CC BY
8УДК:546.81:547.1:616.12-099 DOI: 10.37279/2224-6444-2021-11-2-11-18
ОЦЕНКА КАРДИОТОКСИЧЕСКИХ ПОБОЧНЫХ ЯВЛЕНИЙ ПРИ ВВЕДЕНИИ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ДОКЛИНИЧЕСКОМ ЭТАПЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Додохова М. А.1, Котиева И. М.2, Сафроненко А. В.3, Алхусейн-Кулягинова М. С.4,
Милаева Е. Р.5, Шпаковский Д. Б.5, Макаренко Ю. М.6, Терехов А. Ю.7, Сергеева Е. О.7
'Кафедра биомедицины и психофизиологии, 2кафедра патологической физиологии, 3кафедра фармакологии и клинической фармакологии, 4кафедра химии ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, Нахичеванский пер., 29, Ростов-на-Дону, Россия
5Кафедра медицинской химии и тонкого органического синтеза, ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», Химический факультет, 119991, Ленинские горы, 1, стр. 3, г. Москва, Россия
6ГБУ Ростовской области «Патолого-анатомическое бюро», 344085, ул. Благодатная, 170а, Ростов-на-Дону, Россия
7Кафедра патологии, Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, 357501, ул. Калинина, 11, Пятигорск, Россия
Для корреспонденции: Додохова Маргарита Авдеевна, кандидат медицинских наук, доцент, доцент кафедры биомедицины и психофизиологии, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, е-mail: [email protected].
For correspondence: Dodokhova Margarita Avdeevna, PhD, Associate Professor of the Department of Biomedicine and Psychophysiology, Rostov State Medical University, e-mail: [email protected].
Information about authors:
Dodokhova M. A., https://orcid.org/0000-0003-3104-827X Safronenko A. V., https://orcid.org/0000-0003-4625-6186 Kotieva I. M., https://orcid.org/0000-0002-2796-9466 Alkhuseyn-Kulyaginova M. S., https://orcid.org/0000-0001-5123-5289 Milaeva E. R., https://orcid.org/0000-0002-5489-3866 Shpakovsky D. B., https://orcid.org/0000-0002-7824-3382 Makarenko Yu. M., https://orcid.org/0000-0001-8354-6487 Terekhov A. Yu., https://orcid.org/0000-0002-7781-362\ Sergeeva E. O., https://orcid.org/0000-0001-7496-3967
РЕЗЮМЕ
Важнейшей задачей доклинического исследования перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства (ЛС) является оценка безопасности их применения. Изучение кардиотоксичности оловоорганических соединений (ООС) бис(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) диметилолова (Ме3) и (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме5) произведено при однократном внутрижелудочном введении в максимально переносимой дозе (МПД) в эксперименте на 30 крысах линии Wistar (самки) весом 190-210гр. По результатам патоморфологического исследования и изменению активности маркерных ферментов крови (КК - креатинкиназа (КФ 2.7.3.2), ЛДГ - лактатдегидрогеназа (КФ 1.1.1.27), АсАт - аспартатаминотрансфераза (КФ 2.6.1.1), АлАт - аланинаминотрансфераза (КФ 2.6.1.2)) через 14 суток после введения субстанций морфо-функциональные изменения были охарактеризованы как потенциально обратимые.
Ключевые слова: оловоорганические соединения, кардиотоксичность, противоопухолевые средства, антиоксиданты, исследования in vivo.
ASSESSMENT OF CARDIOTOXIC SIDE EFFECTS IN THE ADMINISTRATION OF ORGANOTIN COMPOUNDS AT THE PRECLINICAL STAGE OF THE STUDY
Dodokhova M. A.1, Kotieva I. M.1, Safronenko A.V.1, Alkhuseyn-Kulyaginova M. S.1, Milaeva E. R.2, Shpakovsky D. B.2, Makarenko Yu. M.3, Terekhov A. Yu.4, Sergeeva E. O.4
•Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia 3State Medical Institution of the Rostov region «Pathological and Anatomical Bureau» Rostov-on-Don, Russia 4Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute-branch of Volgograd State Medical University, Рyatigorsk, Russia
SUMMARY
The most important task of preclinical research of promising candidates for antitumor drugs is to assess the safety
of their use. The study of the cardiotoxicity of organotin compounds (OOS) dimethyltin bis (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy-phenylthiolate) (Me3) and (3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenylthiolate) triphenyltin (Me5) was carried out with a single intragastric administration at the maximum tolerated dose (MTD) in an experiment on 30 Wistar rats (female) weighing 190-210gr. According to the results of pathomorphological studies and changes in the activity of marker blood enzymes (CK - creatine kinase (EC 2.7.3.2), LDH - lactate dehydrogenase (EC 1.1.1.27), AsAt - aspartate aminotransferase (EC 2.6.1.1), AlAt - alanine aminotransferase (EC 2.6.1.2)), morpho-functional changes were characterized as potentially reversible 14 days after administration of the substances.
