CC BY
26DOI: 10.12731/wsd-2016-2-3 УДК 616.611-002-053
ОЦЕНКА НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА, ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ ПОЧЕК И ПОЧЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ У ДЕТЕЙ
С НЕФРОТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ ОСТРОГО ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА
Махова Е.Г., Выходцева Г.И., Новикова Л.М.
Проведен анализ состояния отдельных звеньев системы гемостаза у детей с острым гломерулонефритом, динамику изменений звеньев системы гемостаза, а также изменения интраренального подкапсульного кровотока на фоне антикоагулянтной терапии. У 44 детей с нефротическим синдромом острого гломерулонефрита, всем детям проведены общепринятые обследования и обследования системы гемостаза и дуплексное сканирование сосудов почек с определением подкапсульного интраренального кровотока, оценена динамика изменений показателей системы гемостаза и подкапсуль-ного ренального кровотока на фоне проводимой антикоагулянтной терапии. Показано что дебют сопровождается признаками гиперкоагуляции по показателям гемостаза и нарушением при дуплексном сканировании сосудов почек с признаками обеднения подкапсульного кровотока. Таким образом при остром гломерулонефрите повышается риск тромбообразования, что может усугубить течение заболевания и быть причиной хронизации процесса.
Ключевые слова: педиатрия; гломерулонефрит; гемостаз.
EVALUATION OF DISORDERS OF HEMOSTASIS, FUNCTIONAL STATE OF THE KIDNEYS AND RENAL HEMODYNAMICS IN CHILDREN WITH NEPHROTIC
SYNDROME OF ACUTE GLOMERULONEPHRITIS
Makhova E.G., Vykhodtseva G.I., Novicova L.M.
Was made analysis of status single links in haemostatic system at children with sharp glomerulonephritis, changes in haemostatic links and changes of
intrarenal subcapsular bloodstream during anticoagulant therapy. Among 44 children was made a standard medical checkup and survey of hemostasis system and duplex scaning of kidneys vessels. Was evaluated the dynamics changes of hemostasis and at intrarenal subcapsular bloodstream during anticoagulant therapy. It found that the debut is accompanied by signs of hypercoagulability at the mark of homeostasis and irregularities in duplex scanning of kidneys vessels with deterioration signs of subcapsular bloodstream. At sharp glomerulonephritis the risk of blood clots will grow up, and that can worsen disease and be the reason of process chronicis.
Keywords: pediatrics; glomerulonefrit; hemostasis.
Актуальность
За последнее десятилетие отмечается повышение удельного веса больных с первичным гломерулонефритом (ГН), которые относятся к группе гетерогенных иммуно-воспалительных заболеваний, с преимущественным поражением клубочкового аппарата почек, с различной клинико-морфологической картиной. По современным представлениям нарушения в системе гемостаза по значимости мало уступают иммунному патологическому процессу в развитии нефритов от характера и выраженности локальной и системной внутрисосудистой гиперкоагуляции во многом зависят активность нефрита и скорость прогрессирования неф-росклероза [1-8, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 18, 20], что делает эту проблему актуальной.
Антикоагулянтная терапия, необходимая для лечения и предупреждения тромботических осложенений, однако определение тактики ее проведения у детей часто вызывает трудности. До настоящего времени нет единого мнения по поводу терапии и профилактики тромботических осложнений при нефропатиях детей и взрослых [9, 11-15, 17, 19].
Цель работы
Оценить состояние отдельных звеньев системы гемостаза у детей с острым гломерулонефритом, динамику изменений звеньев системы гемос-
таза на фоне антикоагулянтной терапии, дать анализ показателей интраре-нального подкапсульного кровотока у детей с острым гломерулонефитом.
