CC BY
43
https://doi/org/10.33647/2074-5982-17-2-88-99
(«У
BY 4.0
МЕХАНИЗМЫ ЦИТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ОЛОВООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
Е.Р. Милаева1, М.А. Додохова2*, Д.Б. Шпаковский1, Т.А. Антоненко1, А.В. Сафроненко2, И.М. Котиева2, Е.Ф. Комарова2, Е.В. Ганцгорн2, М.С. Алхусейн-Кулягинова2
1 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова» 119991, Российская Федерация, Москва, ул. Ленинские горы, 1, стр. 3
2 ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России 344022, Российская Федерация, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29
В обзоре проанализированы данные, представленные в доступной нам медицинской и научной литературе, посвященные доклиническому изучению in vitro цитотоксических свойств оловооргани-ческих соединений (ООС), а также основных механизмов их действия. Последние, в частности, заключаются во взаимодействии со свободными SH группами белков, инициировании окислительного стресса, связывании с ДНК, взаимодействии с рецепторами, а также активированием апоптоза за счет повышения экспрессии каспаз, проапоптотических белков и уменьшением антиапоптотическо-го белка. В зависимости от донорного лиганда ООС проявляют специфическую цитотоксичность по отношению к опухолевой клеточной линии. Высокий цитотоксический потенциал ООС указывает на целесообразность их дальнейшего изучения in vivo и разработки в качестве кандидатов для создания лекарственных средств для противоопухолевой и антиметастатической терапии.
Ключевые слова: оловоорганические соединения, цитотоксичность, механизм противоопухолевого действия, доклинические исследования in vitro
Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Благодарности: работа выполнена при финансовой поддержке грантов РНФ (№№ 19-13-00084) и РФФИ (№ 18-03-00203, № 20-03-00471).
Для цитирования: Милаева Е.Р., Додохова М.А., Шпаковский Д.Б., Антоненко Т.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Комарова Е.Ф., Ганцгорн Е.В., Алхусейн-Кулягинова М.С. Механизмы цито-токсического действия оловоорганических соединений. Биомедицина. 2021;17(2):88-99. https://doi/ org/10.33647/2074-5982-17-2-88-99
Поступила 20.02.2021
Принята после доработки 27.04.2021
Опубликована 10.06.2021
MECHANISMS OF THE CYTOTOXIC ACTION OF ORGANOTIN
COMPOUNDS
Elena R. Milaeva1, Margarita A. Dodokhova2*, Dmitriy B. Shpakovsky1, Taisiya A. Antonenko1, Andrej V. Safronenko2, Inga M. Kotieva2, Ekaterina F. Komarova2, Elena V. Gantsgorn2, Margarita S. Alkhuseyn-Kulyaginova2
1 Lomonosov Moscow State University 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskie gory Str, 1, building 3
2 Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia 344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, Nakhichevansky Lane, 29
This review analyzed the literature data on the in vitro preclinical study of the cytotoxic properties of or-ganotin compounds, as well as the main mechanisms of their action. The latter consist in interacting with
SH groups of proteins, initiating oxidative stress, binding to DNA, interacting with receptors, as well as activate apoptosis by increasing the expression of caspases, proapoptotic proteins, and decreasing antiapop-totic proteins. Organotin compounds, depending on the donor ligand, exhibit specific cytotoxicity towards certain tumor cell lines. The high cytotoxic potential indicates the possibility of further development in vivo and research of organotin compounds as candidates for the creation of drugs for anticancer and antimeta-static therapy.
Keywords: organotin compounds, cytotoxicity, mechanism of antitumor action, in vitro preclinical studies Conflict of Interest: the authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments: this work was supported by grants from the Russian Science Foundation (No. 19-1300084) and the Russian Foundation for Basic Research (No. 18-03-00203, No. 20-03-00471). For citation: Milaeva E.R., Dodokhova M.A., Shpakovsky D.B., Antonenko T.A., Safronenko A.V., Koti-eva I.M., Komarova E.F., Gantsgorn Е.V., Alkhuseyn-Kulyaginova M.S. Mechanisms of the Cytotoxic Action of Organotin Compounds. Journal Biomed. 2021;17(2):88-99. https://doi/org/10.33647/2074-5982-17-2-88-99
Submitted 20.02.2021 Revised 27.04.202i Published i0.06.202i
Введение
Одной из актуальных задач медицинской химии и экспериментальной фармакологии на пути создания новых лекарственных средств (ЛС) является отбор перспективных физиологически активных соединений с помощью методик первичного скрининга. На ранних этапах тестирования того или иного вида активности, в т. ч. цитоток-сической, используют модельные реакции и процессы либо in vitro биохимические системы, максимально приближенные к физиологическим условиям [1].
Ярким примером веществ, активно изучаемых в качестве кандидатов в разряд ЛС, являются субстанции, в состав молекул которых входит атом металла. На современном мировом фармацевтическом рынке сформировался отдельный сектор, представленный различными ЛС на основе соединений металлов (metal-based drugs).
Особый научно-практический интерес в настоящее время вызывают соединения олова, относящиеся к классу металлоорга-нических соединений и содержащие связи «олово—углерод». Круг этих соединений чрезвычайно обширен, а их биологическая активность in vitro исследована достаточно подробно. Главной характеристикой олово-
органических соединений (ООС) является высокая цитотоксичность. Но именно это свойство может быть использовано для создания протиовопухолевых ЛС нового поколения с механизмом действия, отличным от цисплатина.
ООС общей формулы Кп8пХ4-п представляют собой металлоорганические соединения, которые содержат, по крайней мере, один ковалентно связанный с атомом углерода атом олова.
