CC BY
89
doi: 10.24411/0235-2451-2020-10912 УДК 636.2.082.12:636.2.082.31
Оценка генетической и геномной вариабельности признаков фертильности быков-производителей на основе локусов в геноме, ассоциированных с давлением отбора (обзор)
Е. Н. НАРЫШКИНА, А. А. СЕРМЯГИН
Федеральный научный центр животноводства - ВИЖ имени академика Л. К. Эрнста, пос. Дубровицы, 60, городской округ Подольск, Московская обл., 142132, Российская Федерация
Резюме. Фертильность быков-производителей - сложный признак, который отличается относительно невысокой наследуемостью. Ее можно также охарактеризовать как способность продуцировать достаточное количество спермопродукции с высокой концентрацией сперматозоидов в эякуляте, имеющей высокую оплодотворяющую способность. Идентификация геномных областей, в частности отдельных генов, связанных с качественными показателями спермы, - важное звено улучшения этого признака с помощью генетики и селекции. Один из новых способов решения такой задачи - анализ полногеномных ассоциаций (GWAS), основанный на использовании множества однонуклеотидных полиморфизмов (SNP). В результате многочисленных исследований методом GWAS обнаружены значимые ассоциации между SNP-маркерами и фертильностью, которые сосредоточены в определенных областях генома. Детектированы участки на хромосомах 2, 5, 18, 25, 29, связанные с оплодотворяющей способностью быков-производителей, а также локусы на хромосомах 1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 18, 22, 24, 25, ассоциированные с количественными показателями спермопродукции быков-производителей. Ряд полиморфизмов связан с такими показателями фертильности, как акросомная реакция сперматозоидов, хроматомоделирование во время сперматогенеза и мейотического процесса во время созревания половых клеток. На половой хромосоме X существует большая область, связанная с качеством спермопродукции. Результаты проведенных исследований указывают на ключевую роль Х-хромосомы в определении качества спермы и потенциально могут быть включены в генетическую оценку. Идентификация SNPs, ассоциированных с низким количеством сперматозоидов в эякуляте, их слабой подвижностью, различными молекулярными дефектами, ответственными за некомпенсируемую фертильность у быков-производителей, необходима для раннего распознавания молодых особей, как менее пригодных для эффективного искусственного осеменения. Ключевые слова: бык-производитель, геномная селекция, GWAS, спермопродукция, фертильность.
Сведения об авторах: Е. Н. Нарышкина, кандидат сельскохозяйственных наук, старший научный сотрудник (e-mail: selec-tion.76@mail.ru); А. А. Сермягин, кандидат сельскохозяйственных наук, зав. отделом (e-mail: alex_sermyagin85@mail.ru). Для цитирования: Нарышкина Е. Н., Сермягин А. А. Оценка генетической и геномной вариабельности признаков фертильности быков-производителей на основе локусов в геноме, ассоциированных с давлением отбора (обзор) // Достижения науки и техники АПК. 2020. Т. 34. № 9. С. 64-72. doi: 10.24411/0235-2451-2020-10912.
Исследования выполнены в рамках Государственного задания Минобрнауки России AAAA-A18-118021590134-3.
Assessment of genetic and genomic variability of fertility traits in stud bulls based on loci associated with selection pressure (review)
E. N. Naryshkina, A. A. Sermyagin
Federal Science Center for Animal Husbandry named after Academy Member L.K. Ernst, Dubrovitsy, 60, gorodskoi okrug Podol'sk, Moskovskaya obl., 142132, Russian Federation
Abstract. The fertility of stud bulls is a complex relatively lowly heritable trait. It can also be characterized as the ability to produce a sufficient amount of sperm with a high concentration of spermatozoa in the highly fertile ejaculate. The identification of genomic regions, in particular of individual genes associated with the quality indicators of sperm, is an important link in the improvement of this trait using genetics and breeding. One of the new ways to solve this problem is genome-wide association study (GWAS), based on the use of multiple single nucleotide polymorphisms (SNPs). Numerous GWASs revealed significant associations between SNP markers and fertility. They are concentrated in certain regions of the genome. On chromosomes 2, 5, 18, 25, and 29 we detected areas associated with the fertilizing ability of stud bulls; on chromosomes 1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 18, 22, 24, and 25 we detected loci associated with quantitative indicators of sperm produced by stud bulls. A number of polymorphisms are associated with fertility indicators such as acrosome response of spermatozoa, and chromatomodelling during spermatogenesis and meiotic process during maturation of germ cells. There is a large area on the X chromosome associated with sperm quality. We found that the X chromosome plays a key role in determining the quality of sperm and can potentially be included in the genetic assessment. The identification of SNPs associated with a low sperm count in the ejaculate, poor motility of spermatozoa, and various molecular defects responsible for uncompensated fertility of stud bulls is necessary for the early recognition of juveniles as less suitable for effective artificial insemination. Keywords: stud bull; genomic selection; GWAS; sperm production; fertility.
Author Details: E. N. Naryshkina, Cand. Sc. (Agr.), senior research fellow; A. A. Sermyagin, Cand. Sc. (Biol.), head of division (e-mail: alex_sermyagin85@mail.ru).
For citation: Naryshkina EN, Sermyagin AA. [Assessment of genetic and genomic variability of fertility traits in stud bulls based on loci associated with selection pressure (review)]. Dostizheniya nauki i tekhniki APK. 2020;34(9):64-72. Russian. doi: 10.24411/02352451-2020-10912.
Достижения в области генетических и геномных технологий помогают повышать точность отбора быков-производителей по репродуктивным признакам. На сегодняшний день идентификация геномных областей, в частности отдельных генов, связанных с качественными показателями семени быков-производителей, -приоритетное направление улучшения фертильности с помощью селекции.
Искусственное осеменение крупного рогатого скота используют во всем мире, что играет большую роль в реализации программы по его генетическому совершенствованию. Поэтому показатели, характеризующие качество спермы быков-производителей, одновременно служат важными экономическими параметрами в молочном скотоводстве [1, 2].
