе с тем могут возникнуть клинические ситуации, когда использование просроченных медикаментов станет возможным в связи с отсутствием реальной альтернативы или с финансовыми трудностями. Результаты исследования могут дать огромную экономию расходов на здравоохранение путем удлинения сроков годности препаратов. На каждый доллар, потраченный на целевую программу SLEP (the Shelf-Life Extension Program) по оценке стабильности препаратов, экономится от 13 до 94 долл.
Ф Снижение частоты применения за счет доставки необходимой дозы препарата в течение более продолжительного времени.
Ф Более четкое соблюдение пациентами предписанного режима благодаря удобному способу применения препарата.
Ф Уменьшение лекарственной нагрузки на организм — возможность снижения назначаемой дозы препарата благодаря уменьшению его расходования под влиянием метаболических процессов.
Самыми известными примерами трансдермальных систем являются: Ф никотиновый пластырь для борьбы с табакокурением, который высвобождает никотин в контролируемых дозах;
Ф ТТС для устранения сильных болей с опиоидными препаратами фентанил (Дюрогезик, Janssen Pharmaceutica, N.V., Бельгия) и бупренорфин (Транс-тек, Grunenthal GmbH, Германия); Ф ТТС для местного обезболивания с лидокаином (Версатис, Grunenthal GmbH, Германия);
Ф ТТС для обезболивания при лечении заболеваний костно-мышечной системы с диклофенаком натрия (Олфен, Mepha, Швейцария); Ф ТТС антигипертензивного действия с препаратом клофелин (Катапрес, Boehringer Ingelheim, Германия). Все вышеперечисленные ТТС — не первая лекарственная форма с участием широко известных АФС, а типичный пример «озеленения» с пользой для пациентов и фирм-производителей. Одним из самых распространенных способов ребрендинга АФС с использованием новой лекарственной формы — это изменение профиля высвобождения. В итоге получаются различные брендированные ЛС с приставками ретард (замедленный, пролонгированный), форте (усиленный), нео (новый) и т.д. Этой цели достигают путем создания сложных готовых лекарственных форм, которые представляют собой многослойные таблетки, капсулы с целевой растворимостью, многослойные пеллеты, микрокапсулы и пр. Препараты пролонгированного действия появились в 70-х годах прошлого столетия и все время совершенствова-
лись. Обеспечение длительного и равномерного распределения концентрации ЛС в крови повышает безопасность ЛС, снижает побочные эффекты и повышает комплаенс терапии. Для этой цели разработан целый ряд технологий, получивших собственные названия:
Ф «постепенное высвобождение» (Sustained Release) и «постепенное высвобождение с равномерным поступлением в кровь» (Durules), что достигается созданием многослойных покрытий таблеток или созданием многослойных пеллет, где каждый слой отделен специфическим полимером, обеспечивающим управляемое растворение и выделение АФС, возможно также помещение АФС или многослойных пеллет в кишечно- или желу-дочно-растворимые капсулы; Ф «длительное высвобождение» (Extended Release) — введение капсул под кожу или в мышцу, создание медленно растворимых АФС и многослойных пероральных форм; Ф «контролируемое высвобождение» (Controlled Release) — обеспечивает необходимую скорость изменения концентрации ЛС в плазме крови. Чаще это быстрое начальное высвобождение лекарства, приводящее к начальному пику концентрации ЛС в крови с последующим замедлением высвобождения и длительным сохранением его на постоянном уровне; Ф «контролируемая доставка» (Controlled Delivery) — таблетки или капсулы с оболочками, обеспечивающими выход АФС в нужной области ЖКТ, а также помещение АФС в нано-технологические объекты (липосомы, стелс-липосомы, мицеллы и др.), которые обеспечивают доставку и высвобождение АФС в поврежденных органах и тканях;
Ф «Гастроинтестинальная терапевтическая система» (Gastrointestinal Therapeutic System) — комплексное применение различных методов регуляции поступления ЛС в кровь. Например, внутри таблетки с осмотической системой высвобождения ЛС под кишеч-но-растворимой оболочкой находится «контейнер» с гранулами препарата, а под ним — осмотически активная матрица. При попадании таблетки в ки-
шечник в матрицу попадает вода, она набухает и постепенно выдавливает гранулы ЛС из контейнера через специальное отверстие; « «осмотический насос» (Oral Osmotic) — равномерное выделение лекарственного вещества, находящегося в капсуле в виде раствора, за счет осмотического градиента; ♦ «кинетика нулевого порядка» (Zero-Order-Kinetics) — обеспечение постоянства скорости выведения ЛС из организма вне зависимости от концентрации ЛС в ЖКТ или крови. Рост популярности оральных лекарственных форм с пролонгируемым высвобождением лекарственного вещества дает широкие возможности для разработки огромного количества новых препаратов. Такие лекарственные формы имеют и свои терапевтические преимущества: обеспечивают более стабильные концентрации АФС в плазме крови в терпевтическом диапазоне, обеспечивают терапевтический эффект в течение длительного времени, снижают вероятность развития кон-центрационно-зависимых побочных эффектов. К технологическим преимуществам лекарственных форм, содержащих АФС в пеллетах с пролонгированным высвобождением, можно отнести возможность создания твердых лекарственных форм с несколькими активными веществами, химически совместимыми или несовместимыми. В одной и той же лекарственной форме могут содержаться микросферы, имеющие как различные АФС, так и различную скорость высвобождения лекарственного вещества.