Материалы и методы исследования
Нами были обследованы 44 ребенок с нефротическим синдромом (НС) острого гломерулонефрита (ОГН) в дебюте заболевания в возрасте от 2 лет до 15 лет (средний возраст 9,1±2,1), проходивших обследование и лечение на базе стационара. Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей, обследованных в период проведения всероссийской диспансеризации. Данная группа служила для сравнения лабораторных данных. Группы детей были сравнимы между собой: средний возраст детей 9,1±2,1 лет, в группе контроля 10,3±1,8. В группе детей с НС преобладали мальчики. В контрольной группе распределение по полу было равным.
Критерии включения. Пациенты, регулярно принимающие терапию, способные адекватно оценить свое состояние или законные представители, способные адекватно оценить состояние детей раннего возраста. Наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании. Дети с обследованием системы гемостаза. Критериями исключения служили: несистематический и/или эпизодический прием препаратов. Невыполнение рекомендаций лечащего врача. Отказ от участия в исследовании.
Всем пациентом проводили общепринятое клиническое и комплексное лаборатрно-инструментальное обследование, а также систему гемостаза. При исследовании системы гемостаза определялись следующие параметры: подсчет количества тромбоцитов в крови на анализаторе «Coulter MD». Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al.(1968). Концентрацию фибриногена в плазме определяли хронометрическим методом на коагулометре Coag-A-Mate RA4 по методу Cteuss (1957). Определение активности антитромбина III (АТ III) на основе гидролиза хромогенного субстрата («ХромоТекс-Антитромбин») по Т. Л. Ваюшиной, В.А. Макарову. Определение РФМК с помощью ко-
личественного орто-фенантролинового теста (ОФТ) по В.А. Елыкомову, А.П. Момоту (1987). Протромбиновое время плазмы по Quick (1935), Техптластин™ - тест с подсчетом МНО.
Статистическую обработку проводили при помощи пакета прикладных программ (ППП) StatSoft Statistica 6.1 (лицензионное соглашение BXXR006D092218FAN11). Для оценки нормальности эмпирических распределений использовался критерий Колмогорова-Смирнова, критическая величина уровня значимости принята равной 0,05. Анализ полученных данных осуществляли методами вариационной статистики с вычислением средних величин (M), показателя достоверности различий при сравнении между группами (р). Распределение значений количественных показателей оценивали с помощью критерия Шапиро-Уилка. Достоверность различия количественных показателей между 2 группами документировали посредством U-критерия Манна-Уитни и точного критерия Фишера. В расчетах использовали ф - угловое преобразование Фишера, критерии оценки значимости различия срединных величин по t-крите-рию Стьюдента и х2 - критерий Пирсона. Различие сравниваемых величин считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
У обследованных детей с НС острого гломерулонефрита в дебюте заболевания показало, что у всех больных регистрировалось снижение общего белка плазмы, и гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия. Проведенные исследования гемостаза крови показали, что количество тромбоцитов в среднем по группе у детей с НС соответствовало норме, у 18 больных регистрировался тромбоцитоз (от 470 до 873 х109/л). Показатели АПТВ у детей с НС в среднем по группе свидетельствовали о достоверной гиперкоагуляции (31,4±0,7 сек). Показатели ПТВ в среднем по группе также свидетельствовали о гиперкоагуляции (12,5 ±0,3 сек), и только у 2 больных данный показатель был в пределах нормы. Уровень РФМК по ОФТ был достоверно выше нормы у всех обследованных детей и в среднем по группе составил 208,3±15,8 мкг/мл (р<0,001). Уровень
естественного антикоагулянта (Антитромбин III) определяемого количественным и качественными методом до начала терапии у всех обследованных больных не отличался от показателей референсных значений детей контрольной группы, что свидетельствовало об отсутствии изменений активности естественных антикоагулянтов.
Ультразвуковое исследование допплерографии почечных сосудов с определением парциального интраренального подкапсульного кровотока выполненное всем 44 больным с НС при поступлении в стационар показало обеднение кровотока у 12 (27%) больных.