Активность ООС определяется несколькими химическими структурными факторами:
1) природой заместителей Я;
2) координационной доступностью атома 8п для образования связи с мишенью;
3) относительно стабильной связью Ь-8п (например, 8-8п);
4) медленной гидролитической деструкцией [35].
Наличие одной или нескольких кова-лентных связей С-8п влияет на активность соединения и зависит от числа и природы алкильных заместителей (Я), связанных с 8п-центром [25]. Характер действия для соединений Яп8пХ4-п, содержащих различные группы Я (Я=Ме, Б1, Рг и Ви), как показывает мета-анализ, зависит
от типа и числа групп Я, а биологическая активность уменьшается в следующем ряду: п-Ви>РИ и Б1>Ме [35]. Вариация алкильного или арильного заместителя в ООС показала заметное влияние на биологическую активность этих соединений [18, 26]. Как правило, тризамещенные производные Я38пХ проявляют более высокую активность, чем Я28пХ2 или Я8пХ3, тогда как Я48п обладают крайне высокой токсичностью. Более низкая активность производных дизамещенных соединений Я28пХ2 может быть объяснена токсичностью лигандов и степенью гидрофильности комплексов. Показано, что производные, содержащие две органические группы Я, влияют на клеточный метаболизм, а три-замещенные соединения Я38пХ способствуют переносу гидроксильных ионов через митохондриальную мембрану [12]. Важно отметить, что ООС Я^8пХ, содержащие три связи 8п-С, обладают наиболее высокой цитотоксичностью, причём соединения, содержащие арильные группы, менее токсичны, чем соединения с алкильны-ми группами [22].
Триалкил- и триарилоловоорганические соединения могут действовать как агони-сты ретиноидных Х рецепторов (ЯХЯ) благодаря их способности координироваться с лиганд-связывающим доменом подтипов ЯХЯ, которые могут модулировать процессы транскрипции [23].
Триоловоорганические соединения, такие как Ви38пС1 и РЦ8пС1, проявляют выраженный апоптотический эффект путем повышения активности каспазы, что приводит к блеббингу мембран и ядерной фрагментации с дальнейшим некрозом, а также путем экспрессии проапоптотического белка р53, и повышением экспрессии другого проапоптотического белка Вах [13]. Напротив, экспрессия антиапоптотиче-ского белка Вс1-2 значительно уменьшается уже после 24 ч инкубации с РЦ8пС1 (по сравнению с контрольными клетками
и Bu3SnCl), в то время как ингибирую-щий эффект Bu3SnCl проявляется только через 48 ч. При длительной инкубации данные соединения демострируют сходные ци-тотоксические эффекты.
Органические лиганды способствуют модуляции биологической активности и минимизируют побочные эффекты, вызванные общей токсичностью ООС. Замена лигандов, координированных с атомом Sn (IV), на цитопротек-торные может привести к образованию соединений с высокой антипролифера-тивной активностью in vitro против широкого спектра опухолей и одновременно к уменьшению их общей токсичности. Такие лиганды могут включать производные никотиновой кислоты, полиокса и биологически релевантные карбоновые кислоты, стероидные кислоты, лиган-ды, содержащие фенольные фрагменты и основания Шиффа [5].
Группа X в соединениях RnSnX4n может увеличивать активность, если она сама обладает биологическим действием или способствует транспорту соединения к мишени, но может и снижать активность, если она хелатирована с атомом Sn (IV). Показано, что соединения со связью Sn-O обладают высокой активностью по сравнению с соединениями, в которых атом Sn связан с атомом S [11]. Фрагменты RnSn-могут легко образовывать комплексы различного состава, обладающие различной стабильностью с лигандами, содержащими донорные атомы S, N, O и P.
Целью настоящего обзора является обобщение представленных в литературе данных первичного скрининга in vitro ООС с различными донорными лиган-дами и возможных механизмов их ци-тотоксической активности для оценки перспектив исследования противоопухолевого и антиметастатического эффекта ООС in vivo.
Оловоорганические комплексы с О-донорными лигандами
Растущий в последние годы интерес к оловоорганическим карбоксилатам в значительной степени обусловлен их структурным разнообразием и широтой терапевтической активности. Противоопухолевая активность различных оловоорганических карбоксилатов подробно изучена [24].
Исследования in vitro (Z)-4-(4-цианофениламино)-4-оксобутил-2-еное-вой кислоты (LH) и ее комплекса с трифе-нилоловом (Ph3SnL) выявили спонтанное связывание этих соединений с ДНК посредством интеркаляции. Экспериментальные данные для этих соединений, полученные с помощью спектральных методов и электрохимических методов (циклическая вольтамперометрия), были сопоставимы. Для Ph3SnL продемонстрировано более прочное связывание с ДНК при 37°C и двух значениях pH (желудок—4,7 и кровь—7,4), причём координация оказалась стабильнее в кислой среде (рН 4,7). Связывание по механизму интеркаляции также подтверждено методом вискозиметрии, который показал тенденцию к увеличению относительной вязкости ДНК при постепенном добавлении различных концентраций соединения. При этом для обоих соединений не обнаружено антиоксидантной активности [6].
