CC BY
82
МЕДИЦИНА
УДК 615.276+615.322:582.475
ИВ. АКУЛИНА, Л.Е. НИКИТИНА,
Р.С. ГАРАЕВ, Н.П. АРТЕМОВА, Л.Ю. ДОРОФЕЕВА
ВЛИЯНЖ 2-(1 -ГИДРОКСИ-4 -ИЗОПРОПЕНИЛ-1 -МЕТИЛЦИКЛОГЕКСИЛ-2 -ТИО)-МЕТИЛЭТАНОАТА НА РАЗВИТИЕ ОСТРОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА
РАЗНОГО ГЕНЕЗА
Ключевые слова: серотониновое, брадикининовое и гистаминовое воспаление, противовоспалительная активность, тиотерпеноид.
Изучено влияние 2-(1 '-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на острое воспаление, индуцированное серотонином гистамином и брадикинином. Показано, что исследуемое соединение оказывает выраженное противовоспалительное действие, сопоставимое с активностью нестероидного противовоспалительного средства — диклофенака.
I.V. AKULINA, L.E. NIKITINA, R.S. GARAEV, N.P. ARTEMOVA, L.Yu. DOROFEEVA EFFECT OF 2-(1 '-HYDROXY-4 '-ISOPROPENYL-1 '-METHYLCYCLOHEXYL-2'-THIO>-METHYLETHANOATE ON DEVELOPMENT OF THE ACUTE INFLAMMATORY PROSSES OF DIFFERENT GENESIS
Key words: serotonin inflammatory, bradykinin inflammatory, histamine inflammatory, antiinflammatory activity, tioterpenoid.
We have examined the influence of 2-(1 '-hydroxy-4-isopropenyl-1 '-methylcyclohexyl-2'-thio)-methyl-ethanoate on the acute inflammatory, which was induced by serotonin, histamine and bradykinin agents. The experiment has shown that researched compound gives pronounced anti-inflammatory action, which can be compared with non-steroidal anti-inflammatory drug — diclofenac.
Социальная значимость воспалительных заболеваний растет во всем мире. При этом фармакологическая коррекция воспалительного поражения суставов является наиболее тяжелой и сложной, зачастую сопровождается развитием серьезных побочных эффектов со стороны применяемых лекарственных средств. Этот факт определяет необходимость поиска и создания новых оригинальных, высокоэффективных и безвредных препаратов для лечения этих заболеваний [1, 6].
Потенциальными противовоспалительными средствами, обладающими низкой токсичностью и биологической активностью, могут служить тиотер-пеноиды, синтезированные на кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета, под руководством заведующей кафедрой профессора Л.Е. Никитиной [3, 8]. При этом оценка противовоспалительной активности на моделях воспаления разного генеза синтезированных соединений остается малоизученной.
Целью исследования явилось изучение противовоспалительной активности одного из синтезированных тиотерпеноидов 2-(1'-гидрокси-4'-изопре-нил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на моделях серотонинового, брадикининового и гистаминового отека.
Эксперименты проводились на крысах обоих полов массой 170-210 г, полученных из питомника лабораторных животных ЧГУ имени И.Н. Ульянова. Животных содержали в виварии при температуре воздуха 20-22°С, естественном освещении на подстилках из опилок деревьев лиственных пород. Рацион животных соответствовал приказу МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 [5]. Корм-
ление осуществлялось ad libitum в первой половине дня при свободном доступе к воде. Для маркировки животных применяли спиртовой раствор пикриновой кислоты. Для исследования применялись здоровые животные с чистыми кожными покровами, прошедшие карантин в течение 14 суток.
В качестве препарата сравнения в работе использовали 2,5%-ный раствор диклофенака натрия («Xemofarm») по 3 мл в ампулах, который в настоящее время активно используется в повседневной клинической практике врачей для лечения заболеваний, связанных с воспалительными процессами в организме человека [4].
В эксперименте в качестве растворителя, повышающего проникающую способность исследуемого соединения через слизистые оболочки, нами использовалось фармакопейное оливковое масло. Смешивание исследуемой субстанции с растворителем осуществлялось при комнатной температуре механическим способом.