Key words: organotin compounds, cardiotoxicity, antitumor agents, antioxidants, studies in vivo.
Современные подходы к раннему выявлению и комплексному лечению злокачественных новообразований (ЗН) привели к значительному увеличению продолжительности жизни пациентов во всех клинических группах диспансерного наблюдения. Имеющийся на сегодняшний день арсенал химиотерапевтических средств обладает широким спектром побочных эффектов и при длительной терапии существенно повышается вероятность их развития. Наиболее неблагоприятно влияют на выживаемость и качество жизни кардиологические осложнения, как в период терапии, так и после ее окончания [1; 2; 3]. Основными механизмами морфо-функци-ональных нарушений работы клеток миокарда являются окислительный и нитратный стрессы, образование белковых продуктов, которые приводят к воспалению кардиомиоцитов, нарушению кальциевого гомеостаза, программируемой гибели клеток, набуханию клеточных структур [4; 5]. Дисфункция миокарда под влиянием противоопухолевых агентов может иметь необратимый (1-й тип) или обратимый характер (2-й тип) [6; 7]. Клинически дисфункция миокарда и I и II типа представляет собой большую опасность для жизни человека, так как может приводить к фатальным осложнениям, таким как: сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, в том числе инфаркт миокарда, нарушения ритма и проводимости, вплоть до фибрилляции, артериальная гипертензия, тромбоэмболические осложнения; лёгочная гипертензия; пороки клапанов сердца; перикардиты [8; 9]. Вероятность и тяжесть осложнений напрямую зависит от кумулятивной дозы противоопухолевого лекарственного средства (ЛС), возраста пациента и наличия у него сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в анамнезе. По времени возникновения выделяют острую и хроническую кардио-токсичность [10; 11; 12]. Различные проявления кардиотоксичности ЛС могут стать причиной прерывания и/или отмены противоопухолевой терапии. Большое количество работ посвящено поиску кардиопротекторных агентов, снижающих риск и тяжесть осложнений при химиотерапии ЗН, большой группой таких соединений являются антиоксиданты [13; 14; 15].
На этапе разработки и доклинического исследования новых противоопухолевых ЛС обя-
зательным является изучение безопасности их применения, в том числе и оценка кардиотоксич-ности. Оловоорганические соединения, рассматриваемые нами как перспективные кандидаты в ЛС, проявили выраженный цитотоксический эффект по отношению к линиям опухолевых клеток человека [16; 17; 18] и на моделях перевиваемых опухолей in vivo [19; 20]. Различные органические лиганды в молекуле ООС модулируют биологическую активность и определяют класс безопасности субстанций. Различные исследования показывают, что ООС влияют на макромолекулы клетки (ДНК или белки), а также на энергетику клетки и функции митохондрий, взаимодействуют с клеточными мембранами, увеличивают концентрацию Ca2+ в цитоплазме [21]. Для большинства ООС показано, что они вызывают апоп-тотическую гибель клетки. Апоптоз вызывается либо за счет влияния ООС на редокс-сигнальные пути клеток (накопление активных метаболитов кислорода (АМК)), либо нарушением проницаемости мембран митохондрий, активации каспаз или ввиду взаимодействия с ДНК, уменьшением выработки антиапоптотического белка Bcl-2 [22]. Кроме того, ингибирование ферментов, вызванное ООС, также связано с их антипро-лиферативной активностью. Известно, что один из механизмов действия ООС определяется их способностью связываться с сульфгидрильными группами белка тубулина, играющего ключевую роль в формировании микротрубочек и клеточной пролиферации. В результате, нарушается репликация и транскрипция ДНК, что приводит к задержке клеточного цикла и, в конечном итоге, - к апоптозу [23; 24; 25].
Гибридные молекулы ООС бис (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) ди-метилолова (Ме3) и (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтиолат) трифенилолова (Ме5) содержат протекторный фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, обладающий антиоксидантной активностью [26]. Направленный синтез ООС Ме3 и Ме5 позволил сочетать противоопухолевый эффект и снижение общей токсичности, в том числе и на клетки миокарда [27].