В комплексах олова с тиобарбитуровой кислотой (ТБК) {[Ph3Sn (O-HTBA)>0.7 (H2O)}n и [(n-Bu)3Sn (O-HTBA>H2O] ли-ганд ^ТБК координирован с атомом Sn (IV) за счет связи Sn-O, в то время как атом S остается свободным. Эти соединения демонстрируют более высокую цитотоксичность, чем цисплатин: по результатам исследований, проведенных на клетках аде-нокарциномы молочной железы человека (MCF-7), значения концентрации полума-кисмального ингибирования (IC50) для них в 272 и 179 раз, соответственно, ниже, чем у цисплатина. Результаты определения ци-тотоксичности in vitro показали, что ком-
плекс [(n-Bu)3Sn (O-HTBA>H2O] проявляет более высокую активность по сравнению с {[Ph3Sn (O-HTBA)>0,7 (H2O)}n для всех протестированных опухолевых клеточных линий человека — рак шейки матки (HeLa), рак яичников (OAW-42), инвазивный про-токовый рак молочной железы (MDA-MB-231), карцинома легкого (A549), свет-локлеточный рак почки (Caki-1). Результаты анализа с использованием метода проточной цитометрии показали, что данные соединения не имеют избирательности воздействия, вызывая выраженный цито-токсический ответ у нормальных и атипичных клеток и остановку клеточного цикла в S-фазе. Апоптотическая гибель клеток требует прямого или косвенного взаимодействия с ДНК. Поскольку нет никаких доказательств прямого взаимодействия ООС с нуклеотидами при промежуточных значениях pH (4,0-9,5), противоопухолевая активность ООС может не включать непосредственного взаимодействия с ДНК в физиологических условиях. Напротив, обнаружено, что комплексы ингибируют окисление полиненасыщенных жирных кислот до гидропероксидов при действии фермента липоксигеназы (LOX), таким образом, взаимодействуют с ДНК косвенно. Следовательно, можно предположить, что оловоорганические комплексы с ТБК могут взаимодействовать с ферментами, которые вызывают апоптоз атипичных клеток [8].
Комплекс олова с 2-меркаптоникоти-новой кислотой (SnMNA) также оказался эффективным и перспективным противоопухолевым агентом в экспериментах in vitro. Так, обнаружена значительная антипролиферативная активность in vitro для двух различных линий опухолевых клеток MCF-7, причем значения IC50 жизнеспособности клеток и пролиферации роста были значительно ниже, чем для циспла-тина. SnMNA индуцирует существенное необратимое ингибирование роста клеток,
которое сохраняется после обработки средой без него. Данный комплекс в концентрации 60 нМ индуцирует апоптоз в 66 % клеток MCF-7. Апоптотическая смерть, вызванная данным комплексом, подтверждается анализом фрагментации ДНК, в котором наблюдаются фрагменты олиго-нуклеосомного размера. Для данного комплекса, предположительно, происходит гидролиз связи Sn-O с сохранением связи Sn-S. В результате образуется мономерный комплекс MNA и гидроксид трифенилоло-ва, активность которого намного выше, чем для индивидуального гидроксида трифени-лолова, что, в свою очередь, свидетельствует о лучшем связывании комплекса с активным сайтом мишени. Цитотоксичность карбоксилатов диметил- и дибутилолова на основе 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензойной и 3,5-ди-трет-бутил-4-гидрок-сифенилпропионовой кислот исследована по отношению к четырем типам клеточных линий человека: A-549, MCF-7, аденокар-циноме толстой кишки (SW480), карциноме толстой кишки (HCT-116) и диплоидной линии клеток человека, состоящей из фи-бробластов (WI-38) [4].
Таким образом, при анализе данных литературы о цитотоксической активности ООС с О-донорными лигандами выявлены следующие закономерности: активость производных дибутилолова намного выше, чем у аналогичных производных диме-тилолова; карбоксилаты трифенилолова на основе полициклических жирных кислот проявляют более высокую активность по сравнению с аналогичными производными триметилолова; в целом липофиль-ные тризамещенные ООС активнее, чем дизамещенные.
Оловоорганические комплексы с S-донорными лигандами
Липофильные ООС RnSnX4-n являются мембранно-активными ксенобиотиками и при накоплении в липидном бислое кле-
точных мембран могут вызывать окислительный стресс в живом организме [33]. Основной «маршрут» в этих процессах связан со стимулирующим эффектом пе-роксидного окисления липидов в присутствии Я 8пХ, . ООС способны взаимо-
п 4-п
действовать с пероксильными радикалами ЫРОО% образующимися при пероксидном окислении ненасыщенных жирных кислот молекулярным кислородом, и продуцировать активные органические радикалы Я вследствие гомолитического расщепления связей 8п-С в реакциях радикального замещения с участием Яп8пХ4 п.
Оловоорганический комплекс [РЦ8п (сшЪй)], (8пСМВ) сшЪй (СМВ)= 5-хлор-2-меркаптобензотиазол) продемонстрировал выраженные цитотоксическое, антиметастатическое и противоопухолевое действия. Значения 1С50 почти в 200 раз ниже (155 нМ), чем для цисплатина (32,8 цМ) на клетках леймиосаркомы (ЬМ8). Соединение проявило умеренную цитоток-сичность на клетках нормальных фибро-бластов легких плода человека (МЯС-5), которая проявлялась при концентрациях, превышающих 250 нМ. Клеточная пролиферация МЯС-5 при значении 1С50 для клеток ЬМ8 (155 нМ) снизилась на 17 % по сравнению с контролем. Однако, несмотря на то, что значение 1С50 для опухолевых клеток оказалось чрезвычайно низким, комплекс способен вызывать сильное необратимое ингибирование роста клеток, сохраняющееся после обработки средой без него только в дозах, более чем в 15 раз превышающих значение 1С50 Следовательно, для полного подавления пролиферации клеток необходимы более высокие дозы соединения, поскольку при низких концентрациях клетки проявляют лекарственную устойчивость [21].