Серотониновое воспаление у крыс вызывали введением под апоневроз стопы 0,05 мл раствора сульфатсеротонинкреатинина («Sigma-Aldrich»), разведенного в 0,9% растворе хлорида натрия до концентрации 0,5 мг/мл. Для получения брадикининового отека животным под апоневроз стопы вводили 0,05 мл раствора брадизиддифлюороацетатгидрата («Sigma-Aldrich»), разведенного в 0,9%-ном растворе хлорида натрия до концентрации 40 мг/мл. Гистаминовое воспаление моделировали подобным образом, но при этом вводили 0,1%-ный раствор гистамина. Через 1 ч после субапоневротического введения биогенных аминов и экви-объемной инъекции изотонического раствора хлорида натрия в контралатеральную стопу проводили экзартикуляцию в голеностопных суставах. Экзартикуля-цию суставов крыс проводили под наркозом. Средством для наркоза явился эта-минал-натрия, который вводился внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг [2].
Крысы были распределены на три группы по шесть животных в каждой. Ежедневно, как профилактический курс, в течение пяти дней однократно в сутки, последний раз - за час до воздействия биологическими аминами, животным экспериментальной группы и группы сравнения внутрижелудочно вводили исследуемые вещества в виде водной эмульсии (в качестве эмульгатора использовали Твин-80) в объеме, не превышающем 0,5 мл. Животным экспериментальной группы вводили 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилци-клогексил-2'-тио)-метилэтаноат в дозе 330 мг/кг, группа сравнения получала диклофенак натрия в дозе 14 мг/кг. Контрольная группа животных получала 0,9%-ный раствор натрия хлорида также в объеме, не превышающем 0,5 мл.
Развившуюся воспалительную реакцию выражали в процентах от прироста массы стопы, в которую вводили флогогенный агент [2]. Данные статистически обрабатывались при помощи метода вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента и критерия парных сравнений Уилкоксона с применением программы для анализа медико-биологических данных «БИОСТАТ».
Общеизвестно, что в основе воспалительного процесса ведущую роль играют сосудистые изменения, связанные с нарушением проницаемости капилляров. Расширение капилляров и венул обусловлено воздействием на них медиаторов воспаления - серотонина, кининов, гистамина и других воспалительных агентов [7]. Согласно литературным данным, нестероидные противовоспа-
лительные средства, изменяя взаимодеиствие тканевых рецепторов с медиаторами воспаления, уменьшают высвобождение этих веществ из тканевых ба-зофилов и оказывают влияние на образование, конъюгирование и распад занных медиаторов воспаления [9]. Для того чтобы оценить, влияет ли изучаемое тиосоединение на обмен медиаторов воспаления и на сколько его активность при этом сопоставима с активностью нестероидного противовоспалительного средства диклофенака натрия, в настоящем эксперименте применялись модели серотонинового, брадикининового и гистаминового отеков.
Через 1 ч после введения серотонина у всех животных наблюдалась острая воспалительная реакция (рис. 1). Введение крысам 2-(1'-гидрокси-4'-изопре-нил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата приводило к достоверному угнетению выраженности серотонинового отека больноИ конечности на 56,3%. У животных получавших препарат сравнения диклофенак натрия, угнетение отека составило 53,3% относительно контроля.
На фоне введения брадикинина отмечалась менее выраженная воспалительная реакция по сравнению с реакциеи, развившеися на введение серотонина (рис. 2). Профилактическое введение тиотерпеноида 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата достоверно снижало флогогенную реакцию на 71,6% по сравнению с контролем, в то время как на фоне диклофенака натрия отек лапы крысы уменьшался менее интенсивно по сравнению с таковым при введении тиотерпеноида. Масса воспаленноИ конечности крысы при применении диклофенака натрия уменьшалась на 55,8% по отношению к аналогичному показателю в контрольной серии экспериментов (рис. 2).