Целью нашего исследования явилось изучение активности маркеров токсического повреждения кардиомиоцитов в крови, а также описание гистопатологической картины сердца через
14 суток после однократного внутрижелудочно-го введения Ме3 и Ме5 крысам линии Wistar в МПД.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Соединения.
ООС Ме3 и Ме5 были синтезированы по описанным методикам [23; 25]. Подлинность и строение ООС были доказаны проведением ядерно - магнитной и инфракрасной спектроскопии.
Животные.
Экспериментальное исследование было выполнено на 30 крысах Wistar (самки). Животные получены из питомника НИЦ «Курчатовский институт» - «ПЛЖ «Рапполово», после карантинного изолирования (14 суток), животные были рандомизированы по весу.
Дизайн исследования.
Животные были разделены на 3 группы: I -однократное внутрижелудочное введение суспензии Ме3 в 1% растворе желатина в МПД 2000 мг/кг (n=10); II - однократное внутрижелудочное введение суспензии Ме5 в 1% растворе желатина в МПД 750 мг/кг (n=10); III - контрольная группа - 1% раствор желатина вводился в эквивалентных режимах и объемах (n=10).
Объем вводимой суспензии не превышал 2 мл.
Все исследования выполнялись в соответствии с Международными и Российскими требованиями проведения научных исследований на лабораторных животных.
МПД для субстанций Ме3 и Ме5 были определены в предварительной серии эксперимента при определении класса токсичности и LD50 [28; 29].
Через 14 суток после введения субстанций была произведена эвтаназия путем декапитации на гильотине, патолого - анатомическое вскрытие производилось по известной методике [30]. Применялась стандартная подготовка сердечной ткани для гистологического исследования, срезы окрашивались гематоксилином и эозином. Световая микроскопия и фотофиксация проводилась с использованием микроскопа Leica DM1000. Ги-стопрепараты описывались с учетом наличия и выраженности следующих признаков: неравномерная окраски миокарда (пересокращение и перерастяжение кардиомиоцитов), состояние кровенаполнения миокарда (диффузное венозно-ка-пиллярное полнокровие, неравномерное и слабое кровенаполнение миокарда), наличие нарушений реологии крови (стазы, сладжи, тромбы), состояние межмышечной стромы (отёк, сдавление, очаговая или диффузная клеточная инфильтрация), состояние кардиомиоцитов (дистрофия и ее вид, атрофия, некроз), признаки возможного наруше-
ния ритма сердца (фрагментация, волнообразная деформация мышечных волокон миокарда).
Для биохимической оценки функционально-метаболического состояния кардиомиоцитов нами произведен анализ изменения активности следующих ферментов крови: КК - креатинки-наза (КФ 2.7.3.2), ЛДГ - лактатдегидрогеназа (КФ 1.1.1.27), АсАт - аспартатаминотрансфера-за (КФ 2.6.1.1), АлАт - аланинаминотрансфераза (КФ 2.6.1.2). Для определения был использован автоматический биохимический анализатор ACCENT 300 и стандартные наборы фирмы CORMAY (Польша)
Результаты исследования выражались в виде средней величины показателя ± ошибка средней величины. Совокупность показателей в группе проверялась на нормальность распределения посредством теста Андерсона-Дарлинга. Различия показателей в опытной группе по отношению к контрольной оценивали с помощью t-критерия Стьюдента и считали статистически значимыми при вероятности выше 95%.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Дозы Ме3 2000 мг/кг и Ме5 750 мг/кг вызывали токсические эффекты у крыс, но не приводили к гибели животных в эксперименте (14 дней).
При окраске гистопрепаратов гематоксилином и эозином в обеих опытных группах выявлены признаки: равномерная окраска красителями, полнокровие сосудов разной степени выраженности, строма обычного строения, дистрофические изменения разной степени выраженности от легкой (Ме5) до средней (Ме3), отсутствие признаков возможного нарушения ритма, в группе I - нарушения реологии крови в виде мелкоочаговых кровоизлияний, в группе II - очаговых диа-педезных кровоизлияний. Ведение 1% раствора желатина никак не влияло на макроскопическую картину сердца. Микрофотографии гистопрепа-ратов приведены на рисунке 1.
