CC BY
114
NIKITINA LILIYA EVGENYEVNA - doctor of chemical sciences, professor, head of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
ГАРАЕВ РАМИЛЬ СУФИАХМЕТОВИЧ - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (garaevrs@mail.ru).
GARAEV rAmIL SUFIACHMETOVICH - doctor of medical sciences, professor, head of Pharmacology Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
АРТЕМОВА НАДЕЖДА ПЕТРОВНА - доктор химических наук, доцент кафедры общей и органической химии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (arte-movakgmu@mail.ru).
ARTEMOVA NADEZHDA PETROVNA - doctor of chemical sciences, assistant professor of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
ДОРОФЕЕВА ЛАРИСА ЮРЬЕВНА - аспирантка кафедры общей и органической химии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (dorf_larisa@mail.ru).
DOROFEEVA LARISA YURYEVNA - post-graduate student of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
УДК 615.276+615.322:582.475
ИВ. АКУЛИНА, Л.Е. НИКИТИНА,
Р.С. ГАРАЕВ, Н.П. АРТЕМОВА, Л.Ю. ДОРОФЕЕВА
ОЦЕНКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИОТЕРПЕНОИДА МЕНТАНОВОГО РЯДА
Ключевые слова: терпеноиды, диклофенак, фетровая гранулема, противовоспалительная активность, экссудация, пролиферация.
Изучена противовоспалительная активность серосодержащего терпеноида (2-(1 '-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата) методом фетровой гранулемы. По результатам эксперимента изучаемое соединение достоверно уменьшало фазу экссудации в среднем на 38,05% и фазу пролиферации — на 56,3% относительно контроля и, соответственно, на 2,5% и 18,2% относительно препарата сравнения — диклофенак, что является подтверждением перспективности дальнейшего фармакологического исследования данного соединения.
I.V. AKULINA, L.E. NIKITINA, R.S. GARAEV, N.P. ARTEMOVA, L.Yu. DOROFEEVA ASSESSMENT OF THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF THIOTERPENOID OF MENTHANE SERIES
Key words: terpenoids, diclofenac, a felt granuloma, anti-inflammatory activity, exudation, proliferation.
The anti-inflammatory activity of sulfur-containing monoterpenoid (2-(1 '-hydroxy-4-isopropenyl-1'-methyl-cyclohexyl-2'-thio)-methylethanoate) has been studued The experimental results showed the compound studied reliably decreased the exudation phase on an average by 38,05% and the proliferative phase — by 56,3% relative to the control and accordingly by 2,5% and 18,2°% relative to the drug of the comparison — diclofenac. Such results confirm availability of the further pharmacological research.
Биологически активные вещества растительного происхождения, играя важную роль в процессах жизнедеятельности самих растений, служат ценным источником создания лекарственных средств. К этим веществам относятся алкалоиды, дубильные вещества, сапонины, эфирные масла и др. [3, 8, 10].
На кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета под руководством заведующей кафедрой профессора Л.Е. Никитиной проводятся систематические исследования по модификации структуры различных терпеноидов [2, 5, 7, 11]. При этом фармакологическая оценка синтезированных соединений остается малоизученной.
Целью исследования явилось изучение противовоспалительной активности одного из синтезированных тиосоединений 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата методом фетровой гранулемы.
Эксперимент проводили на крысах обоих полов массой 200-250 г, полученных из питомника лабораторных животных ЧГУ имени И.Н. Ульянова. Животных содержали в виварии при температуре воздуха 20-22°С, естественном освещении на подстилках из опилок деревьев лиственных пород. Рацион животных соответствовал приказу МЗ СССР №1179 от 10.10.1983 [6]. Кормление осуществлялось ad libitum в первой половине дня при свободном доступе к воде. Для маркировки животных применяли спиртовой раствор пикриновой кислоты. Для исследования применялись здоровые животные с чистыми кожными покровами, прошедшие карантин в течение 14 суток. За 1-2 дня до эксперимента кожу животных освобождали от шерсти с помощью ножниц. Поверхность освобожденного от шерсти участка кожи составляла приблизительно 2,5х2,5 см, что составляет около 5% от общей поверхности кожи животных.
В качестве препарата сравнения в работе использовали 2,5%-ный раствор диклофенака натрия производства «Xemofarm» по 3 мл в ампулах, который является современным мировым «золотым стандартом» лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами в организме человека [4].
В эксперименте в качестве растворителя, повышающего проникающую способность исследуемого соединения через слизистые оболочки, нами использовалось фармакопейное оливковое масло. Смешивание исследуемой субстанции с растворителем осуществлялось при комнатной температуре механическим способом.
В работе нами использованы экспериментальные методики, рекомендованные Минздравом РФ и изложенные в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» [9].