25
20
15
10
5
0
к Д 1
Рис. 1. Влияние 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1 '-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на прирост массы конечности при остром воспалении, вызванном серотонином
К Д 1
Рис. 2. Влияние 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1 '-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на прирост массы конечности при остром воспалении, вызванном брадикинином
Примечание. К - контроль, Д - диклофенак натрия (14 мг/кг), 1 - 2-(1'-гидрокси-4'-изопре-нил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноат (330 мг/кг); * - достоверность различия рассчитана по сравнению с контролем, при р < 0,05.
При изучении влияния 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на развитие отека при субплантарном введении гистамина отмечено, что исследуемый тиотерпеноид достоверно снижает прирост массы воспаленноИ конечности по сравнению со здоровой у крыс в контроле на 78,05%. Использование диклофенака натрия уменьшало воспалительную реакцию на 61,6% по сравнению с контрольными показателями (рис. 3).
%
%
*
*
%
35
30
25
20
15
10
5
0
К д 1
Рис. 3. Влияние 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1 '-метилциклогексил-2 '-тио )-метилэтаноата на прирост массы конечности при остром воспалении, вызванном гистамином
Примечание. К - контроль, Д - диклофенак натрия (14 мг/кг), 1 - 2-(1'-гидрокси-4'-изопре-нил-1 '-метилциклогексил-2'-тио )-метилэтаноат (330 мг/кг); * - достоверность различия рассчитана по сравнению с контролем, при р < 0,05.
Анализируя полученные результаты, можно сделать вывод о наличии у 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метил-этаноата флоголитического эффекта, сопоставимого с действием нестероидного противовоспалительного средства диклофенака натрия. При этом необходимо отметить, что влияние 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метил-циклогексил-2'-тио)-метилэтаноата на обмен гистамина и брадикинина выражено в несколько большей степени. Возможно, изучаемый тиотер-
пеноид конкурентно взаимодействует с рецепторами или соответствующими ферментными системами, участвующими в процессах синтеза, депонирования, высвобождения и превращения этих провоспалительных агентов, препятствуя, таким образом, развитию острой воспалительной реакции.
Литература
1. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Гуревич К.Г. Эффективность и безопасность современных анальгетиков // Русский медицинский журнал. 2004. № 5. С. 283-286.
2. Волчегорский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск: Изд-во ЧГПУ, 2000. 167 с.
3. Гаврилов В.В., Старцева В.А., Никитина Л.Е., Лодочникова О.А., Гнездилов О.И., Лисовская С.А., Глушко Н.И., Климовицкий Е.Н. Синтез и противогрибковая активность сульфидов, сульфоксидов, суль-фонов на основе (18)-(-)-Р-пинена // Хим.-фарм. журнал. 2010. N° 3. С. 17-20.
4. Насонов Е. Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы // Русский медицинский журнал. 2002. № 4. С. 206-212.
5. Приказ МЗ СССР № 1179 от 10.10.1983 г. «Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения».
6. Рыдловская А.В., Макарова М.Н., Макаров В.Г., Тесакова С.В., Иванова С.А., Пожарицкая О.Н., Тихонов В.П. Противовоспалительная активность и механизм действия препарата «Артро-актив» // Фармация. 2007. № 1. С. 38-41.
7. Сигидин Я.А., Шварц Г.Я., Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М.: Медицина, 1988. 239 с.
8. Старцева В.А., Никитина Л.Е., Сиразиева Е.В., Дорофеева Л.Ю., Лисовская С.А., Глушко Н.И., Гараев Р.С., Акулина И.В. Синтез и биологическая активность монотерпеноидов ментанового ряда // Химия в интересах устойчивого развития. 2009. № 5. С. 539-545.
9. Яковлева Л.В. Механизмы фармакологического действия ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов // Современные аспекты рационального обезболивания в медицинской практике: практическое руководство / под ред. Л.В. Яковлева, О.Н. Шаповал, И.А. Зу-панец. Киев: МОРИОН, 2000. С. 6-12.
*
т-
АКУЛИНА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА - кандидат медицинских наук, главный специалист-эксперт, Территориальный орган Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития по Чувашской Республике, Россия, Чебоксары (ir.ak-na@mail.ru).