В сыворотке крови животных оценивали активности ЛДГ, КК, АсАт и АлАт. В обеих опытных группах под влиянием ООС произошли изменения активности маркерных ферментов ишемического и цитолитического повреждения кардиомиоцитов. Наиболее выраженное увеличение активности было отмечено для ферментов образования макроэргического соединения креатинфосфата и обратимого превращения пировиноградной кислоты в молочную. Активность ЛДГ при введении Ме3 и Ме5 увеличилась на 96.7% и 64,2% соответственно (р<0,05). Повышение активности КК при введении Ме3 было достоверно (р<0,05) более значительным (138,2%), чем при введении Ме5 (32%). Ста-
Группа I (Ме3) Группа II (Ме5)
МПД=2000 мг/кг МПД=750 мг/кг
Рис.1. Микрофотографии гистопрепаратов
тистически значимое увеличение активности аминотрансфераз отмечалось только для Ме5 (р<0,05) АсАт на 25,3%, АлАт на 31%. Числен-
ные значения активности маркерных ферментов повреждения кардиомиоцитов приведены в таблице 1.
Таблица 1
Активность биохимические маркеров повреждения кардиомиоцитов (M±m, p)
Группы Показатели ■»■■»..„^ Группа I п=10 (опытная - Ме3) Группа II п=10 (опытная - Ме5) Группа III п=10 (контрольная - 1% раствор желатина)
ЛДГ, ед/л 1281,2 ±74,0 р<0,05 1069,6±75,0 р<0,05 651,5±22,9
КК, ед/л 6479,5±277,1 р<0,05 3584±192,8 р<0,05 2719,6±135,3
АлАт, ед/л 45,9±3,4 56,2±3,1 р<0,05 42,9±2,1
АсАт, ед/л 70,4±5,6 81,1±9,1 р<0,05 64,8±2,4
ОБСУЖДЕНИЕ
Реализация цитотоксического механизма противоопухолевых субстанций осуществляется на все клетки организма в той или иной степени. Кардиомиоциты характеризуются постоянной внутриклеточной регенерацией и большой чувствительностью к оксидативному стрессу [31]. Применяемые в клинике современные противоопухолевые лекарственные препараты являются преимущественно литическими агентами, вызывающими апоптоз и атрофию клеток с развитием фатальных осложнений.
При исследовании влияния Ме3 и Ме5 на сердечную мышцу выявлены общие черты и характерные особенности двух близких по структуре соединений. Дистрофия - морфологические изменения, характеризующие нарушения тканевого и клеточного метаболизма, ведущие к структурным изменениям. Дистрофия легкой и средней степени тяжести рассматривается нами как выраженное функциональное напряжение миокарда на лекарственное воздействие. Данные нарушения, как правило, заканчиваются са-
моразрешением, и, теоретически, они обратимы. Через 14 суток после введения испытуемых субстанций повреждения кардиомиоцитов, которые диагностированы по увеличению активности кардиотропных маркеров в крови, в некротические изменения не трансформировались. Это позволяет предположить у ООС, содержащих протекторный фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, второй тип кардиотоксичности (обратимая дисфункция).
Для успешной химиотерапии наибольшую перспективу имеют, на наш взгляд, гибридные молекулы, содержащие цитотоксический и протекторный фрагмент, сочетающие противоопухолевый и кардиозащитый эффект.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В результате проведенного исследования установлено, что ООС, содержащие фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола, Ме3 и Ме5 при однократном внутрижелудочном введении крысам (самкам) линии Wistar в МПД 2000 мг/кг и 750 мг/кг соответственно, вызывали изменения мор-фо-функционального состояния кардиомиоци-
тов, не требующие медикаментозной коррекции (дисфункцию второго типа).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Обрезан А. Г., Куликов Н. В. Кардиоваску-лярный риск у больных онкологическими заболеваниями. Медицинский альянс. 2019;7(3):100-104. doi: 10.36422/2307-6348-2019-7-3-100-104
2. Каприн А. Д., Мацкеплишвили С. Т., По-тиевская В. И., Поповкина О. Е., Болотина Л. В., Шкляева А. В., Полуэктова М. В. Сердечно-сосудистые заболевания у онкологических больных. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2019;8(2):139-147. doi:10.17116/ onkolog20198021139
3. Chang H. M., Okwuosa T. M., Scarabelli T., Moudgil R., Yeh E. T. H. Cardiovascular сomplications of сancer therapy: best practices in diagnosis, prevention, and management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2552-2565. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095
4. ElGhandour A. H., Sorady M., Azab S., El Rahman M.. Human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of doxorubicin cardiac toxicity. Hematology Reviews. 2009;1(1):6. doi: 10.4081 / hr. 2009. e6
5. Iqubal A., Iqubal M. K., Sharma S., Ansari M. A., Najmi A. K., Ali S. M., Ali J., Haque S. E. Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci. 2019;218:112-131. doi: 10.1016/j.lfs.2018.12.018
6. Бедрицкий С. А., Ларионова В. Б., Снеговой А. В. Клинические рекомендации по карди-оваскулярной токсичности индуцированной химиотерапией и таргетными препаратами / ОСОО «Ассоциация онкологов России». М., 2014. 9 с. Доступно по: http://www.oncology.ru/association/ clinical-guidelines/2014/14.pdf. Ссылка активна на 01.06.2020.