Гиперкоагуляция по АПТВ, повышение уровня РФМК, гипопротеи-немия, гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия обеднения интраре-нального подкапсульного кровотока явились основанием для назначения антикоагулянтной терапии всем обследованным детям с НС. Был назначен нефракционированный гепарин детям с НС, доза препарата назначалась 100 МЕ/кг/сут-200 МЕ/кг/сут.
На 14 сутки терапии с использованием нефракционированного гепарина уровень общего белка плазмы у 19 (43%) больных достиг значений нормы, а у 25 (57%) сохранялся сниженным. Гиперхолестеринемия сохранялась у 24 (55%). Гиперфибриногенемия регистрировалась у 10 (23%) пациентов.
Проведенные исследования показали, что количество тромбоцитов у детей с НС в среднем по группе соответствовало норме, тромбоцито-пении и тромбоцитоза не отмечалось ни у одного ребенка. Показатели АПТВ у детей с НС в среднем по группе свидетельствовали о сохраняющейся гиперкоагуляции (31,8±0,7 сек), но у 15 (34%) пациентов из данной группы без гипопротеинемии показатели АПТВ достигли значений контрольной группы. Уровень РФМК по ОФТ сохранялся выше нормы у всех обследованных детей и в среднем по группе составил 136±16,7 мкг/ мл. У 15 (34%) пациентов с нормокоагуляцией по АПТВ регистрировалось значимое снижение уровня РФМК по ОФТ, что явилось основанием для прекращения антикоагулянтной терапии. Другим 29 (66%) больным была продолжена антикоагулянтная терапия, из них 4 больным продол-
жена терапия нефракционированным гепарином, а 25 (57%) больным назначен селективный антикоагулянт - низкомолекурный гепарин в дозе 150-200 МЕ/кг/сут в 1 введение подкожно.
Таблица 1.
Средние величины лабораторных показателей гемостаза у детей с НС на фоне терапии в сочетании с нефракционированным гепарином
на 14 сутки (М±m)
Группа Группа детей Кон- Досто- Досто-
Показате- детей с НС с НС на 14 трольная верность верность
ли: до лечения день терапии группа отличия отличия
п=44 (1) п=44 (2) п=30 (3) (Р1-2) (Р2-3)
АПТВ (сек) 31,4±0,7 31,8±0,76 37,6±0,4 >0,05 <0,01
Уровень
РФМК
в плазме 208,3±15,8 136±16,7 38,7±4,5 <0,05 <0,01
по ОФТ
(мкг/мл)
Количество
тромбоци- 426±29,8 394±30,8 258,2±6,4 >0,05 <0,01
тов (х109/л)
У 25 (57%) больных без достаточного клинико-лабораторного эффекта с показателями АПТВ, не достигшими значений контрольной группы и недостаточным снижением уровня РФМК была продолжена антикоа-гулянтная терапия селективным антикоагулянтом - низкомолекулярным гепарином в дозе 150-200МЕ/кг/сут в 1 введение подкожно. К 28 суткам терапии в сочетании с низкомолекулярным гепарином у 25 детей с НС исследование уровня РФМК показало достоверное его снижение в среднем по группе и у всех больных данный показатель не отличался от значений контрольной группы (р<0,01).
Ультразвуковое исследование допплерографии почечных сосудов с определением парциального интраренального подкапсульного кровотока выполненное всем 44 больным с НС при поступлении в стационар показало обеднение кровотока у 12 (27%) больных: до 2 мм - у 5 больных, до
4 мм — у 3 больных, до 6 мм у 3 больных и до 8 мм — у 1 больного. Среди
5 больных с обеднением кровотока до 2 мм на фоне терапии в сочетании с нефракционированным гепарином через 14 дней признаков обеднения кровотока не регистрировалось. Признаков обеднения кровотока не регистрировалось спустя 14 дней на фоне терапии в сочетании с нефракционированным гепарином и у 2 детей с НС с обедненным кровотоком до 4 мм
У 2 больных с обедненным кровотоком до 6 мм и у 1 ребенка до 8 мм на фоне терапии в сочетании с нефракционированным гепарином спустя 14 дней показатели обеднения кровотока стали соответствовать 2 мм, и эти дети вошли в группу из 25 детей, которым была продолжена терапия в сочетании с низкомолекулярным гепарином.