Фертильность быка-производителя определяют такие количественные и качественные показатели,
как объем эякулята, подвижность сперматозоидов и их концентрация в 1 мл эякулята, наличие аномалий и дефектов сперматозоидов. Они подвержены влиянию многих негенетических (возраст, сезон, интервал между взятием эякулятов, квалификация обслуживающего персонала и др.) и генетических (генетические мутации, аномалии) факторов [3, 4, 5].
Для оценки фертильности быков-производителей широко используют показатель оплодотворяющей способности (SCR, sire conception rate) [6, 7, 8]. Оплодотворяющая способность спермотазоидов обусловлена морфологическими, биохимическими, физическими, биологическими свойствами и измеряется различными методами. Каждое из перечисленных свойств в отдельности не позволяет в полной мере оценить качество спермопродукции и ее оплодотворяющую способность. Поэтому составляют спермограмму каждого быка-производителя для установления его фертильности [9]. Кроме того, на основании геномного прогнозирования возможна ранняя выбраковка животных с низкими прогнозами оплодотворяющей способности [3, 4, 7].
Цель исследования - оценка возможности прогнозирования фертильности быков-производителей с более точным отбором их по показателям собственной продуктивности и оплодотворяющей способности с использованием геномной и биологической информации.
Наследуемость. По данным российских и зарубежных ученых, коэффициенты наследуемости качественных и количественных характеристик семени быков-производителей варьируют от низкого до умеренного. Изменения результатов могут быть обусловлены такими факторами, как объем выборки, используемая статистическая модель, популяция, порода, возраст, а также метод учета и определения показателей спермопродукции [10, 11, 12].
По данным T. Druet и соавт., такие основные показатели спермопродукции, как объем эякулята, концентрация сперматозоидов в 1 мл и их общее количество, характеризовались умеренной наследуемостью в диапазоне от 0,09 до 0,22. У показателей, связанных с аномалиями головки и хвоста сперматозоидов, она варьировала от 0,19 до 0,35, по остальным качественным показателям - от 0,13 (доля сперматозоидов с высокой активностью) до 0,59 (доля сперматозоидов с прямолинейным движением и живых сперматозоидов после осмотического стресса). Умеренной наследуемостью отличались показатели подвижности сперматозоидов, определенные на автоматическом анализаторе Hamilton-Thorn HT - 0,27; доля живых сперматозоидов после оттаивания и средняя скорость движения, соответственно, 0,21 и 0,27 [2].
Е. А. Пыжова, используя данные по 279 быкам 11 пород, рассчитала, что наследуемость объема и количество сперматозоидов в эякуляте была высокой - 0,970 и 0,632 соответственно, показатели оплодотворяющей способности сперматозоидов и их концентрации в 1 мл - умеренной (0,20...0,18). Объем эякулята, количество сперматозоидов в эякуляте и их концентрация в 1 мл на 46,02 %, 43,31 % и 56,38 % соответственно зависеля от наследственных факторов [12].
По результатам математического анализа генетических показателей репродуктивной функции быков-производителей 28 популяций молочного и мясного скота такие количественные показатели, как объем эякулята, концентрация и количество сперматозоидов в эякуляте наследовались умеренно - 0,197; 0,169 и
0,222 соответственно, в то время как у наследуемости подвижности сперматозоидов она составляла всего лишь 0,054 [10].
В исследованиях T. Suchocki и соавт. сравнительно высокой наследуемостью характеризовались показатели концентрации сперматозоидов в 1 мл (0,34 ± 0,068), подвижности (0,31 ± 0,064), количества сперматозоидов в эякуляте (0,27 ± 0,060) и объем эякулята (0,26 ± 0,062) [11].
А. А. Сермягин и соавт., проанализировав количественные показателей спермопродукции 282 быков-производителей голштинской породы российской популяции, определили, что наследуемость объема эякулята составляла 0,322, концентрации сперматозоидов - 0,202, количества сперматозоидов в эякуляте - 0,169 [13]. По данным S. Liu и соавт., которые использовали данные о собственной продуктивности 730 быков-производителей голштинской породы китайской популяции, величины этих показателей были равны соответственно 0,15, 0,22 и 0,16 [14].
По результатам оценки генетических параметров ряда показателей качества спермы 787 быков 16 пород, проведенной D. P. Berry и соавт., их наследуемость варьировала в пределах от 0,13 до 0,34 [15].
Повторяемость показателей объема эякулята, по разным источникам, варьирует от 0,29 [6] до 0,65 [12]; количества сперматозоидов в эякуляте - от 0,24 [2] до 0,62 [12]; их концентрация в 1 мл - от 0,32 [2] до 0,57 [12].
По обобщенным данным генетическая корреляция между концентрацией сперматозоидов в 1 мл и их подвижностью варьирует от 0,18...0,53 до 0,83 [6, 14, 16]; между объемом и количеством подвижных сперматозоидов - от 0,24.0,36 до 0,57 [6, 14]; между объемом эякулята и количеством сперматозоидов в эякуляте - от 0,70 до 0,82 [11, 14]; между количеством подвижных сперматозоидов и оценкой подвижности от 0,61 до 0,88 [2, 11]. Генетические корреляции между процентным содержанием живых сперматозоидов и подвижностью сперматозоидов в эякуляте варьировали от 0,68 до 0,94 независимо от того измеряли эти признаки до или после криоконсервации [15]. Тесная корреляция отмечена между процентом живых сперматозоидов до и после криоконсервации (до 0,96) [15], общим количеством и количеством подвижных сперматозоидов в эякуляте (до 0,99) [14], количеством сперматозоидов с прямолинейным поступательным движением и количеством живых после оттаивания (0,89), долей живых после осмотического стресса (0,86) [2]. Вместе с тем, установлена отрицательная корреляция между объемом эякулята и концентрацией сперматозоидов в 1 мл от -0,13 (р > 0,05) [16] до -0,55 [2]. Отрицательная генетическая корреляция отмечена между количеством аномальных сперматозоидов с дефектами головки и хвоста (%) и объемом эякулята (до -0,12), концентрацией (-0,23.-0,33), общим количеством сперматозоидов (до -0,38) и подвижностью сперматозоидов (до -0,56). Последнее указывает на то, что высокая доля аномалий была связана со сперматозоидами с низкой подвижностью. [2].