Способом «озеленения» через пролонгирование активно пользуются традиционно генерические компании. Например, индийская фирма Ranbaxy вывела на рынок России фторхинолоно-вые антибиотики пролонгированного действия (собственная патентованная разработка): пролонгированный ци-профлоксацин (Цифран ОД) и пролонгированный офлоксацин (Заноцин ОД). Еще один пример: наш ближайший сосед — Борщаговский ХФЗ (Украина) выпускает Ибутард — капсулы пролонгированного действия с дикло-фенаком натрия (в пеллетах с пролонгированным высвобождением) и Им-
бротард — капсулы пролонгированного действия с гидрохлоридом амброк-сола.
Изменение физической структуры АФС чаще всего дает повышение биодоступности или улучшает профиль высвобождения действующего вещества. Так, сравнительно недавно появившийся на рынке препарат Детралекс фирмы Servier представляет собой смесь известных АФС диосмина и гесперидина со средним размером частиц 1,79 мкм. Микронизация в данном случае значительно повышает биодоступность, что связано с определенной спецификой всасывания препарата в ЖКТ. Прежде всего, сам диосмин вообще не усваивается из ЖКТ, а АФС поступает в кровь только после гидролиза в ЖКТ под действием эндобактерий до диосметина. Вот на этой стадии размер частиц и играет решающую роль в процессе биоусвоения.
Огромные возможности для модификации свойств АФС дает включение его в различные наноразмерные структуры. Так, известный противораковый препарат Доксорубицин при включении в липосомы значительно снижает свою токсичность и повышает эффективность. Из применяющихся в настоящее время наноразмерных частиц можно назвать следующие: мицеллы, липосомы (различных размеров и модификаций), иммобилизация действующего вещества на моноклональные антитела, циклодекстриновые комплексы и др.
Примером разработки мицеллярной формы ЛП, созданного из известного АФС, не находящегося под действием патента, может быть водный раствор витамина К1 — Конакион (Konakion®) фирмы Roche. Кроме того, для получения мицелл необходимо соблюдать технологию смешения компонентов, включающую несколько фазовых переходов для формирования мицелл размером около 5 нм.
Иной способ дать «вторую жизнь» АФС — это создание комбинированных лекарственных препаратов c ее участием. Преимущества таких лекарственных форм для пациента очевидны — не надо использовать 2 или 3 разных препарата, однако для производителей это один из способов «озе-
ленения». В таких формах, как правило, тщательно подбираются соотношения действующих веществ, их профили высвобождения, выявляются синергизмы. В качестве примера «бесконечной жизни» можно привести АФС эналаприла, на основе которой был создан целый ряд комбинированных препаратов, в т.ч. вполне успешных брэндов: Комбинация эналаприла и гидрохло-ротиазида, обладающая одновременно двумя видами действия — ингибирова-нием ангиотензинпревращающего фермента и диуретическим эффектом: Ко-ренитек, Рениприл ГТ, Энап-НЬ, Приленап, Эналаприл-Акри Н, Энала-прил-Акри НЬ, Энам Н, Энап-Н, Энап-НЬ 20, Энафарм-Н. Комбинация энала-прила и индапамида — Энзикс в виде наборов таблеток указанных препаратов, которые отличаются их количеством и дозировкой: Энзикс (эналаприл 10 мг + индапамид 2,5 мг), Энзикс дуо (эналаприл 10 мг + индапамид 2,5 мг) и Энзикс дуо форте (эналаприл 20 мг + индапамид 2,5 мг); комбинация энала-прила и лерканидипина гидрохлорида — Корипрен использует два разных механизма действия (ингибитор АПФ и антагонист кальция). С целью не только «озеленения», но в первую очередь повышения эффективности ЛС создаются различные комбинации АФС для лечения заболеваний, вызываемых микроорганизмами с высокой резистентностью к отдельным компонентам.
Так, широко распространены фиксированные комбинации противотуберкулезных препаратов: Рифинаг, Рифа-тер, Майрин-П, Комбитуб, Римкур, Ри-мстар 4-ФДС, Рифакомб плюс, Рукокс-4, Р-цинекс, Тетракок, Трикокс, Фор-кокс, Фтизопирам и др. Комбинированные ЛС для лечения ВИЧ-инфекции: Эпзиком, Тризивир, Атрипла, Трувада, Комбивир и др. Комбинированные ЛС широко используются для лечения ОРВИ. Ввиду развернутой клинической картины заболевания, широко применяются комбинированные препараты, воздействующие практически на весь симптомо-комплекс и обладающие жаропонижающим, деконгестантным и антиок-сидантным эффектом, включающие различные НПВП, а1-адреномимети-
58 »»V P€MfffUUM
МЕНЕДЖМЕНТ
Соглашение крупнейших фарм-компаний может снизить стоимость исследований
10 крупнейших мировых фармацевтических компаний заключили соглашение, которое может изменить ситуацию с проведением клинических исследований. Некоммерческая организация TransCelerate Biopharma, базирующаяся в Филадельфии, будет включать компании GlaxoSmithKline, Pfizer, Johnson&Johnson, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Abbott Laboratories, AstraZeneca, Sanof', Boehringer Ingelheim и Genentech (подразделение The Roche Group). Начальные усилия будут направлены на следующие проекты: развитие общего пользовательского интерфейса для исследовательских порталов; взаимное признание квалификации и подготовки персонала исследовательских центров; разработку основанных на рисках подходов к мониторингу; разработку стандартов клинических данных; создание модели поставок т.н. «контрольных» препаратов.