Исследованы комплексы РИ38пЬ с двумя производными тионов — 4,6-диамин-пири-мидин-2-тионом РЦ8п (БЛРМТ) и с ими-дазолидин-2-тионом РЦ8п (Н1МТ)С1. Была
измерена цитотоксичность комплексов после 48-ми ч инкубации на клеточных опухолевых линиях HeLa, MCF-7 и SK-LMS-1 и нормальных фибробластах человека, выделенных из легких (CCD39Lu). Изменения в клеточной морфологии можно было наблюдать уже через 24 ч обработки. Результаты показали, что оба комплекса обладают выраженной цитоток-сической активностью. Важно отметить, что сами лиганды (DAMPT, HMIT) неактивны в исследуемом диапазоне концентраций, в то время как оба комплекса обладают сходной активностью. Соединения наиболее эффективны в отношении клеток SK-LMS-1 (IC50=0,1 цМ), что важно, поскольку доступные в настоящее время методы лечения лейомиосаркомы неэффективны. Оба комплекса обладают избирательной цито-токсичностью, а именно — относительно нормальных клеток — в 4 раза и в 3 раза, соответственно, более активны в случае SK-LMS-1, чем для CCD39Lu: IC50 составляет 0,4 и 0,34 цМ, соответственно [17]. Такая селективность редко встречается для ООС и перспективна в случае рассмотрения соединения в качестве кандидата в химиотерапевтические агенты.
Соединения на основе бис (3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)олова с гетероциклическими тиоамидами — 2-меркап-топиримидином (PMTH), 2-меркапто-4-метилпиримидином (MPMTH), 2-меркап-топиридином (PYTH), 2-меркаптобензоти-азолом (MBZTH) — были протестированы на цитотоксичность in vitro в отношении MCF-7. Соединения проявили более высокую цитотоксическую активность, чем цисплатин. Противоопухолевая активность этого ряда соединений зависит от природы тиоамида и наличия затрудненного феноль-ного фрагмента, способного образовывать относительно стабильные феноксильные радикалалы [31].
Биологическая активность соединений Sn (IV) с 2,6-ди-трет-бутил-4-меркапто-
фенолом оценивалась на раковых клеточных линиях MCF-7 и HeLa и сравнивалась с нормальными клетками линии MRC-5. Наибольшая активность в отношении обеих опухолевых клеточных линий была определена для комплекса трифенилолова со значениями IC50 250 нМ (MCF-7) и 160 нМ (HeLa). Высокая антипролиферативная активность объясняется высокой липофиль-ностью и способностью взаимодействовать с SH-группами тубулина, что влияет на митотическую активность. В данном исследовании показано, что введение цито-протекторной фенольной группы снижало цитотоксичность соединений, и была достигнута некоторая селективность, более выраженная цитотоксичность в отношении злокачественных клеток по сравнению с нормальными [32].
Оловоорганические комплексы с N-донорными лигандами
Модификация молекул ООС путем введения углеводного фрагмента может привести к увеличению растворимости молекулы и минимизации неспецифичной токсичности. Проводятся исследования, посвященные синтезу новых хелатных производных сахаридов, обеспечивающие возможность связывания и повышения стабильности образующихся комплексов металлов. Например, одним из ли-гандов является D-глюкозамин, применяемый в качестве пищевой добавки. Преимущество такого подхода заключается в том, что для агента становятся доступны углеводные транспортные и метаболические пути в организме.
Противоопухолевую активность комплексов с глюкозаминами in vitro определяли посредством скрининга 20-ти различных клеточных линий карциномы человека различного гистологического происхождения. Соединения показали выраженную цито-токсическую активность только в отношении клеточной линии карциномы ротовой
полости человека (DWD) при значении 1С50 < 10 дМ) [34].
ООС на основе 5,7-ди-трет-бу-тил-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина (dbtp) и 5,7-дифенил-1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидина (dptp) продемонстрировали дозо-зависимый антипролиферативный эффект в отношении клеток гепатоцеллюляр-ной карциномы (HepG2), HeLa и MCF-7. Как правило, цитотоксичность соединений соответствует порядку Bu>Ph>Et>Me в отношении атипичных клеток. Производные бутил- и фенилолова ингибируют рост клеток в S-фазе, вызывая апоптоз, значения IC50 лежат в диапазоне 0,3-1,2 дМ [7].
Искаженные октаэдрические одноядерные соединения Sn (IV) 4'-pN, N-бис (2-ги-дроксиэтил) бензил-2,2': 6,2"-терпиридин и 4'-р-9-антраценвинил-2,2': 6,2"-терпи-ридин демонстрируют более высокую или сходную цитотоксичность в отношении клеточных линий HeLa и MCF-7 по сравнению с цисплатином [30].
В ряде данных соединений производное монометилолова проявляет более высокую активность. Учитывая, что ООС с одной фенильной группой проявляет сходную активность с соответствующим дизамещен-ным производным, активность соединений монометилолова следует связывать с их более низкой липофильностью.
Имины, или основания Шиффа, являются универсальными лигандами в координационной химии ввиду простоты их синтеза, широкого биомедицинского применения и способности образовывать стабильные комплексы с оловом. В ряду ароматических оснований Шиффа производные пиридок-саля и их комплексы с металлами вызывают интерес ввиду их высокой противоопухолевой активности. Пиридоксальфосфат является биологически активной формой витамина B6, действующей в качестве ко -фермента в биосинтетических и регулятор-ных процессах. В присутствии ионов металлов пиридоксаль может катализировать
важные метаболические реакции (переами-нирование, декарбоксилирование и рацемизация аминокислот) [27].
ООС (IV) с основаниями Шиффа 2,2'-{пиридин-2,6-диилбис [(E) метани-лилиден (E) азанилилиден]}дифенолята, были протестированы в отношении клеток колоректальной аденокарциномы, типа С (HCT-15), MCF-7, миелогенного лейкоза (K562), глиобластомы человека (U251), рака простаты (PC-3) и аденокарциномы легкого человека (SKLU-1). Соединения проявляют более высокую активность, чем цисплатин (до 52 раз), по отношению к клеточной линии K562. Диапазон IC50 составляет 0,29-5,30 дМ в случае линии клеток K562. Наименьшее значение IC50 демонстрирует ООС, в молекулах которого группы Cl и NO2 находятся в ароматическом кольце [16].