Результаты исследований показывают, что возможен отбор быков с лучшим качеством спермопродукции и, соответственно, генетическое улучшение показателей собственной продуктивности.
GWAS (англ. Genome-Wide Association Studies) -полногеномный поиск ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками. В основе
Таблица 1. Примеры генетических маркеров, ассоциированных с оплодотворяющей способностью быков-производителей (SCR)
Название SNP
BTA*
Регион расположения
Hapmap 44380-BTA-46707 [20]
ARS-BFGL-NGS-116417 [20]
Hap-
map38225-BTA-43804 [20]
ARS-BFGL-
NGS-4009
[20]
ARS-BFGL-NGS-31020 [20]
ARS-BFGL-NGS-13272 [20]
ARS-BFGL-NGS-13853 [20]
Достоверность ассоциации
Функциональная роль гена в физиологическом процессе
2 вблизи гена р = 0,008 белки влияют на место расположе-DYNC1I2 ния веретена деления при делении
клетки, включая ядерную миграцию во время митоза и мейоза; функционирование клеточных органелл; транспорт везикул по микротрубочкам [21, 22] 5 вблизи гена р = 0,001 играет ключевую функцию в сперма-LOC784935 тогенезе, белок CpB-1 присутствует в (27 kb), го- зародышевой линии непосредственно молог гена перед спермотогенезом и исчезает CBP/p300 как только начинается дифференци-ровка сперматозоидов [23] 18 ZNF541 р = 0,048 белок локализуется в сперматогенных (60 kb) клетках, участвует в ремоделирова-нии хроматина в период развития сперматозоидов от сперматид (стадия созревания) до спермиев (начальная стадия формирования) [24, 25] 25 вблизи гена р = 0,013 ген кодирует белок в зависимости от CACNA1H напряжения комплекса кальциевых каналов, поток кальция через эти каналы играет важную роль во время акросомной реакции [26, 27] 25 L0C521021 р = 0,010 участвует в обмене сфинголипидов, (60 kb) которые находятся в мембранах кле-ectonucle- ток различных тканей (больше всего в otide pyro- нервной ткани); играет важную роль в phosphatase/ передаче клеточного сигнала и в кле-phospho- точном распознавании, вовлечены в diesterase процесс дифференцировки и подвиж-family. ности клеток [28] 25 в интроне 4 р = 0,01 функции полиморфизма в гене и его гена RODGI изменчивость по признакам фертиль-ности до сих пор слабо изучены 25 вблизи генов р = 0,099 высоко экспрессируется на поверхно-L0C617302, сти сперматид (стадия созревания) и PRSS21 спермиев (начальная стадия формирования), остается связанным с хвостом сперматозоидов, белок тестезин локализуется в премейотических семенных клетках семенников и участвует в протеолитических реакциях, которые ассоциируются с созревани-_ем сперматозоидов [29]_
*BTA - Bos taurus autosome
методов геномной селекции лежит использование генетических маркеров, равномерно распределенных по всему геному особи [5, 17, 18]. Несмотря на то, что в последние десятилетия были достигнуты значительные результаты в определении локусов количественных признаков (QTL), ответственных за их наследование, не все генетические вариации в комплексе показателей обнаружены из-за низкой плотности используемых маркеров. Принимая во внимание важность вклада генотипа быка-производителя в репродуктивный успех, улучшение показателей воспроизводства и эмбриональное развитие, исследования были сосредоточены на поиске полногеномных ассоциаций с собственной продуктивностью особей мужского пола [5, 19].
F. Penagaricano и соавт., методом GWAS выяснили, что с оплодотворяющей способностью (SCR) связаны участки на хромосомах 2, 5, 18, 25 и 29 (табл. 1). По результатам генотипирования 1755 быков-производителей голштинской породы выделено несколько полиморфизмов, которые показали высокую сопряженность с оплодотворяющей способностью быков-производителей. Эти SNP (англ. Single nucle
otide polymorphism - одно-нуклеотидный полиморфизм) расположены вблизи или внутри таких генов с функциями, связанными с фертильностью, как акро-сомная реакция сперматозоидов, ремоделирова-ние хроматина в процессе сперматогенеза и во время мейоза [20].
Методом GWAS установлено, что участки на хромосомах 1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 18, 22, 24, 25 связаны с такими количественными показателями спермопродукции быков-производителей, как объем эякулята (ОЭ), подвижность сперматозоидов (ПС), общее количество сперматозоидов в эякуляте (ОКСЭ), концентрация сперматозоидов в 1 мл(КС) (табл. 2) [13, 30, 31].
В исследованиях D. M. Hering и соавт. анализ всех значимых эффектов SNPs методом GWAS по результатам скрининга генома 877 быков-производителей голштинской породы выявил 46 SNPs, связанных с объемом эякулята, 37 SNPs, связанных с общим количеством сперматозоидов в эякуляте и 13 SNPs, связанных с концентрацией сперматозоидов в 1 мл, которые достигли порога статистической значимости (р < 0,00009). Однако после коррекции по критерию Бонферони, высоко достоверная связь была установлена только для некоторых из них (см. табл. 2) [30, 32]. В дальнейших исследованиях D. M. Hering и соавт. по поиску маркеров и генов-кандидатов, связанных с низкой подвижностью сперматозоидов, отличительной чертой одной из групп быков-производителей была очень низкая подвижность сперматозоидов (в среднем 25,61 %). В анализе GWAS 34 маркера SNPs достигли порога статистической значимости (р < 0,0001), но после коррекции по критерию Бонферони высоко достоверными остались SNPs, расположенные на BTA1 (rs 110596818), вблизи рецептора обоняния, ген 5K3 (LOC785875), который взаимодействуют с молекулами запаха. На BTA 5 были расположены rs 110827324, вблизи домена PDZ, содержащего гены PDZRN4, который кодирует атипичную ДНК-геликазу, связанную с синтезом и поддержанием стабильности геномной и митохондриальной ДНК и, rs 29011704 вблизи ETNK1, который задействован в метаболизме и биосинтезе ли-пидов и локализован в цитоплазме. На BTA 24 выявлен rs110876480 вблизи MC4R, который играет ключевую роль в регуляции энергетического гомеостаза у млекопитающих [31, 47].