Хроническое пролиферативное воспаление у крыс вызывали имплантацией под кожу живота четырех простерилизованных фетровых дисков массой по 10 мг. Операцию выполняли под легким эфирным наркозом. В асептических условиях ножницами делался разрез кожи и подкожной клетчатки длиной около 1 см, пинцетом в подкожной клетчатке через разрез формировалась полость, в которую помещался простерилизованный фетровый диск, после чего на рану накладывались два шва. Крысы были распределены на три группы по десять животных в каждой. Ежедневно, в течение семи дней, однократно в сутки животным экспериментальной группы и группы сравнения внутрижелудочно вводили исследуемые вещества в виде водной эмульсии (в качестве эмульгатора использовали Твин-80) в объеме, не превышающем 0,5 мл. Животным экспериментальной группы вводили 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат, животные группы сравнения получала диклофенак в дозах, эквивалентных по токсичности (1/10 ЛД50, 1/20 ЛД50, 1/30 ЛД50, 1/60 ЛД50, 1/100 ЛД^0). Контрольная группа животных получала 0,9%-ный раствор натрия хлорида также в объеме, не превышающем 0,5 мл. На восьмые сутки после операции фетровые диски с образовавшейся вокруг них грануляционной тканью извлекали, взвешивали на торсионных весах и высушивали до постоянной массы при температуре 60°С. Пролиферативную реакцию оценивали по разнице между массой высушенной гранулемы и исходной массой фетрового диска. Экссудативную реакцию оценивали по разнице между массой сырой и высушенной гранулем. Противовоспалительное действие (влияние на пролиферативный и экссудативный компоненты хронического воспаления) выражали в процентах по отношению к контролю [9]. Полученные данные статистически обрабатыва-
лись с применением программы для анализа медико-биологических данных «БИОСТАТ». Расчет ЛД50 испытуемых соединений определяли для антипроли-феративного действия, используя метод Литчфилда и Вилкоксона [1].
Перед проведением собственно экспериментальной части исследования была осуществлена оценка острой токсичности 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата и препарата сравнения - диклофенака в соответствии с общепринятыми методиками [1]. Установлено, что показатель острой токсичности изучаемого тиотерпеноида при внутрижелудочном введении составляет 10 000 мг/кг, в то время как аналогичный показатель у диклофенака при таком же способе введения - 710 мг/кг. Таким образом, исследуемое тиосоединение в 14 раз менее токсично, чем диклофенак.
Результаты, полученные при постановке модели хронического воспаления у крыс при помощи метода фетровой гранулемы, приведены в таблице.
Характеристика противовоспалительной активности 2-(1 '-гидрокси-4 '-изопренил-1 '-метилциклогексил-2 '-тио)-метилэтаноата
Соединения Доза, мг/кг Экссудация М±т, мг Пролиферация М±т, мг
Контроль - 684,3±7,0 - 684,3±7,0 -
Диклофенак 1/10 ЛД50 71,0 660,8±3,4 р>0,05 397,9±10,27* р<0,05
1/20 ЛД50 35,5 517,2±2,25* р<0,05 364,6±5,16* р<0,05
1/30 ЛД50 23,6 537,9±3,16 р<0,05 358,6±3,75* р<0,05
1/60 ЛД50 11,8 533,4±6,1* р<0,05 352,0±3,01* р<0,05
1/100 ЛД50 7,1 494,0±11,3* р<0,05 352,1±9,37* р<0,05
2-( 1 '-гидрокси-4'-изопренил-1 '-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат 1/10 ЛД50 1000,0 511,8±3,2* р<0,05 273,0±4,36* р<0,05
1/20 ЛД50 500,0 590,3±2,4* р<0,05 414,7±3,84* р<0,05
1/30 ЛД50 333,3 368,0±1,38* р<0,05 374,5±1,39* р<0,05
1/60 ЛД50 167,0 566,2±3,06* р<0,05 210,0±3,36* р<0,05
1/100 ЛД50 100,0 631,8±2,4* р<0,05 221,2±3,97* р<0,05
Примечания. * Достоверность различия рассчитана по сравнению с контролем, при р < 0,05.
По данным эксперимента, изучаемый 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-ме-тилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат уменьшал фазу экссудации в среднем на 38,05% и фазу пролиферации на 56,3% относительно контроля и, соответственно, на 2,5% и 18,2% относительно препарата сравнения.
Оценка результатов показывает, что синтезированное соединение 2-(1'-ги-дрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат проявляет ан-типролиферативное действие на модели фетровой гранулемы у крыс, не уступающее таковому для диклофенака.
Таким образом, 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-ме-тилэтаноат, обладая противовоспалительной активностью и низкой токсичностью, может быть рекомендован как средство патогенетической терапии экспериментального артрита и представляет интерес для дальнейшего фармакологического его исследования.