7. Чазова И. Е., Тюляндин С. А., Виценя М. В., Овчинников А. Г., Полтавская М. Г., Гиля-ров М. Ю, Мартынюк Т. В., Панченко Е. П., Федоткина Ю. А., Стенина М. Б, Трофимова
0. П., Агеев Ф. Т. Руководство по диагностике, профилактике и лечению сердечно-сосудистых осложнений противоопухолевой терапии. Часть
1. Системные гипертензии. 2017;14(3):6-20. doi:10.26442/2075-082X_14.3.6-20
8. Ayza M.A., Zewdie K. A., Tesfaye B. A., Wondafrash D. Z., Berhe A. H. The Role of Antioxidants in Ameliorating Cyclophosphamide-Induced Cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev.
2020;(2020):4965171. doi:10.1155 / 2020 / 4965171
9. Потиевская В. И., Ахобеков А. А., Кононова Е. В. Взаимосвязь нарушений ритма сердца с противоопухолевой терапией онкологических заболеваний. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020;19(5):2417. doi:10.15829/1728-8800-2020-2417
10.Семенова А. И. Кардио- и нейротоксич-ность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение. Практическая онкология. 2009;10(3):68-76.
11. Albini A., Pennesi G., Donatelli F., Cammarota R., De Flora S., Noonan D. M. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardiooncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010;102(1):14-25. doi:10.1093/ jnci/djp440
12. Bonneterre J., Roche H., Kerbrat P., Fumoleau P., Goudier M.J., Fargeot P., Montcuquet P., Clavere P., Barats J. C., Monnier A., Veyret C., Datchary J., Van Praagh I., Chapelle-Marcillac I. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: French Adjuvant Study Group. J Clin Oncol. 2004;22(15):3070-3079. doi:10.1200/ jco.2004.03.098
13. Пивнюк В. М., Пономарева О. В., Юр-ченко О. В., Носко М. М., Дехтярь Т. В., Чехун В. Ф. Терапия пациентов со злокачественными лимфомами с использованием липосомальной формы доксорубицина: результаты 15-летнего наблюдения. Онкология. 2013;15(2);136-140.
14. Самура Б. Б. Сердечно-сосудистые осложнения химиотерапии онкогематологических заболеваний: современные подходы к профилактике и лечению. Запорожский медицинский журнал. 2013;3(78):84-89.
15. Калюта Т. Ю., Киселев А. Р., Базарбаева А. Х. Кардиотоксичность лекарственных препаратов: возможности профилактики и коррекции (ОБЗОР). Саратовский научно-медицинский журнал. 2020;16(3):736-743.
16. Attanzio A., Ippolito M., Girasolo M.A., Saiano F., Rotondo A., Rubino S., Mondello L., Capobianco M. L., Sabatino P., Tesoriere L., Casella G. Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells. J Inorg Biochem. 2018;188:102-112. doi:10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006
17. Ullah H., Previtali V., Mihigo H. B., Twamley B., Rauf M. K., Javed F., Waseem A., Baker R. J., Rozas I. Structure-activity relationships of new Organotin(IV) anticancer agents and their cytotoxicity profile on HL-60,
2021, т. 11, № 2
MCF-7 and HeLa human cancer cell lines. Eur J Med Chem. 2019;181:111544. doi: 10.1016/j. ejmech.2019.07.047
18. Attanzio A., D'Agostino S., Busa R., Frazzitta A., Rubino S., Girasolo M. A., Sabatino P., Tesoriere L Cytotoxic Activity of Organotin(IV) Derivatives with Triazolopyrimidine Containing Exocyclic Oxygen Atoms. Molecules. 2020;25(4): E859. doi: 10.3390/molecules25040859
19. Hoti N., Zhu D. E., Song Z., Wu Z., Tabassum S., Wu M. p53-dependent apoptotic mechanism of a new designer bimetallic compound tri-phenyl tin benzimidazolethiol copper chloride (TPT-CuCl2): in vivo studies in Wistar rats as well as in vitro studies in human cervical cancer cells. J Pharmacol Exp Ther. 2004;311(1):22-33. doi: 10.1124/jpet.104.069104.