Дизамещенные ООС N- (2-пиридилме-тилен)ариламина оценивали на панели клеточных линий, таких как почечная карцинома человека (A498), аденокарцинома молочной железы (EVSA-T), немелкокле-точная карцинома легкого человека (H226), рак яичника человека (IGROV), меланома человека (M19 MEL), MCF7 и рак толстой кишки человека (WIDR).
Показано, что цитотоксический потенциал зависит от природы группы при атоме олова и длин связей Sn-N (при более длинных связях соединения проявляют более высокую активность). Диапазон значений IC50 составляет от 0,003 до 4,82 дМ [10].
Цитотоксичность комплексов с основаниями Шиффа, имеющих общие фрагменты пиридоксаля и фенола, была изучена in vitro на пяти линиях рака человека: U-251, K-562, HCT-15, MCF-7 и SKLU-1. Основные структурные различия в этих молекулах заключаются во введении в ароматическое кольцо заместителей в двух различных положениях аминофенольной части, а также в природе органической группы при атоме олова (Bu, Ph). Данные
по активности после 48-ми ч культивирования показали, что все производные пиридоксаля были значительно более ци-тотоксичны, чем цисплатин, используемый в качестве положительного контроля. Отмечено, что присутствие нитрогруппы или атома галогена (F, Cl) в ароматическом кольце приводит к повышению активности ООС. Биоизостерическая замена Н на F обусловливает возрастание активности для линий HCT-15, K-562 и SKLU-1, в отличие от замены атома S на О, что уменьшает цитотоксичность. Анализ влияния заместителей в положениях C-8 и C-9 ароматического кольца для комплексов дибу-тилолова показал, что присутствие элек-троноакцепторных групп увеличивает активность для всех протестированных клеточных линий. Кроме того, присутствие нитрогруппы в положении C-9 для четырех клеточных линий (за исключением K-562) показывает самую высокую ингиби-рующую активность по сравнению с комплексами с нитрогруппой в положении 8. Производные фенилолова были менее токсичны, чем комплексы. Кроме того, комплексы, замещенные в положении 8, были более токсичными, чем в положении 9. Более низкая токсичность наблюдалась также для комплексов, которые содержали нитрогруппу и обладали более высокой цитотоксичностью по отношению к клеточным линиям U-251, HCT-15, MCF-7 и SKLU-1 [14].
Октаэдрические дизамещенные олово-органические комплексы с основаниями Шиффа, полученные из 7-метокси-2-гидрок-си-1-нафтальдегида, 1,2-фенилендиамина и салицилальдегида, испытаны в отношении клеточной линии рака носоглотки (KB). Комплекс диэтилолова показал наиболее высокую цитотоксичность (IC50=0,35 цМ) в отношении клеток KB, сопоставимую с цисплатином. Исследования показали, что соединения взаимодействуют с ДНК. Установлено, что данные комплексы
олова плотно прилегают к сайту связывания цисплатина, а энергия связывания комплекса больше, чем для цисплатина [28].
Биядерные ООС на основе арилгидразо-нов р-дикетона протестированы на линиях НеЬа, КВ и Нерв2. Показано, что соединения проявляют селективность по отношению к клеткам КВ. Производные диалкило-лова с нитрозаместителем более активны, чем незамещенные, и значительно превышают по токсичности цисплатин в отношении клеток НеЬа [29].
Заключение
Обобщение данных, представленных в доступной нам литературе, позволяет заключить, что ООС обладают высокой ци-тотоксической активностью. Свое токсическое действие они проявляют посредством ряда механизмов, включая ингибирование ферментов как общих, так и специфических путей клеточного метаболизма, ферментов биотрансформации органических ксенобиотиков фазы I и фазы II (тем самым препятствуя детоксикации), ингибирование выведения стероидов и агонизм с ретиноид-ными Х рецепторами (ИХЯ) или ультраспи-раклом (Ь8Р), которые обычно взаимодействуют с другими ядерными рецепторами, такими как рецептор, активируемый проли-фератором пероксисом (РРАЯ^) [20].
Различные исследования показывают, что ООС влияют на макромолекулы клетки (ДНК или белки), а также на энергетику клетки и функции митохондрий, взаимодействуют с клеточными мембранами, увеличивают концентрацию Са2+ в цитоплазме [3]. Для большинства ООС показано, что они вызывают апоптотическую гибель клетки. Апоптоз вызывается либо за счет влияния ООС на редокс-сигнальные пути клеток (накопление активных метаболитов кислорода (АМК)), либо нарушением проницаемости мембран митохондрий, активации каспаз или ввиду взаимодействия с ДНК, уменьшением выработки анти-
апоптотического белка Bcl-2 [38]. Кроме того, ингибирование ферментов, вызванное ООС, также связано с их антипролифера-тивной активностью. Известно, что один из механизмов действия ООС определяется их способностью связываться с сульфги-дрильными группами белка тубулина, играющего ключевую роль в формировании микротрубочек и клеточной пролиферации. В результате, нарушается репликация и транскрипция ДНК, что приводит к задержке клеточного цикла и, в конечном итоге, — к апоптозу [2, 19, 32].
ООС, несмотря на свою высокую токсичность, демонстрируют широкий спектр биологической активности, обладая уникальными характеристиками, такими как каталитическая и окислительно-восстановительная способность, структурное разнообразие, тенденция к обмену лигандов и разнообразие доступных взаимодействий с биологическими мишенями [9, 15].