Литература
1. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., пере-раб. и доп. Л.: Медицина,1963. 171 с.
2. Гаврилов В.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Лодочникова О.А., Гнездилов О.И., Лисовская С.А., Глушко Н.И., Климовицкий Е.Н. Синтез и противогрибковая активность сульфидов, сульфоксидов, суль-фонов на основе (18)-(-)-Р-пинена // Хим.-фарм. журнал. 2010. № 3. С. 17-20.
3. Костеша Н.Я., Албулов А.И., Самуйленко А.Я., Фоменко А.С., Фролова А.М. Экстракт пихты сибирской «АБИСИБ». Эффективное фитотерапевтическое средство // Практическая фитотерапия. 2000. № 3. С. 33-35.
4. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Российский медицинский журнал. 2002. № 4. С. 206-212.
5. Никитина Л.Е., Старцева В.А., Вакуленко И.А., Хисматуллина И.М., Лисовская С.А., Глушко Н.П., Фассахов Р.С. Синтез и противогрибковая активность соединений пинанового ряда // Хим.-фарм. журнал. 2009. № 5. С. 20-23.
6. Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 г. «Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения».
7. Старцева В.А., Никитина Л.Е., Сиразиева Е.В., Дорофеева Л.Ю., Лисовская С.А., Глушко Н.И., Гараев Р.С., Акулина И.В. Синтез и биологическая активность монотерпеноидов ментанового ряда // Химия в интересах устойчивого развития. 2009. № 5. С. 539-545.
8. Ткаченко К.Г., Казаринова Н.В. Абиотическая активность эфирных масел высших растений. Современные достижения и аспекты использования // Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения» (Фитофарм 2003): материалы VII Междунар. съезда. Санкт-Петербург - Пушкин, 3-5 июля 2003. СПб., 2003. С. 284-287.
9. Шварц Г.Я., Сюбаев Р.Д. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. В.П. Фисенко. М.: ИИА Ремедиум, 2000. С. 234-241.
10. Шутова А.Г. Оценка антиоксидантной активности экстрактов и эфирных масел пряно-ароматических и лекарственных растений // Раст. ресурсы. 2007. № 1. С. 112-125.
11. Nikitina L.E., Startseva V.A., Dorofeeva L.Yu., Artemova N.P., Kuznetsov I.V., Lisovskaya S.A. and Glushko N.I. Antifungal activity of bicyclic monoterpnoids and terpenesulfides // Chemistry of Natural Compounds. (Translated from Khimiya Prirodnykh Soedinenii). 2010. Vol. 46, № 1. P. 28-32.
АКУЛИНА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА. См. с. 253. НИКИТИНА ЛИЛИЯ ЕВГЕНЬЕВНА. См. с. 253. ГАРАЕВ РАМИЛЬ СУФИАХМЕТОВИЧ. См. с. 254. АРТЕМОВА НАДЕЖДА ПЕТРОВНА. См. с. 254. ДОРОФЕЕВА ЛАРИСА ЮРЬЕВНА. См. с. 254.
УДК 616.31.053
О.В. АНДРЕЕВА
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ВРОЖДЕННЫХ АНОМАЛИЙ ЗУБОЧЕЛЮСТНО-ЛИЦЕВОЙ СИСТЕМЫ СРЕДИ ДЕТСКОГО НАСЕЛЕНИЯ ЧУВАШСКОЙ РЕСПУБЛИКИ*
Ключевые слова: врожденные зубочелюстные аномалии, врожденная расщелина губы и нёба, врожденные пороки развития.
Приведены данные анализа частоты рождения, распространенности, территориальных особенностей, структуры и возрастной характеристики врожденных заболеваний зубочелюстной системы в городах и селах Чувашской Республики, результаты многофакторного и кластерного анализа причин возникновения врожденной патологии зубочелюстной системы у детей.
O.V. ANDREEVA
EPIDEMIOLOGY CONGENITAL ANOMALIES OF CHILDRENS DENTION OF THE CHILDREN OF THE CHUVASH REPUBLIC Key words: congenital dentofacial anomalies, cleft lip and palate, congenital malformation.
The data of the analysis of birth frequency, prevalence, special features, structure and the age-dependent characteristics of congenital dentition in the cities and villages of the Chuvash Republic are presented. The multiple-factor and cluster analysis of the results of the cause of occurrence of children's dentition congenital defect are cited.
Врожденные аномалии развития зубочелюстной системы (ВАЗЧС) составляют значительную долю всех врожденных пороков, из которых 88% приходится на врожденные расщелины верхней губы и/или нёба (ВРГН). Врожденное несращение нёба оказывает большое влияние на формирование зубочелюстной системы ребенка [1-5]. Ежегодно в РФ рождается 30 000 де-
* Исследование выполнено по госконтракту № П1292 ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.