AKULINA IRINA VLADIMIROVNA - candidate of medical sciences, senior specialist-expert, Territorial department of the Federal Service of Surveillance in Healthcare and Social Development on the Chuvash Republic, Russia, Cheboksary.
НИКИТИНА ЛИЛИЯ ЕВГЕНЬЕВНА - доктор химических наук, профессор, заведующая кафедрой общей и органической химии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (nikitl@mail.ru).
NIKITINA LILIYA EVGENYEVNA - doctor of chemical sciences, professor, head of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
ГАРАЕВ РАМИЛЬ СУФИАХМЕТОВИЧ - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (garaevrs@mail.ru).
GARAEV rAmIL SUFIACHMETOVICH - doctor of medical sciences, professor, head of Pharmacology Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
АРТЕМОВА НАДЕЖДА ПЕТРОВНА - доктор химических наук, доцент кафедры общей и органической химии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (arte-movakgmu@mail.ru).
ARTEMOVA NADEZHDA PETROVNA - doctor of chemical sciences, assistant professor of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
ДОРОФЕЕВА ЛАРИСА ЮРЬЕВНА - аспирантка кафедры общей и органической химии, Казанский государственный медицинский университет, Россия, Казань (dorf_larisa@mail.ru).
DOROFEEVA LARISA YURYEVNA - post-graduate student of General and Organic Chemistry Department, Kazan State Medical University, Russia, Kazan.
УДК 615.276+615.322:582.475
ИВ. АКУЛИНА, Л.Е. НИКИТИНА,
Р.С. ГАРАЕВ, Н.П. АРТЕМОВА, Л.Ю. ДОРОФЕЕВА
ОЦЕНКА ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ ТИОТЕРПЕНОИДА МЕНТАНОВОГО РЯДА
Ключевые слова: терпеноиды, диклофенак, фетровая гранулема, противовоспалительная активность, экссудация, пролиферация.
Изучена противовоспалительная активность серосодержащего терпеноида (2-(1 '-гидрокси-4'-изопренил-1 '-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата) методом фетровой гранулемы. По результатам эксперимента изучаемое соединение достоверно уменьшало фазу экссудации в среднем на 38,05% и фазу пролиферации — на 56,3% относительно контроля и, соответственно, на 2,5% и 18,2% относительно препарата сравнения — диклофенак, что является подтверждением перспективности дальнейшего фармакологического исследования данного соединения.
I.V. AKULINA, L.E. NIKITINA, R.S. GARAEV, N.P. ARTEMOVA, L.Yu. DOROFEEVA ASSESSMENT OF THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITY OF THIOTERPENOID OF MENTHANE SERIES
Key words: terpenoids, diclofenac, a felt granuloma, anti-inflammatory activity, exudation, proliferation.
The anti-inflammatory activity of sulfur-containing monoterpenoid (2-(1 '-hydroxy-4-isopropenyl-1'-methyl-cyclohexyl-2'-thio)-methylethanoate) has been studued The experimental results showed the compound studied reliably decreased the exudation phase on an average by 38,05% and the proliferative phase — by 56,3% relative to the control and accordingly by 2,5% and 18,2°% relative to the drug of the comparison — diclofenac. Such results confirm availability of the further pharmacological research.
Биологически активные вещества растительного происхождения, играя важную роль в процессах жизнедеятельности самих растений, служат ценным источником создания лекарственных средств. К этим веществам относятся алкалоиды, дубильные вещества, сапонины, эфирные масла и др. [3, 8, 10].
На кафедре общей и органической химии Казанского государственного медицинского университета под руководством заведующей кафедрой профессора Л.Е. Никитиной проводятся систематические исследования по модификации структуры различных терпеноидов [2, 5, 7, 11]. При этом фармакологическая оценка синтезированных соединений остается малоизученной.
Целью исследования явилось изучение противовоспалительной активности одного из синтезированных тиосоединений 2-(1'-гидрокси-4'-изопренил-1'-метилциклогексил-2'-тио)-метилэтаноата методом фетровой гранулемы.