На рисунке 1 представлены показатели подкапсульного обеднения кровотока у больных с НС до начала и в динамике на фоне терапии в сочетании с антикоагулянтами.
На 14-й день лечения ннзкомолекулярньш гепарином
До лечения ннзкомолекулярным гепарином
На 14-й день лечения нефраЕцнонироЕанным гепарином
До лечения нефракционированным гепарином
2мм 4мм 6мм 8мм
Рис. 1. Динамика показателей подкапсульного обеднения кровотока у больных с НС
Таким образом, инструментальным подтверждением риска ми-кротромбирования могло быть обеднение подкапсульного кровотока, которое определялось при ультразвуковом дуплексном сканировании сосудов почек у 12 (27%) больных, а спустя 14 дней терапии признаки
обеднения кровотока на фоне терапии в сочетании с нефракциониро-ванным гепарином сохранялись только у 2 (25%) больных. При этом продолжение антикоагулянтной терапии в сочетании с низкомолекулярным гепарином спустя 28 суток показало отсутствие признаков обедненного кровотока.
Заключение
Дебют острого гломерулонефрита у детей сопровождается повышенным риском тромбообразования, на что указывает гиперкоагуляцией по АПТВ, тромбоцитозом, высоким уровнем РФМК.
Оценка и мониторинг состояния звеньев системы гемостаза, у детей с острым гломерулонефритом, позволяют контролировать длительность и эффективность антикоагулянтной терапии.
Проведение ультразвукового исследования допплерографии почечных сосудов и определение при этом парциального интраренального под-капсульного обеднения кровотока, может свидетельствует о повышенном риске микротромбообразования.
Наличие повышенного риска микротромбообразования в сочетании с другими факторами гиперкоагуляции, требует применения для их профилактики и лечения антитромботической терапии.
Список литературы
1. Аткинс Р. Гломерулонефриты // Нефрология и диализ. 2000. Т. 2, № 4. С. 225-229.
2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М., 1980. 336 с.
3. Вельтищев Ю.Е., Длин В.В. Развитие иммунной системы. Иммунная недостаточность у детей: лекция. М., 2005. 77 с.
4. Алгоритм лечения нефротического синдрома при первичном гломеруло-нефрите у детей: пособие для врачей / Игнатова М.С., Москалева Е.С., Харина Е.А. М., 2001. 24 с.
5. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология: руководство для врачей. Л., 1982. 528 с.
6. Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е. Детская нефрология: руководство для врачей. Л., 1989. 454 с.
7. Игнатова М.С., Коровина Н.А. Диагностика и лечение нефропатий у детей: руководство для врачей. М., 2007. С. 91-142.
8. Игнатова М.С., Курбанова Э.Г. Иммуносупрессивная терапия нефротиче-ского синдрома у детей. М., 2000. 101 с.
9. Козловская Н.Л., Медведева Т.Ю., Мирошниченко Н.Г. Тромбоз почечных вен при мембранозной нефропатии // Терапевтич. архив. 2000. № 6. С. 71-73.
10. Коровина Н.А., Гаврюшова Л.П., Шашинка М. Гломерулонефрит у детей. М., 1990. 256 с.
11. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности / Момот А.П., Цывкина Л.П., Тараненко И.А. и др. Барнаул, 2011. 138 с.
12. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста: руководство для врачей. СПб., 1997. 718 с.
13. Савенкова Н.Д. Стратегии терапии дебюта, рецидивирующего и часто рецидивирующего гормоночувствительного и гормонозависимого нефроти-ческого синдрома с минимальными изменениями у детей // Нефрология. 2013. № 3. С. 17-25.