Таблица 2. Примеры генетических маркеров, ассоциированных с количественными показателями спермопродукции быков-производителей
Название SNP
BTA
Регион расположения
ARS-BFGL-NGS-84969 [13]
rs109154964 [30]
rs108965556 [30]
BTA-84317 -no-rs [13]
rs42438348 [32]
BTA-30092 -no-rs [13]
rs41621145 [30]
rs41625599 [32]
rs41584616 [32]
10
14
rs42012507 [32]
rs110109069 [32]
rs110305039 [14]
rs211260176 [14]
rs208093284 [14]
rs43445726 [14]
EPT1 (CDP-eth-anolamine-specific)
вблизи гена PRMT6
вблизи гена
SELRC1
PERP
вблизи гена KCNK10
Достоверность ассоциации
Функциональная роль гена в физиологическом процессе
12 SOX5
вблизи гена TRIQK
22 DCP1A
SFMBT1
TMEM110
25 RBFOX1
вблизи гена PDGFRB
в раио-не гена MARCH1
КС (р
КС
(Р = ПС
(р =
ОЭ (р = 0,02)
средниИ ОЭ (р = 9,8 х 10-7)
*BTA - Bos taurus autosome
По результатам ассоциативных исследований Sh. Liu и соавт. в популяции 730 быков голштинской породы достоверно выявлены четыре статистически значимых SNPs, расположенных вблизи генов PDGFRB и MARCH1,
связанных с показателями качества спермопродукции (см. табл. 2) [14].
Н. Yin и соавт. в исследованиях на 2218 голштинских быков-производителях с наиболее полной информацией по родословной с использованием метода GWAS выявили 36 областей, связанных с показателями спермопродукции. Наосно-ве геномной оценки племенной ценности (GEBVs) животных они определили, что область, связанная с объемом эякулята (до 10 % генетической дисперсии), расположена на 6 хромосоме. Область, ассоциированная с концентрацией сперматозоидов (до 19,5 % генетической дисперсии), находится на 11 хромосоме. Две важные области, связанные с подвижностью сперматозоидов, располагались на хромосомах 17 и 5 (16,98 % и 16,82 % генетической дисперсии соответственно). Области, ответственные за количество сперматозоидов(от 1,46 % до 8,67 % генетической дисперсии), были расположены на хромосомах 3, 5, 8, 9, 10, 19, 20 и 24 (в порядке убывания). Результаты анализа свидетельствуют, что перспективными генами-кандидатами для показателей фертильно-сти можно считать PSMB5, PRMT5, ACTB, PDE3A, NPC1, FSCN1, NR5A2, IQCG, LHX8 и DMRT1. Каждый из них играет важную роль на всех этапах сперматогенеза, а также в регуляции процесса от сперматогенеза до оплодотворения [48].
По данным Е. В. Никитки-ной и соавт., большинство найденных потенциальных SNP, ассоциированных с качеством спермопродук-ции локализовано на 4 хромосоме. По показателю объема эякулята найдено 3 потенциальных SNP на 4, 5 и 6 хромосомах, по общему количеству сперматозоидов в дуплетном эякуляте - 2 потенциальных SNP на 1 и 4 хромосоме, по подвижности сперматозоидов - один SNP на 4 хромосоме. По концентрации сперматозоидов потенциальных SNP не найдено [19].
ОКСЭ трансмембранный белок, коди-
(р = 1,4 х 10-6) руемый этим геном, относится к семейству CDP-этаноламина класса I, который включается в образование и обслуживание везикулярных мембран, регулировку метаболизма липида,что EPT1 в клетке локализуется в аппарате Гольджи [33] играет важную роль в сперма-0,0000065) тогенезе, локализован в ядре сперматогоний и сперматоци-тах [34]
локализован в митохондриаль-0,000011) ном матриксе [35]
реагирует на клеточный стресс, 1,1 х 10-6) активируя либо остановку клеточного цикла, либо апоптоз [36]
экспрессируются в репродуктивных органах и половых клетках крупного рогатого скота, на мембране ооцитов и бласто-цист, активно экспрессируется в акросоме сперматозоидов [37] участвует в регуляции эмбрионального развития, играет определенную роль в хондроге-незе [38]
КС имеет способности вызывать
(р = 0,000022) резкие изменения размера клеток, ядер и морфологии развивающихся эмбрионов [39] ОЭ (р = 0,0065) белок, кодируемый этим геном, ОКСЭ (р = 0,0094) ключевой в общем и регулируемом распаде мРНК [40] ОЭ (р = 0,0083) участвует в уплотнении хро-ОКСЭ (р = 0,0016) матина, высокий уровень экспрессии в семенниках, обнаруживается в изолированных и фракционированных половых клетках, с более высокой экспрессией в сперматоцитах, чем в сперматозоидах [41] ОЭ (р = 0,0178) включает соединения ER-PM ОКСЭ (р = 0,0093) (эндоплазматического ретику-лума (ER) и мембраны плазмы (PM)); тесно связанные с контролем липидного и кальциевого гомеостаза в клетках млекопитающих [42] ОКСЭ (р = 0,0099) известен как РНК-связывающий белок [43]
ОЭ (р = 0,0052) играет важную роль в регуля-ОКСЭ (р = 0,0206) ции эмбрионального развития ПС (р = 0,0195) и клеточной пролиферации, ведущую роль в процессе распространения и миграции гоноцитов (первичная половая клетка) [44, 45] ОЭ (р = 0,0246) участвует в сперматогенезе, регулируя образование спер-ОЭ (р = 0,0341) матозоидов, необходимо дальнейшее исследование влияния ОЭ (р = 0,0001) MARCH на процесс сперматоге-ОКСЭ (р = 0,0203) неза [46]
ПС (р = 0,0189)____
1
3
3
9
Таблица 3. Примеры генетических маркеров, расположенных на Х-хромосоме и ассоциированных с количественными показателями спермопродукции
Название SNP
Регион расположения
rs110685046 вбли-[11] зи гена
HS6ST2
Достоверность ассоциации
Функциональная роль гена в физиологическом процессе
КС
(р = 0,02933)
HAPMAP 44537-BTA-30597 [11]
вблизи гена FMR1
rs109349108 MAGEB10 [11]
rs29018061 [11]
вблизи гена KLHL13
FAM9B 133.8 Mb [56] TBL1X 133.4 Mb [56]
PIH1D3 55.8 Mb [56]
КС (р = 0,02933); ОКСЭ
(р = 0,00131)
КС (р = 0,0397) ОЭ (р = 0,01289) ОКСЭ (р < 0,00001)
ПС (р = 0,00195)
SCR (p<0,000001)
SCR (p<0,000001)
SCR
(p<0,0000005)
Один из важных результатов полногеномных исследований - открытие больших участков на Х-хромосоме, связанных с качественными и количественными показателями спермопродукции быков-производителей [11, 49, 50] (табл. 3). Так, в GWAS исследованиях, проведенных M. R. S. Fortes на поголовье 1085 быков-производителей и T. Suchocki при анализе 1212 быков-производителей, на Х-хромосоме отмечены самые высокие показатели ассоциации с объемом эякулята, подвижностью сперматозоидов, количеством и концентрацией сперматозоидов, окружностью семенников в 26 мес. Это дает возможность выявлять диагностические генетические маркеры и определять стратегию геномного отбора по улучшению фертильности [11, 51, 52].