На основании выполненного анализа доступной нам литературы можно резюмировать, что в зависимости от донорного лиганда ООС проявляют различную цито-токсическую активность и специфичность. В связи с этим, обнаружение специфичности действия ООС открывает перспективы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н., Лопатина К.А., Рыбалкина О.Ю., Сафонова Е.А. Скрининговые исследования на животных в онкофармакологии: право насуществование.Информационныетехнологиивме-дицине, биологии, фармакологии и экологии: мат-лы Межд. конф. 2018:121-125. [Zueva E.P., Razina T.G., Amosova E.N., Lopatina K.A., Rybalkina O.Yu., Safonova E.A. Skriningovye issledovaniya na zhivotnyh v onkofarmakologii: pravo na sushchestvovanie [Screening studies on animals in oncopharmacology: the right to exist]. Information technologies in medicine, biology, pharmacology and ecology: materials of Information technologies in medicine, biology, pharmacology and ecology: materials of the International conference. 2018:121-125. (In Russian)].
2. Мухатова Е.М., Осипова В.П., Коляда М.Н., Мовчан Н.О., Шпаковский Д.Б., Грачева Ю.А., Орлова С.И., Милаева Е.Р. Синтез и антиоксидант-
для поиска среди них химиотерапевтических средств, действующих на конкретные виды опухолей. В значительном числе проведенных in vitro исследований производные ООС продемонстрировали значительный цито-токсический потенциал на различных опухолевых клетках, однако их специфический механизм действия все еще остается предметом дискуссий, что указывает на целесообразность их дальнейшего изучения in vivo и разработки в качестве кандидатов для создания ЛС для противоопухолевой и антиметастатической терапии.
Для широкого спектра ООС установлена также противоопухолевая и/или антиметастатическая активность на стандартных и альтернативных опухолевых моделях в исследованиях in vivo [36, 37].
Детальный анализ соотношения структур ООС и цитотоксической активности in vitro и in vivo описанных в литературе субстанций будет использован для выбора наиболее перспективных кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства для дальнейших собственных доклинических исследований выбранных соединений и/или направленного синтеза молекул ООС с целью получения оптимального соотношения «активность—токсичность».
ная активность новых оловоорганических соединений, содержащих фрагмент 2,6-ди-трет-бутилфе-нола. Доклады Академии наук. 2013;451(1):46-49. [Mukhatova E.M., Osipova VP., Kolyada M.N., Movchan N.O., Shpakovsky D.B., Gracheva Yu.A., Orlova S.I., Milaeva E.R. Sintez i antioksidantnaya aktivnost' novykh olovoorganicheskikh soyedineniy, soderzhashchikh fragment 2,6-di-tret-butilfenola [Synthesis and antioxidant activity of new organotin compounds excites the 2,6-di-tret-butylphenol fragment]. Doklady Akademii nauk [Reports of the Academy of Sciences]. 2013;451(1):46-49. (In Russian)]. DOI: 10.7868/S0869565213190134.
3. Alama A., Tasso B., Novelli F., Sparatore F. Organometallic compounds in oncology: Implications of novel organotins as antitumor agents. Drug Discov. Today. 2009;14:500-508. DOI: 10.1016/j. drudis.2009.02.002.
4. Antonenko T.A., Shpakovsky D.B., Berseneva D.A., Gracheva Yu A., Dubova L.G., Shevtsov P.N., Redkozubova O.M., Shevtsova E.F., Tafeenko V.A., Aslanov L.A., Milaeva E.R. Cytotoxic activity of organotin carboxylates based on synthetic phenolic antioxidants and polycyclic bile acids. J. Organomet. Chem. 2020;909:121089. DOI: 10.1016/j.jor-ganchem.2019.121089.
5. Antonenko T.A., Shpakovsky D.B., Vorobyov M.A., Gracheva Yu A., Kharitonashvili E.V., Dubova L.G., Shevtsova E.F., Tafeenko V.A., Aslanov L.A., Iksano-va A.G., Shtyrlin Yu.G., Milaeva E.R. Antioxidative vs cytotoxic activities of organotin complexes bearing 2,6-di-tert-butylphenol moieties. Appl. Organomet. Chem. 2018;32(7):e4381. DOI: 10.1002/aoc.4381.
6. Arshad N., Bhatti M.H., Farooqi S.I., Saleem S., Mirza B. Synthesis, photochemical and electrochemical studies on triphenyltin (IV) derivative of (z)-4-(4-cyanophenylami-no)-4-oxobut-2-enoic acid for its binding with DNA: Biological interpretation. Arab. J. Chem. 2016;9(3):451-462. DOI: 10.1016/j.arabjc.2014.08.018.
7. Assunta Girasolo M., Attanzio A., Sabatino P., Tesorie-re L., Rubino S., Stocco G. Organotin(IV) derivatives with 5,7-disubstituted-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine and their cytotoxic activities: The importance of being conformers, Inorg. Chim. Acta. 2014;423:168-176. DOI: 10.3390%2Fmolecules25040859.
8. Balas V.I., Verginadis 1.1., Geromichalos G.D., Kourkoumelis N., Male L., Hursthouse M.B., Repana K.H., Yiannaki E., Charalabopoulos K., Bakas T. Synthesis, structural characterization and biological studies of the triphenyltin(IV) complex with 2-thiobarbituric acid. Eur. J. Med. Chem. 2011;46(7):2835-2844. DOI:10.1021/ic061601f.
9. Banti C.N., Hadjikakou S.K., Sismanoglu T., Hadjiliadis N. Anti-proliferative and antitumor activity of organotin(IV) compounds. An overview of the last decade and future perspectives. J. Inorg. Biochem. 2019;194:114-152. DOI:10.1016/j. jinorgbio.2019.02.003.
10. Basu Baul T.S., de Vos D. In vitro cytotoxic evaluation of novel dichlorodiorgano[N-(2-pyridylmethylene) arylamine]tin(IV) derivatives in human tumor cell lines. Investig. New Drugs. 2010;28:609-614. DOI: 10.1007/s10637-009-9300-2.