20. Li Y. L., Wang Z. W., Guo P., Tang L., Ge R., Ban S. R., Chai Q. Y., Niu L, Li Q. S. Diorganotin(IV) derivatives of substituted N-hydroxybenzamides with selective cytotoxicity in vitro and potent antitumor activity in vivo. J Inorg Biochem. 2014;133:1-7. doi: 10.1016/j. jinorgbio.2013.12.002
21. Alama A., Tasso B., Novelli F., Sparatore F. Organometallic compounds in oncology: Implications of novel organotins as antitumor agents. Drug Discov. Today. 2009;14:500-508. doi: 10.1016/j.drudis.2009.02.002
22. Zhang Y. Y., Zhang R. F., Zhang S. L., Cheng S., Li Q. L., Ma C. L. Syntheses, structures and anti-tumor activity of four new organotin(IV) carboxylates based on 2-thienylselenoacetic acid. Dalton Trans. 2016;45:8412-8421. doi: 10.1039/ c6dt00532b
23. Мухатова Е. М., Осипова В. П., Коляда М. Н., Мовчан Н. О., Шпаковский Д. Б., Грачева Ю. А., Орлова С. И., Милаева Е. Р. Синтез и антиоксидантная активность новых олово-органических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфенола. Доклады Академии наук. 2013;451(1):46-49 doi:10.7868/ S0869565213190134
24. Jenkins R. O., Craig, P. J., Francesconi K. A., Harrington C. F. Environmental and biological aspects of organometallic compounds. O' Hare ed. Comprehensive Organometallic Chemistry III. Oxford: Elsevier: 2006;11:603-661. doi: 10.1016/ B0-08-045047-4/00178-3
25. Shpakovsky D. B., Banti C. N., Mukhatova E. M., Gracheva Yu. A., Osipova V. P., Berberova N.T., Albov D.V., Antonenko T.A., Aslanov L.A., Milaeva E.R., Hadjikakou S.K. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol. Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C
26. Milaeva E. R., Tyurin V. Y., Gracheva Y. A., Dodochova M. A., Pustovalova L. M., Chernyshev V. N.. Protective Effect of Meso-Tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)porphyrin on the In Vivo Impact of Trimethyltin Chloride on the Antioxidative Defense System. Bioinorg Chem Appl. 2006;2006:64927. doi:10.1155/ BCA/2006/64927
27. Турсунова Н. В., Клинникова М. Г., Ба-бенко О. А., Лушникова Е. Л. Молекулярные механизмы коррекции кардиотоксических эффектов антрациклинов кардиопротекторами. Современные проблемы науки и образования. 2020;(4):160.
28. OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity -Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.
29. OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. doi:10.1787/9789264071049-en.
30. Коптяева К. Е., Мужикян А. А., Гущин Я. А., Беляева Е. В., Макарова М. Н., Макаров В.Г. Методика вскрытия и извлечения органов лабораторных животных (крысы). Лабораторные животные для научных исследований. 2018;(2):71— 92. doi:10.29296/2618723X-2018-02-08
31. Volkova M., Russell R. 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214-20. doi:10.2174/157340311799960645
REFERENSES
1. Obrezan А., Kulikov N. Cardiovascular risk in patientsoncological diseases. Meditsinskii al'yans. 2019;7(3):100-104. (In Russ). doi:10.36422/2307-6348-2019-7-3-100-104.