14. Проблема наследственной тромбофилии в практике детского нефролога / Чугунова О.Л., Козловкая Н.Л., Шумихина А.И. и др. // Педиатрия. 2012. Т. 91, №. 6. С. 34-40.
15. Шумихина М.В. Анализ функционального состояния почек и почечной гемодинамики у детей с наследственной тромбофилией: автореф. дис .канд. мед. наук. М., 2011. 24 с.
16. Course and resolution of the coagulopathy in nephritic children / Alkjaersig N., Fletcber A.P., Narayanan M. // Kidney Int. 1987. Vol. 31. Рр. 772-780.
17. Intraglomerular deposition of coagulation-fibrinolysis factors and a platelet membrane antigen in varous glomerular diseases / Deguchi F., Tomura S., Yo-shikawa N. // Nephrol. 1989. Vol. 51. Рр. 377-383.
18. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thrombotic complications of the nephrotic syndrome / Llacb F., Papper S., Massry S.G. // Kidney Int. 1985. Vol. 28. Рр. 429-439.
19. Antithrombotic Therapy in Children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / Managle P., Chalmers E., Michelson A.D. // Chest. 2004. Vol. 126. Pp. 645-687.
20. Thrombosis and hemostasis in renal disease / T.J. Rabelink, J.J. Zwaginga, H.A. Koomans // Kidney Int. 1994. Vol. 46. Pp. 287-296.
References
1. Atkins R. Glomerulonefrity [Glomerulonephritis]. Nephrology and Dialysis, 2000. Vol. 2, no 4. Pp. 225-229.
2. Barkagan Z.S. Gemorragicheskie zabolevaniya i sindromy [Hemorrhagic diseases and syndromes]. Moscow, 1980. 336 p.
3. Valtishev U.E., Dlin V. V. Razvitie immunnoy sistemy. Immunnaya nedostatoch-nost' u detey: lektsiya. [Development of the immune system. Immune deficiency at children: The lecture]. Moscow, 2005. 77 p.
4. Ignatova M.S., Moskaleva E.S., Charina E.A. Algoritm lecheniyanefrotichesk-ogo sindromapri pervichnom glomeru-lonefrite u detey: posobie dlya vrachey [Algorithm for treatment of nephrotic syndrome in primary glomerulonephritis at children: The manual for physicians]. Moscow, 2001. 24 p.
5. Ignatova M.S., Veltishev U.E. Detskaya nefrologiya: rukovodstvo dlya vrachey [Nephrology of children: manual for physicians]. Leningrad, 1982. 528 p.
6. Ignatova M.S., Veltichev U.E. Detskaya nefrologiya: rukovodstvo dlya vrachey [Nephrology of children: manual for physicians]. Leningrad, 1989. 454 p.
7. Ignatova M.S., Korovina N.A. Diagnostika i lechenie nefropatiy u detey: rukovodstvo dlya vrachey [Diagnosis and treatment the children nephrology: manual for physicians]. Moscow, 2007. Pp. 91-142.
8. Ignatova M.S., Kurbanova A.G. Immunosupressivnaya terapiya nefro-tichesk-ogo sindroma u detey [Immunosuppressive therapy nephritic syndrome of children]. Moscow, 2000. 101 p.
9. Kozlovskaya N.L., Medvedeva T.U., Miroshnichenko N.G. Tromboz po-chechnykh ven pri membranoznoy nefropatii [Thrombosis of the renal vein at membranous nephropathy]. Archive of therapy. 2000. no 6. Pp. 71-73.
10. Korovina N.A., Gavrushova L.P., Shashinka M. Glomerulonefrit u detey [Children glomerulonephritis]. Moscow, 1990. 256 p.
11. Momot A.P., Civkina L.P., Taranenko I.A. Sovremennye metody raspozna-vaniya sostoyaniya tromboticheskoy go-tovnosti [Modern methods of the state thrombosis readiness recognition]. Barnaul, 2011. 138 p.