11. Bouälam M., Meunier-Piret J., Biesemans M., Willem R., Gielen M. Organotin (IV) compounds of 2-thiopyridine. crystal and molecular structure of dicyclohexyltin (iv) bis(2-pyridylthiolate). Inorg. Chim. Acta. 1992;198(200):249-255. DOI: 10.1016/ S0020-1693(00)92367-3.
12. Davies A.G., Smith P.J. Tin in comprehensive organometallic chemistry. Ed. by: G. Wilkinson, F.A.S. Gordon, E.W. Abel. Oxford: Pergamon Press, 1982. 519 p.
13. Fickova M., Macho L., Brtko J. A comparison of the effects of tributyltin chloride and triphenyltin chloride on cell proliferation, proapoptotic P53,
bax, and antiapoptotic Bcl-2 protein levels in human breast cancer MCF-7 cell line. Toxicol. In Vitro. 2015; 29(4):727-731. DOI: 10.1016/j.tiv.2015.02.007.
14. Galván-Hidalgo J.M., Chans G.M., Ramírez-Apan T., Nieto-Camacho A., Hernández-Ortega S., Gómez E. Tin (IV) schiff base complexes derived from pyridoxal: synthesis, spectroscopic properties and cytotoxicity. Appl. Organomet. Chem. 2017;31(9):e3704. DOI: 10.1002/aoc.3704.
15. Gasser G., Metzler-Nolte N. The potential of organometallic complexes in medicinal chemistry. Curr. Op. Chem. Biol. 2012;16:84-91. DOI: 10.1016/j. cbpa.2012.01.013.
16. González A., Gómez E., Cortés-Lozada A., Hernández S., Ramírez-Apan T., Nieto-Camacho A., Heptacoordinate tin(IV) compounds derived from pyridine schiff bases: synthesis, characterization, in vitro cytotoxicity, anti-inflammatory and antioxidant activity. Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 2009;57:5-15. DOI: 10.1248/cpb.57.5.
17. Grzeskiewicz A.M., Owczarzak A., Kucinska M., Murias M., Kubicki M. Structural peculiarities and anticancer activities of two organotin compounds. J. Coord. Chem. 2017;70(10):1776-1789. DOI:10.1080/ 00958972.2017.1316841.
18. Hadjikakou S.K., Hadjiliadis N. Antiproliferative and anti-tumor activity of organotin compounds. Coord. Chem. Rev. 2009;253:235-249. DOI: 10.1016/j. ccr.2007.12.026.
19. Jenkins R.O., Craig P. J., Francesconi K.A., Harrington C.F. Environmental and biological aspects of organometallic compounds. Ed. by O'Hare. Comprehensive Organometallic Chemistry III. Oxford: Elsevier. 2006;11:603-661.
20. McCombe Roark A. Endocrine disruptors and marine systems. Ref. Mod. Earth Sys. Env. Sci., Encyclopedia of the World's Biomes, Elsevier Inc. 2020;188-194.
21. Metsios A., Verginadis I., Simos Y., Batistatou A., Peschos D., Ragos V., Vezyraki P., Evangelou A., Karkabounas S. Cytotoxic and anticancer effects of the triorganotin compound [(C6H5)3Sn(Cmbzt)]: An in vitro, ex vivo and in vivo study. Eur. J. Pharm. Sci. 2012;47(2):490-496. DOI: 10.1016/j.ejps.2012.07.011.
22. Mushak P., Krigman M.R., Mailman R.B. Comparative organotin toxicity in the developing rat: somatic and morphological changes and relationship to accumulation of total tin. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 1982;4(2):209-215.
23. Nakanishi T. Endocrine disruption induced by organotin compounds; organotins function as a powerful agonist for nuclear receptors rather than an aromatase inhibitor. J. Toxicol. Sci. 2008;33(3):269-276. DOI:10.2131/jts.33.269.
24. Navakoski de Oliveira K., Andermark V., Onambe-le L.A., Dahl G., Prokop A., Ott I. Organotin complexes containing carboxylate ligands with maleimide and naphthalimide derived partial structures: TrxR inhibition, cytotoxicity and activity in resistant cancer cells.
Eur. J. Med. Chem. 2014;87:794-800. D0I:10.1016/j. ejmech.2014.09.075.
25. Pellerito C., Nagy L., Pellerito L., Szorcsik A. Biological activity studies on organotin(IV)n+-complexes and parent compounds. J. Organomet. Chem. 2006;691:1733-1747. DOI: 10.1016/j. jorgan-chem.2005.12.025.
26. Pellerito L., Nagy L. Organotin (IV)n+complexes formed with biologically active ligands: Equilibrium and structural studies, and some biological aspects. Coord. Chem. Rev. 2002;224:111-150. DOI: 10.1016/S0010-8545(01)00399-X.
27. Phillips R.S. Chemistry and diversity of pyridoxal-5'-phosphate dependent enzymes. Biochim. Biophys. Acta. 2015; 1854(9): 1167-1174. D0I:10.1016/j. bbapap.2014.12.028.
28. Rehman W., Yasmeen R., Rahim F., Waseem M., Guo C.-Y., Hassan Z., Rashid U., Ayub K., Synthesis biological screening and molecular docking studies of some tin (IV) Schiff base adducts. J. Photochem. Photobiol. 2016;164:65-72. DOI: 10.1016/j. jphotobiol.2016.09.018.
29. Shang X., Zhao B., Xiang G., Guedes da Silva M.F.C., Pombeiro A.J.L. Dimeric diorganotin (IV) complexes with arylhydrazones of p-diketones: synthesis, structures, cytotoxicity and apoptosis properties. RSC Adv. 2015;5:45053-45060. DOI:10.1039/C5RA06658A.