Генетические маркеры, представленные в таблице 3, были расположены в области генов HS6ST2, FMR1, MAGEB10, KLHL13, которые напрямую или косвенно связаны с процессами сперматогенеза на разных стадиях [53, 54, 55].
H. A. Pacheco и соавт. провели исследования по выявлению причин бесплодия быков-производителей с использованием в качестве маркера аутосомных SNP. Два маркера, расположенные на псевдоаутосомном регионе (PAR), и три маркера на BTAX продемонстрировали значительные ассоциации с фертильностью. Регионы FAM9B, TBL1X и PIH1D3 были непосредственно связаны с концентрацией тестостерона, сперматогенезом и подвижностью сперматозоидов. Два геномных
региона, расположенные в локусах 133,4 и 133,8 Мб, TBL1X и FAM9B, показали значимые ассоциации с SCR (-log10 P-value ~6,0; q-значение < 0,01). У геномного региона в локусе 55,8 Мб PIH1D3 также отмечена высокая значимая ассоциация с показателем фертильности (- log10 P-value > 6,3; q-значение < 0,01) [56].
В целом результаты геномного сканирования дают убедительные основания для дальнейшего исследования Х-хромосомы с целью изучения наследования показателей фертильности.
Генетические дефекты, выявляемые с помощью GWAS. Точная геномная идентификация оплодотворяющей способности быков-производителей позволяет выявить животных с проблемами субфер-тильности, которые ведут к большим экономическим потерям, чем бесплодие, потому что последние могут быть обнаружены на ранней стадии развития, в то время как для идентификации первых необходим длительный период наблюдения [14]. Дефекты сперматозоидов разделяют на компенсируемые и некомпенсируемые. Первые можно нивелировать путем увеличения численности сперматозоидов. Некомпенсируемые - это нарушения, представленные молекулярными и генетическими дефектами, распространяемыми на все сперматозоиды в эякуляте [8, 50].
M. Feugang и соавт., исследуя методом GWAS молекулярные дефекты сперматозоидов, ответственные за некомпенсируемую фертильность быков, определили, что использование сперматозоидов с антителами к ITGB5 (интегрину бета-5) значительно снижало оплодотворяющую способность производителей. Эти данные свидетельствуют о том, что белок ITGB5 влияет на оплодотворяемость и может служить функциональным маркером фертильности быков. При увеличении ITGB5 в спермодозе с 0,5 до 20 мкг/мл, оплодотворяемость ооцитов снижалась с 74 до 47 %. Выявленные молекулярные маркеры SNPs rs29024867 (BTA4) и rs41257187 (BTA1), ассоциированные с антителами к ITGB5, играют важную роль в оплодотворяющей способности спермы быков-производителей [60].
По данным M. Blaschek и соавт. наследуемость некомпенсируемой фертильности составляет около 0,030 ± 0,001. Корреляция по Пирсону между прогнозируемыми и наблюдаемыми величинами этого показателя находилась на уровне 0,143. Кроме того, в ходе исследования было выявлено, что регионы на BTA4 (rs109100643, rs110984522, rs110968187) и BTA22 (rs109952523) ассоциированы с некомпенсаторной фертильностью [50].
локализован в мембране клеточной поверхности, внеклеточного матрикса и базальных мембран; гепарансуль-фат (HS) необходим для эмбрионального развития, транскрипт 6OST дифференцированно экспрессируется в участках, где гепарин-связывающие факторы роста имеют решающее значение для развития [55] FMRI-хроматин-связывающий белок, регулирует динамику механизмов ответа на повреждение ДНК в процессе сперматогенеза [52] относится к MAGE-генам I типа, эспрессируется в различных опухолях, но экспрессия в здоровых тканях ограничена зародышевыми тканями, такими как плацента, яичник и семенники [53]
белки KLHL13 образуют комплекс с Cul3, который необходим для убик-витинирования митотической киназы Aurora B (белок, прикрепляющий митотическое веретено деления к центромере) [54]
экспрессируется исключительно в семенниках, связан с концентрацией тестостерона [57]
участвует в экспрессии генов и регуляции во время дифференцировки сперматозоидов через взаимодействие с SLY (Y-сцепленным геном), экспрес-сируется только в постмейотических мужских зародышевых клетках [58] экспрессируется и локализован в цитоплазме сперматогенных клеток; самцы, лишенные PIH1D3, развиваются нормально, но стерильны [59]
Б. С. Иолчиев и соавт. установили, что для комплексной оценки сперматозоидов быков-производителей необходимо использовать индекс фрагментации ДНК хроматина, который связан с идиопатическим бесплодием [61]. В исследованиях А. А. Некрасова и соавт. у быков-производителей с фрагментацией ДНК более 20 % отмечены низкие результаты оплодотворяемости телок на уровне 72,3 % [62].
Еще одна из причин идиопатического бесплодия быков-производителей, даже при нормативных параметрах спермограммы - повышенное содержание сперматозоидов с аномальной акросомой в эякуляте. У сперматозоидов с агенезом акросомы изменяется проницаемость плазматической мембраны для ионов Са+, теряется их способность прикрепляться к мембране ооцита [9].