12. Papayan A.V., Svenkova N.D. Klinicheskaya nefrologiya detskogo voz-rasta: rukovodstvo dlya vrachey [Clinical nephrology of childhood: The manual for physicians]. Saint-Petersburg., 1997. 718 p.
13. Savenkova N.D. Strategii terapii debyuta, retsidiviruyushchego i chasto retsidi-viruyushchego gormonochuvstvitel 'nogo i gormonozavisimogo nefrotiche-skogo sindroma s minimal 'nymi izmeneniyami u detey [Strategy debut therapy, recurrent and often recurrent hormone-sensitive and hormone-dependent nephrotic syndrome with minimal changes in children]. Nephrology. 2013. no 3. Pp. 17-25.
14. Chugunova O.L., Kozlovskaya N.L., Shumikhina A.I. Problema nasledst-vennoy trombofilii v praktike detskogo nefrologa [The problem of hereditary thrombophilia in the child neurologist practice]. Pediatrics. 2012. vol. 91, no. 6. Pp. 34-40.
15. Shumikhina M.V. Analiz funktsional'nogo sostoyaniya pochek i pochechnoy ge-modinamiki u detey s nasledstvennoy trombofiliey: avtoref. dis .kand. med. nauk [Analysis of renal function and renal hemodynamics in children with hereditary thrombophilia: Authoref. dis ... cand. Med. Sciences.]. Moscow, 2011. 24 p.
16. Alkjaersig N., Fletcber A.P., Narayanan M.Course and resolution of the coagulopathy in nephritic children. Kidney Int. 1987. Vol. 31. Pp. 772-780.
17. Deguchi F., Tomura S., Yoshikawa N. Intraglomerular deposition of coagula-tion-fibrinolysis factors and a platelet membrane antigen in varous glomerular diseases. Nephrol. 1989. Vol. 51. Pp. 377-383.
18. Llacb F., Papper S., Massry S.G. Hypercoagulability, renal vein thrombosis, and other thrombotic complications of the nephrotic syndrome. Kidney Int. 1985. Vol. 28. Pp. 429-439.
19. Managle P., Chalmers E., Michelson A.D. Antithrombotic Therapy in Children: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Medicine Chest. 2004. Vol. 126. Pp. 645-687.
20. Rabelink T.J., Zwaginga J.J., Koomans H.A. Thrombosis and hemostasis in renal disease. Kidney Int. 1994. Vol.46. Pp. 287-296.
ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ
Махова Елена Геннадьевна, врач отделения нефрологии
КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» Минздрава России
ул. Гущина, 179, г. Барнаул, Алтайский край, 656019, Российская
Федерация
mahovaeg@mail.ru
Выходцева Галина Ивановна декан педиатрического факультета, профессор, доктор медицинских наук
Алтайский государственный медицинский университет пр. Ленина, 40 г. Барнаул, Алтайский край, 656038, Российская Федерация rector@agmu.ru
Новикова Людмила Михайловна, заведующая отделением нефрологии, врач высшей категории
КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница» Минздрава России
ул. Гущина, 179, г. Барнаул, Алтайский край, 656019, Российская Федерация
akkdb_gastro@mail.ru
DATA ABOUT THE AUTHORS Makhova Elena Genadievna, Doctor of the Nephrology Department
Regional clinical children's hospital of Altai
179, Gushina St., Barnaul, Altai Territory, 656019, Russian Federation mahovaeg@mail.ru
Vikhodseva Galina Ivanovna, Dean of the Pediatrics Faculty, Professor, Doctor of Medical Sciences
State Medical University of Altai
40, Lenin Avenue, Barnaul, Altai Territory, 656038, Russian Federation rector@agmu.ru
Novicova Ludmila Mikhailovna, Head of the Nephrology Department
Regional clinical children's hospital of Altai
179, Gushina St., Barnaul, Altai Territory, 656019, Russian Federation akkdb_gastro@mail.ru