2. Kaprin A. D., Matskeplishvili S. T., Potievskaya V. I., Popovkina O. E., Bolotina L.V., Shklyaeva A. V., Poluektova M. V. Cardiovascular diseases in cancer patients. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gertsena. 2019;8(2):139-147. (In Russ). doi:10.17116/onkolog20198021139
3. Chang H.M., Okwuosa T.M., Scarabelli T., Moudgil R., Yeh E. T.H. Cardiovascular TOmplications of сancer therapy: best practices in diagnosis, prevention, and management: Part 2. J Am Coll Cardiol. 2017;70(20):2552-2565. doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.1095
4. ElGhandour A. H., Sorady M., Azab S., El Rahman M. Human heart-type fatty acid-binding protein as an early diagnostic marker of doxorubicin cardiac toxicity. Hematology Reviews. 2009;1(1):6. doi: 10.4081 / hr. 2009. e6
5. Iqubal A., Iqubal M. K., Sharma S., Ansari M. A., Najmi A. K., Ali S. M., Ali J., Haque S. E. Molecular mechanism involved in
cyclophosphamide-induced cardiotoxicity: Old drug with a new vision. Life Sci. 2019;218:112-131. doi: 10.1016/j.lfs.2018.12.018
6. Bedritsky S. A., Larionova V. B., Snegovoy A. V. Clinical guidelines for cardiovascular toxicity induced by imiotherapy and targe ted drugs. Moscow, 2014. 9 p. (In Russ). Available at: http://www.oncology.ru/association/ clinical-guidelines/2014/14.pdf. Accessed June 1, 2020.
7. Chazova I. Ye., Tyulyandin S. A., Vitsenia M. V., Ovchinnikov A. G., Poltavskaya M. G., Gilyarov M. Yu, Martynyuk T. V., Panchenko E. P., Fedotkina Yu. A., Stenina M. B., Trophimova O. P., Ageev F. T. Clinical Manual for Diagnosis, Prevention and Treatment of Cardiovascular Complications of Cancer Therapy. Part I. Systemic Hypertension. 2017;14(3):6-20. (In Russ). doi: 10.26442/2075-082X_14.3.6-20
8. Ayza M. A., Zewdie K. A., Tesfaye B. A., Wondafrash D. Z., Berhe A. H. The Role of Antioxidants in Ameliorating Cyclophosphamide-Induced Cardiotoxicity. Oxid Med Cell Longev. 2020;(2020):4965171. doi:10.1155 / 2020 / 4965171
9. Potievskaya V. I., Akhobekov A. A., Kononova E. V. Relationship between cardiac arrhythmias and anticancer therapy. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020;19(5):2417. (In Russ). doi:10.15829/1728-8800-2020-2417.
10. Semenova A. I. Cardiotoxicity and neurotoxicity of antineoplastic agents (pathogenesis, clinics, prophylaxis, treatment). Prakticheskaya onkologiya. 2009;10(3):68-76. (In Russ.).
11. Albini A., Pennesi G., Donatelli F., Cammarota R., De Flora S., Noonan D. M. Cardiotoxicity of anticancer drugs: the need for cardiooncology and cardio-oncological prevention. J Natl Cancer Inst. 2010;102(1):14-25. doi:10.1093/ jnci/djp440
12. Bonneterre J., Roche H., Kerbrat P., Fumoleau P., Goudier M.J., Fargeot P., Montcuquet P., Clavere P., Barats J. C., Monnier A., Veyret C., Datchary J., Van Praagh I., Chapelle-Marcillac I. Long-term cardiac follow-up in relapse-free patients after six courses of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide, with either 50 or 100 mg of epirubicin, as adjuvant therapy for node-positive breast cancer: French Adjuvant Study Group. J Clin Oncol. 2004;22(15):3070-3079. doi:10.1200/ jco.2004.03.098
13. Pivnyuk V. M., Ponomarova O. V., Yurchenko O. V., Nosko M. M., Dekhtyar T. V., Chekhun V. F. Treatment of patients with malignant lymphomas using the liposomal form of doxorubicin: the results of 15-year follow-up. Onkologiya. 2013;15(2);136-140. (In Russ).
14. Samura B. Cardiovascular complications of chemotherapy of oncohematological diseases: modern approaches to prevention and treatment. Zaporozhskiy meditsynskiy zhurnal. 2013;3(78):84-89. (In Russ).
15. Kalyuta T. Yu., Kiselev A. R., Bazarbaeva A. Kh. Medication cardiotoxicity: potential of prevention and correction (REVIEW). Saratov Journal of Medical Scientific Research. 2020;16(3):736-743. (In Russ).