В связи с изложенным следует отметить, что гипо-фертильных особей с необратимыми характеристиками сперматозидов, включающими состояние ядерного хроматина, уровень его фрагментации, наличие аномальной акросомы сперматозоидов, молекулярные дефекты, которые невозможно компенсировать, необходимо выявлять на этапе предварительного отбора ремонтных бычков.
Заключение. На сегодняшний день один из наиболее эффективных подходов к оценке фертильности быков-производителей - исследование полногеномных ассоциаций GWAS. Это позволяет выявлять генетические маркеры (SNPs, однонуклеотидные полиморфизмы), ассоциированные или связанные с количественными и качественными показателями собственной продуктивности быков-производителей, генетическими и морфологическими дефектами сперматозоидов путем определения статистически значимых различий в переменных, связанных с частотой встречаемости полиморфных вариантов. Из-за
многократного тестирования, в котором анализируются сотни тысяч SNPs, порог статистической достоверности (значимости) в исследованиях GWAS очень высок. В результате многочисленных исследований методом GWAS обнаружены значимые ассоциации между SNP-маркерами и фертильностью, которые сосредоточены в определенных областях генома. Детектированы участки на хромосомах 2, 5, 18, 25, 29, связанные с оплодотворяющей способностью быков-производителей, а также локусы на хромосомах 1, 3, 5, 9, 10, 12, 14, 18, 22, 24, 25, ассоциированные с количественными показателями спермопродукции быков-производителей. Ряд полиморфизмов связан с такими показателями фертильности, как акросомная реакция сперматозоидов, хроматомоделирование во время сперматогенеза и мейотического процесса во время созревания половых клеток. На половой хромосоме X существует большая область, связанная с качеством спермопродукции. Результаты проведенных исследований указывают на ее ключевую роль в определении качества спермы и потенциально могут быть включены в генетическую оценку. Идентификация SNPs, ассоциированных с низким количеством сперматозоидов в эякуляте, их слабой подвижностью, различными молекулярными дефектами, ответственными за некомпенсируемую фертильность у быков-производителей, необходима для раннего распознавания молодых особей, как менее пригодных для эффективного искусственного осеменения. Генетические и геномные исследования дают предпосылки для разработки стратегии геномного прогноза племенной ценности быков-производителей и их дальнейшего отбора по показателям хорошего сперматогенеза и качества спермы в раннем возрасте до начала физиологической зрелости и получения спермопродукции.
Литература.
1. Zink V., Lassen J., Stipkova M. Genetic parameters for female fertility and milk production traits in first-parity Czech Holstein cows // Czech J. Animal Science. 2012. Vol. 57. Is. 3. Р. 108-114. doi:10.17221/5562-cjas.
2. Estimation of genetic parameters and genome scan for 15 semen characteristics traits of Holstein bulls / T. Druet, S. Fritz, E. Sellem, et al. // J. Anim. Breed. Genet. 2009. Vol. 126. No. 4. Р. 269-277. doi: 10.1186/s12863-019-0752-x.
3. Abdollahi-Arpanahi1 R., Morota G., Penagaricano F. Predicting bull fertility using genomic data and biological information// J. Dairy Science. 2017. Vol. 100. No. 12. P. 9656-9666. doi: 10.3168/jds.2017-13288.
4. Spermatozoa molecules in relation to bulls fertility/S. A. Lone, R. Sinha, A. Rahim, et al.//Iranian Journal of Applied Animal Science. 2017. Vol. 7. No. 3. P. 371-375.
5. Nani J. P., Rezende F. M., Penagaricano F. Predicting male fertility in dairy cattle using markers with large effect and functional annotation data //BMC Genomics [Электронный ресурс]. 2019. Vol. 20. Article 258. URL: https://bmcgenomics.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12864-019-5644-y(дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.1186/s12864-019-5644-y.
6. Olsen H. B., Heringstad B., Klemetsdal G. Genetic analysis of semen characteristic traits in young Norwegian Red bulls //Journal of Dairy Science. 2020. Vol. 103. Р. 545-555. doi: 10.3168/jds.2019-17291.
7. Rezende F. M., Nani J. P., Penagaricano F. Genomic prediction of bull fertility in US Jersey dairy cattle // Journal of Dairy Science. 2019. Vol. 102. No. 4. P. 3230-3240. doi: 10.3168/jds.2018-15810.
8. Фертильность сперматозоидов и состояние хроматина: методы контроля / В. А. Багиров, В. П. Кононов, Б. А. Иолчиев и др. // Сельскохозяйственная биология. 2012. № 2. С. 3-11.
9. Эффективный метод определения целостности акросомы сперматозоида у быков-производителей / С. М. Борунова, Б. С. Иолчиев, П. Н. Абрамов и др. // Ветеринария, зоотехния и биотехнология. 2017. № 4. С. 29-34.
10. Berry D. P., Wall E., Pryce J. E. Genetics and genomics of reproductive performance in dairy and beef cattle // New Practices International Cow Fertility Conf. Ireland, Westport, 2014. Vol. 8. P. 105-121.
11. Suchocki T., Szyda J. Genome-wide association study for semen production traits in Holstein-Friesian bulls // Journal of Dairy Science. 2015. Vol. 98. No. 8. P. 5774-5780. doi: 10.3168/jds.2014-8951.
12. Пыжова Е., Иванов Ю., Ескин Г. Влияние комплекса признаков на качество спермы быков-производителей // Молочное и мясное скотоводство. 2011. № 1. С. 22-23.
13. Overview of fertility traits in russian holstein bulls using genome-wide association/A. A. Sermyagin, E. N. Naryshkina, E. A. Gladyr, et al. // Reproduction Fertility and Development. 2017. Vol. 29. No. 1. Р. 176. doi: 10.1071/RDv29n1Ab132.
14. Genetic effects of pDgFRB and MARCH1 identified in GWAS revealing strong associations with semen production traits in Chinese Holstein bulls/ Sh. Liu, H. Yin, C. Li, et al. //BMC Genetics [Электронный ресурс]. 2017. Vol. 18. Article 63 URL: https://bmcgenet. biomedcentral.com/articles/10.1186/s12863-017-0527-1. (дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.1186/s12863-017-0527-1.