30. Shi P.-F., Jiang Q., Duan H.-C., Wang D.-Q. Synthesis, characterization and cytotoxicity of fluorescent organotin complexes of terpyridine derivatives. Chin. Chem. Lett. 2014;25:586-588. DOI:10.1016/j. cclet.2014.01.049.
31. Shpakovsky D.B., Banti C.N., Beaulieu-Hou-le G., Kourkoumelis N., Manoli M., Manos M.J., Tasiopoulos A.J., Hadjikakou S.K., Milaeva E.R., Charalabopoulos K., Bakas T., Butler I.S., Hadjiliadis N. Synthesis, structural characterization and in vitro inhibitory studies against human breast cancer of the bis-(2,6-di-tert-butylphenol)tin(IV) dichloride and its complexes. Dalton Trans. 2012;41:14568-14582. DOI:10.1039/C2DT31527K.
32. Shpakovsky D.B., Banti C.N., Mukhatova E.M., Gracheva Yu A., Osipova V.P., Berberova N.T., Albov D.V., Antonenko T.A., Aslanov L.A., Milae-va E.R., Hadjikakou S.K. Synthesis, antiradical activity and in vitro cytotoxicity of novel organotin complexes based on 2,6-di-tert-butyl-4-mercaptophenol. Dalton Trans. 2014;43(18):6880-6890. DOI: 10.1039/ C3DT53469C.
33. Stohs S.J., Bagchi D. Oxidative Mechanisms in the Toxicity of Metal Ions. Free Rad. Biol. Med. 1995;18(2):321-336. D0I:10.1016/0891-5849(94)00159-h.
34. Tabassum S., Khan R.A., Arjmand F., Sen S., Kayal J., Juvekar A.S., Zingde S.M. Synthesis and characterization of glycoconjugate tin (IV) complexes: in vitro DNA binding studies, cytotoxicity, and cell death. J. Organomet. Chem. 2011;696(8):1600-1608. D0I:10.1016/j.jorganchem.2011.01.012.
35. Tabassum S., Yadav S., Arjmand F., Exploration of glycosylated-organotin (IV) complexes as anticancer drug candidates. Inorg. Chim. Acta. 2014;423:38-45. D0I:10.1016/j.ica.2014.07.080.
36. Verginadis I., Karkabounas S., Simos Y., Kontargiris E., Hadjikakou S.K., Batistatou A., Evangelou A., Charalabopoulos K. Anticancer and cy-totoxic effects of a triorganotin compound with 2-mer-capto-nicotinic acid in malignant cell lines and tumor bearing Wistar rats.Eur. J. Pharm. Sci. 2011;42(3):253-261. DOI: 10.1016/j.ejps.2010.11.015.
37. Verginadis I., Metsios A., Simos Y., Batistatou A., Peschos D., Ragos V., Vezyraki P., Evangelou A., Karkabounas S. Cytotoxic and anticancer effects of the triorganotin compound [(C6H5)3Sn(cmbzt)]: an in vitro, ex vivo and in vivo study. Eur. J. Pharm. Sci. 2012;47(2):490-496. DOI: 10.1016/j. ejps.2012.07.011.
38. Zhang Y.-Y., Zhang R.-F., Zhang S.-L., Cheng S., Li Q.-L., Ma C.-L. Syntheses, structures and antitumor activity of four new organotin(IV) carboxylates based on 2-thienylselenoacetic acid. Dalton Trans. 2016;45:8412-8421. DOI:10.1039/c6dt00532b.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ j INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Милаева Елена Рудольфовна, д.х.н., проф., ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; e-mail: helenamilaeva@mail.ru
Додохова Маргарита Авдеевна*, к.м.н., доц., ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: dodohova@mail.ru
Elena R. Milaeva, Dr. Sci. (Chem.), Prof., Lomonosov Moscow State University; e-mail: helenamilaeva@mail.ru
Margarita A. Dodokhova*, Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia; e-mail: dodohova@mail.ru
Шпаковский Дмитрий Борисович, к.х.н., ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; e-mail: dmshpak@mail.ru
Антоненко Таисия Алексеевна, к.х.н., ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова»; e-mail: taisiya.antonenko@mail.ru
Сафроненко Андрей Владимирович, д.м.н., доц., ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: andrejsaf@mail.ru
Котиева Инга Мовлиевна, д.м.н., доц., ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: kukulik70@mail.ru
Комарова Екатерина Федоровна, д.б.н., проф., проф. РАН, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России;
e-mail: katitako@gmail.com
Ганцгорн Елена Владимировна, к.м.н., ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: gantsgorn@inbox.ru
Алхусейн-Кулягинова Маргарита
Стефановна, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России; e-mail: rita.kuljaginva@rambler. ru
Dmitry B. Shpakovsky, Cand. Sci. (Chem.), Lomonosov Moscow State University; e-mail: dmshpak@mail.ru
Taisiya A. Antonenko, Cand. Sci. (Chem.), Lomonosov Moscow State University; e-mail: taisiya.antonenko@mail.ru
Andrey V. Safronenko, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia; e-mail: andrejsaf@mail.ru
Inga M. Kotieva, Dr. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia; e-mail: kukulik70@mail.ru
Ekaterina F. Komarova, Dr. Sci. (Biol.), Prof., Prof. of RAS, Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia; e-mail: katitako@gmail.com
Elena V. Gantsgorn, Cand. Sci. (Med.), Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia;
e-mail: gantsgorn@inbox.ru
Margarita S. Alkhuseyn-Kulyaginova, Rostov State Medical University of the Ministry of Health care of Russia;
e-mail: rita.kuljaginva@rambler. ru
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