Каждая из компаний будет вносить свой вклад в виде финансирования и труда исследовательского персонала. Хотя изначальное соглашение заключили только 10 фирм, членство открыто для любых фармакологических и биотехнологических компаний. В настоящее время цикл разработки лекарства от ранних стадий до одобрения и коммерциализации может стоить миллиарды долларов. Стандартизованное сокращение процесса разработки имело бы огромные последствия в отношении стоимости исследований, решений инвесторов и, собственно, цены препаратов. Компании будут работать с важнейшими регулирующими агентствами, такими как Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским медицинским агентством (European Medicines Agency).
ки, блокаторы гистаминовых Н1-ре-цепторов и др. В результате на рынке имеется огромное количество комбинированных ЛС для лечения ОРВИ: Ка-надол-супер, Клариназе, Пиранол плюс, Судафед, Тайленол колд, Трай-фед, Фармацитрон (содержат эфедрин); Фармазолин, Галазолин, Ксиме-лин, Отривин (содержат ксилометазо-лин); Нафтизин, Санорин (содержат нафазолин); Називин, Медистар, Назал спрей, Назол (содержат оксиматазо-лин); Виброцил, Колдрекс хотрем, Па-рацетс плюс (содержат Фенилэфрин). Известный брэнд Фервекс для взрослых — это комбинированный препарат, лечебное действие которого обусловлено эффектами действующих веществ, входящих в его состав. В одном пакете содержится: фенирамина мале-ат — 25 мг, парацетамол — 500 мг и аскорбиновая кислота — 200 мг и еще большое количество иных ЛП. Рассмотрим простую ситуацию при создании препарата на основе известного АФС. Первый путь — создание дже-нерика. Согласно формулировкам, представленным в регуляторных документах, дженерик — это ЛС, которое фармацевтически эквивалентно, и его биодоступность после введения в одной и той же молярной дозе в одних и тех же условиях подобна референтному ЛС до такой степени, что свойства этих ЛС по показателям эффективности и безопасности будут одинаковыми. Однако дженерик создается спустя значительное время после появления инновационного препарата, и при его создании уже используются новые знания об АФС, полученные в процессе постмаркетинговых исследований, введены в практику новые вспомогательные вещества и т.д. Таким образом, существует возможность получения ЛС, которое будет лучше исходного брэнда, но «улучшенный» дженерик уже не может считаться дженериком. Это, как правило, предоставляет разработчику два пути:
1. При разработке ЛС не использовать новые знания и новые материалы и снижать биофармацевтические показатели до уровня референтного препарата и таким образом избежать дополнительных финансовых затрат и затрат времени на исследования.
2. Получить «улучшенный» дженерик, а попросту — новое патентоспособное ЛС, с иными фармакотерапевтически-ми свойствами, что потребует некоторых дополнительных затрат на его исследования.
Однако объем дополнительных исследований все же значительно меньше, чем при исходном исследовании инновационной молекулы и ее лекарственной формы.
Основное бремя доказательства безопасности и эффективности инновационного препарата легло на компанию — владельца исходного брэнда. АФС известен как врачам, так и пациентам за счет маркетинговых усилий оригинатора. Проведение практически безрисковых дополнительных исследований позволяет вывести на рынок генерической компании инновационный препарат со всеми его преимуществами.
• ЧТО ДАЕТ «ОЗЕЛЕНЕНИЕ» ДЖЕНЕРИКОВ
Таким образом, фирма, осуществляющая такую стратегию, имеет следующие преимущества:
1. Получает защищенный патентом ЛП.
2. Минимизирует риски при разработке ЛП.
3. Минимизирует затраты на исследования при разработке ЛП.
4. Минимизирует время разработки нового ЛП.
5. Получает ЛП с доказанной эффективностью.
Фармацевтический рынок РФ развивается по эволюционному пути и пока еще во многом остается генерическим. Именно введение в ассортимент современных дженериков позволило многим локальным производителям укрепиться на фармацевтическом рынке. Теперь они имеют силы и возможности переходить на уровень разработки инновационных препаратов, выбирая собственную стратегию. «Озеленение» дженериков — оптимальный вариант этого процесса. Все это в итоге будет способствовать повышению уровня российской фармацевтики, а следовательно, и российского здравоохранения.
Ф