15. Genetics of bull semen characteristics in a multi-breed cattle population / D. P. Berry, B. Eivers, G. Dunne, et al. //Theriogenology. 2019. Vol. 123. №. 1. P. 202-208. doi: 10.1016/j.theriogenology.2018.10.006.
16. Time trends, environmental factors and genetic basis of semen traits collected in Holstein bulls under commercial conditions / S. Karoui, C. Diaz, M. Serrano, et al. // J. Animal Reproduction Science. 2011. Vol. 124. Is. 1-2. P. 28-38. doi: 10.1016/j. anireprosci.2011.02.008.
17. Голубков А. И., Голубков А. А. Геномная селекция в животноводстве и ее положительные моменты в определении племенной ценности животных// Научное обеспечение животноводства Сибири: материалы II международной науч.-практ. конф. Красноярск: КрасНИИЖ ФИЦ КНЦ СО РАН, 2018. С. 73-86.
18. Progress of genome wide association study in domestic animals / H. Zhang, Z. Wang, S. Wang, et al. // Journal of Animal Science and Biotechnology [Электронный ресурс]. 2012. Vol. 3. Article 26. URL: http://www.jasbsci.com/content/3/1/26 (дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.1186/2049-1891-3-26.
19. Поиск геномных ассоциаций с качеством спермы быков голштинской и черно-пестрой породы / Е. В. Никиткина, К. В. Племяшов, А. А. Мусидрай и др. // Генетика и разведение животных. 2019. № 4. C. 9-13.
20. Penagaricano F., Weigel K. A., Khatib H. Genome-wide association study identifies candidate markers for bull fertility in Holstein dairy cattle //Animal Genetics. 2012. Vol. 43. P. 65-71. doi: 10.1111/j.1365-2052.2012.02350.x.
21. Canty J., Yildiz A. Activation and regulation of cytoplasmic dynein // Trends in Biochemical Sciences. 2020. Vol. 45. No. 5. P. 440-453. doi: 10.1016/ j.tibs.2020.02.002.
22. Mechanism and regulation of cytoplasmic dynein / M. A. Cianfrocco, M. E. DeSantis, A. E. Leschziner, et al. //Annu Rev Cell Dev Biol. 2015. Vol. 31. P. 83-108. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100814-125438.
23. A specific CBP/p300-dependent gene expression programme drives the metabolic remodelling in late stages of spermatogenesis / F. Boussouar, A. Goudarzi, T. Buchou, et al. //Andrology. 2014. Vol. 2. No. 3. P. 351-359. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00184.x.
24. Zinc-finger proteins in health and disease / M. Cassandri, A. Smirnov, F. Novelli, et al.// Cell Death Discovery. 2017. Vol. 3. Article 17071. doi: 10.1038/cddiscovery.2017.71.
25. A novel germ cell-specific protein, SHIP1, forms a complex with chromatin remodeling activity during spermatogenesis/ E. Choi, C. Han, I. Park, et al. // The Journal of Biological Chemistry. 2008. Vol. 283. No. 50. P. 35283-35294. doi: 10.1074/jbc.M805590200.
26. Rahman Md S., Kwon W.-S., Pang M.-G. Calcium influx and male fertility in the context of the sperm proteome: an update // BioMed Research International. 2014. Article ID 841615. 13 p. doi: 10.1155/2014/841615.
27. Gees M., Colsoul B., Nilius B. The role of transient receptor potential cation channels in Ca2+ signaling // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010. Vol. 2. No. 10. doi: 10.1101/cshperspect.a003962.
28. Ectophosphodiesterase/nucleotide phosphohydrolase (Enpp) nucleotidases: cloning, conservation and developmental restriction / K. Masse, S. Bhamra, G. Allsop, et al. // Int. J. Dev. Biol. 2010. Vol. 54. P. 181-193. doi: 10.1387/ijdb.092879km.
29. The serine protease testisin is present on the surface of capacitated stallion spermatozoa and interacts with key zona pellucida binding proteins/A. Swegen, N. D. Smith, Z. Gibb, et al. //Andrology. 2019. Vol. 7. P. 199-212. doi: 10.1111/andr.12569.
30. Hering D. M., Olenski K., Kaminski S. Genome wide association study for sperm concentration in Holstein Friesian bulls / Reprod. Domestic Animal. 2014. Vol. 49. Is. 6. P. 1008-1014. doi: 10.1111/rda.12423.
31. Hering D. M., Olenski K., Kaminski S. Genome-wide association study for poor sperm motility in Holstein-Friesian bulls / J. Animal Reproduction Science. 2014. Vol. 146. Is. 3-4. P. 89-97. doi: 10.1016/j.anireprosci.2014.01.012.
32. Genome-wide association study for semen volume and total number of sperm in Holstein-Friesian bulls / D. M. Hering, K. Olenski, A. Rusc, et al. // J. Animal Reproduction Science. 2014. Vol. 151. Is. 3-4. P. 126-130. doi: 10.1016/j.anireprosci.2014.10.022.
33. Horibata Y., Sugimoto H., Ando H. Locations and contributions of the phosphotransferases EPT1 and CEPT1 to the biosynthesis of ethanolamine phospholipids // Journal of Lipid Research. 2020. Vol. 61. No. 8. P. 1221-1231. doi: 10.1194/jlr.RA120000898.
34. Protein arginine methyltransferase 6 involved in germ cell viability during spermatogenesis and down-regulated by the androgen receptor/M. Luo, Y. Li, H. Guo, et al. //Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 29467-29481. doi: 10.3390/ijms161226186.
35. C1orf163/RESA1 is a novel mitochondrial intermembrane space protein connected to respiratory chain assembly/V. Kozjak-Pavlovic, F. Prell, B. Thiede, et al. //Journal of Molecular Biology. 2014. Vol. 426. No. 4. Р. 908-928. doi: 10.1016/j.jmb.2013.12.001.
36. Epigenetic activation of PERP transcription by MKL1 contributes to ROS-induced apoptosis in skeletal muscle cells/Z. Li, B. Chen, W. Dong, et al.//Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 2018. Vol. 1861. Is. 9. P. 905-915. doi: 10.1016/j. bbagrm.2018.07.011.