16. Attanzio A., Ippolito M., Girasolo M. A., Saiano F., Rotondo A., Rubino S., Mondello L., Capobianco M. L., Sabatino P., Tesoriere L., Casella G. Anti-cancer activity of di- and tri-organotin(IV) compounds with D-(+)-Galacturonic acid on human tumor cells. J Inorg Biochem. 2018;188:102-112. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.04.006
17. Ullah H., Previtali V., Mihigo H.B., Twamley B., Rauf M.K., Javed F., Waseem A., Baker R.J., Rozas I. Structure-activity relationships of new Organotin(IV) anticancer agents and their cytotoxicity profile on HL-60, MCF-7 and HeLa human cancer cell lines. Eur J Med Chem. 2019;181:111544. doi: 10.1016/j. ejmech.2019.07.047
18. Attanzio A., D'Agostino S., Busa R., Frazzitta A., Rubino S., Girasolo M.A., Sabatino P., Tesoriere L Cytotoxic Activity of Organotin(IV) Derivatives with Triazolopyrimidine Containing Exocyclic Oxygen Atoms. Molecules. 2020;25(4): E859. doi: 10.3390/molecules25040859
19. Hoti N, Zhu D. E., Song Z., Wu Z., Tabassum S., Wu M. p53-dependent apoptotic mechanism of a new designer bimetallic compound tri-phenyl tin benzimidazolethiol copper chloride (TPT-CuCl2): in vivo studies in Wistar rats as well as in vitro studies in human cervical cancer cells. J Pharmacol Exp Ther. 2004;311(1):22-33. doi: 10.1124/ jpet.104.069104
20. Li Y. L., Wang Z. W., Guo P., Tang L., Ge R., Ban S. R., Chai Q. Y., Niu L, Li Q. S. Diorganotin(IV) derivatives of substituted N-hydroxybenzamides with selective cytotoxicity in vitro and potent antitumor activity in vivo. J Inorg Biochem. 2014;133:1-7. doi:10.1016/j. jinorgbio.2013.12.002
21. Alama A., Tasso B., Novelli F., Sparatore F. Organometallic compounds in oncology: Implications of novel organotins as antitumor agents. Drug Discov. Today. 2009;14:500-508. doi:10.1016/j.drudis.2009.02.002
22. Zhang Y. Y., Zhang R. F., Zhang S. L., Cheng S., Li Q. L., Ma C. L. Syntheses, structures and anti-tumor activity of four new organotin(IV) carboxylates based on 2-thienylselenoacetic acid. Dalton Trans. 2016;45:8412-8421. doi:10.1039/ cdt00532b
23. Mukhatova E. M., Osipova V. P., Kolyada M. N., Movchan N. O., Shpakovsky D. B., Gracheva Yu. A., Orlova S. I., Milaeva E. R. Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment. Doklady Akademii nauk. 2013;451(1):46-49 (In Russ). doi:10.7868/S0869565213190134
24. Jenkins R. O., Craig P. J., Francesconi K. A., Harrington C. F. Environmental and biological aspects of organometallic compounds. O' Hare ed. Comprehensive Organometallic Chemistry III. Oxford: Elsevier: 2006;11:603-661. doi: 10.1016/ B0-08-045047-4/00178-3
25. Shpakovsky D.B., Banti C.N., Mukhatova E.M., Gracheva Yu.A., Osipova V.P., Berberova N. T., Albov D. V., Antonenko T. A., Aslanov L. A., Milaeva E. R., Hadjikakou S. K. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol. Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. doi: 10.1039/C3DT53469C
26. Milaeva E. R., Tyurin V. Y., Gracheva Y. A., Dodochova M. A., Pustovalova L. M., Chernyshev V. N. Protective Effect of Meso-Tetrakis-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)porphyrin on the In Vivo Impact of Trimethyltin Chloride on
the Antioxidative Defense System. Bioinorg Chem Appl. 2006;2006:64927. doi:10.1155/ BCA/2006/64927
27. Tursunova N. V., Klinnikova M. G., Lushnikova E. V. Molecular mechanisms of correction of cardiotoxic effects of anthracyclins by cardioprotectors. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2020;(4):160. (In Russ).
28. OECD Guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity -Fixed Dose Procedure No. 420. OECD Publishing, Paris, 2001.
29. OECD, Test No. 425: Acute Oral Toxicity: Up-and-Down Procedure. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing, Paris, 2008. https://doi. org/10.1787/9789264071049-en
30. Koptyaeva K., Muzhikyan A., Guschin Ya., Belyaeva E., Makarova M., Makarov V. Technique of dissection and extracting organs of laboratory animals. Message 1 (rats). Laboratory Animals for Science. 2018;2:71-92. (In Russ). doi:10.29926/26 18723X-2018-02-08
31. Volkova M., Russell R. 3rd. Anthracycline cardiotoxicity: prevalence, pathogenesis and treatment. Curr Cardiol Rev. 2011;7(4):214-20. doi: 10.2174/157340311799960645