37. Expression and localization of two-pore domain K+ channels in bovine germ cells / Ch.-G. Hur, Ch. Choe, G.-T. Kim, et al. // Reproduction. 2009. Vol. 137. P. 237-244. doi: 10.1530/REP-08-0035.
38. L-Sox5 and Sox6 proteins enhance chondrogenic miR-140 microRNA expression by strengthening dimeric Sox9Activity / S. Yamashita, Sh. Miyaki, Y. Kato// The Journalоf Biological Chemistry. 2012. Vol. 287. No. 26. Р. 22206-22215. doi: 10.1074/jbc.M112.343194.
39. TRIQK, a novel family of small proteins localized to the endoplasmic reticulum membrane, is conserved across vertebrates / Y. Onuma, A. Watanabe, H. Aburatani, et al. //Zoolog. Science. 2008. Vol. 25. Р. 706-713. doi: 10.2108/zsj.25.706.
40. Proteomic and functional analyses reveal the role of chromatin reader SFMBT1 in regulating epigenetic silencing and the myogenic gene program / Sh. Lin, H. Shen, J.-L. Li, et al. // The journal of biological chemistry. 2013. Vol. 288. No. 9. Р. 6238-6247. doi: 10.1074/ jbc.M112.429605.
41. SFMBT1 functions with LSD1 to regulate expression of canonical histone genes and chromatin-related factors/J. Zhang, R. Bonasio, F. Strino, et al. // Genes & Development. 2013. Vol. 27. P. 749-766.
42. Proteomic mapping of ER-PM junctions identifies STIMATEas regulator of Ca2+ influx/ J. Jing, L. He, A. Sun, et al. // Nat Cell Biol. 2015. Vol. 17. No. 10. P. 1339-1347. doi: 10.1038/ncb3234.
43. Rbfox1 is expressed in the mouse brain in the form of multiple transcript variants and contains functional E boxes in its alternative promoters / S. Casanovas, L. Schlichtholz, S. Muhlbauer, et al. // Front. Mol. Neurosci. 2020. Vol.13. Article 66. doi: 10.3389/ fnmol.2020.00066.
44. Genome-wide association study for semen traits of the bulls in Chinese Holstein/Ch. Qin, H. Yin, X. Zhang, et al.//Animal Genetic. 2017. Vol. 48. Is. 1. P. 80-84. doi: 10.1111/age.12433.
45. Goat PDGFRB: unique mRNA expression profile in gonad and significant association between genetic variation and litter size / W. Yang, H. Yan, K. Wang, et al.//R. Soc. open sci [Электронный ресурс]. 2019. Vol. 6. Article 180805. URL: https://royalsocietypublishing. org/doi/10.1098/rsos.180805(дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.1098/rsos.180805.
46. Membrane-associated RING-CH 10 (MARCH10 protein) is a microtubule-associated E3 ubiquitin ligase of the spermatid flagella / P. V. Iyengar, T. Hirota, Sh. Hirose, et al. // The Journal оf Biological Chemistry. 2011. Vol. 286. No. 45. Р. 39082-39090. doi: 10.1074/ jbc.m111.256875.
47. Influence of silencing the MC4R gene by lentivirus-mediated RNA interference in bovine fibroblast cells / R.-J. Yang, M. Huang, J.-Ya Li, et al. //African Journal of Biotechnology. 2011. Vol. 10. No. 41. P. 7969-7974. doi: 10.5897/ajb11.347.
48. Weighted single-step genome-wide association study of semen traits in Holstein bulls of China / Н. Yin, Ch. Zhou, Sh. Shi, et al. // Frontiers in Genetics [Электронный ресурс]. 2019. Vol. 10. Article 1053. URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fgene.2019.01053/full(дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.3389/fgene.2019.01053.
49. Genomic regions associated with fertility traits in male and female cattle: Advances from microsatellites to high-density chips and beyond/M. R. Fortes, K. L. DeAtleyb, S. A. Lehnertc, et al. // J. Animal Reproduction Science. 2013. Vol. 141. Is. 1-2. P. 1-19. doi: 10.1016/j.anireprosci.2013.07.002.
50. A hole-genome association analysis of noncompensatory fertility in Holstein bulls / M. Blaschek, A. Kaya, N. Zwald, et al. // J. Dairy Science. 2011. Vol. 94. No. 9. P. 4695-4699. doi: 10.3168/jds.2010-3728.
51. Genome-wide association study for inhibin, luteinizing hormone, insulin-like growth factor, testicular size and semen traits in bovine species / M. R. Fortes, R. M. Kelly, R. McCulloch, et al. // Andrology. 2013. Vol. 1. P. 644-650. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00101.x.
52. A chromatin-dependent role of the fragile X mental retardation protein FMRP in the DNA damage response / R. Alpatov, B. Lesch, M. Nakamoto-Kinoshita, et al. // Cell. 2014. Vol. 157. No. 4. Р. 869-881. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.040.
53. The mouse Mageb18 gene encodes a ubiquitously expressed type I MAGE protein and regulates cell proliferation and apoptosis in melanoma B16-F0 cells/ Y. Lin, T. Wen, X. Meng, et al. //Biochem. J. 2012. Vol. 443. P. 779-788. doi: 10.1042/BJ20112054.
54. Identification of X-chromosomal genes that drive global X-dosage effects in mammals / O. Genolet, A. Monaco, I. Dunkel, et al. //bioRxiv. 2020 [Электронный ресурс]. URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.983544v1 (дата обращения: 15.06.2020). doi: 10.1101/2020.03.09.983544.
55. Involvement of heparan sulfate 6-O-sulfation in the regulation of energy metabolism and the alteration of thyroid hormone levels in male mice / N. Nagai, H. Habuchi, N. Sugaya, et al. // Glycobiology. 2013. Vol. 23. No. 8. Р. 980-992. doi: 10.1093/glycob/cwt037.
56. Pacheco H. A., Rezende F. M., Penagaricano F. Gene mapping and genomic prediction of bull fertility using sex chromosome markers // Journal of Dairy Science. 2020. Vol. 103. No. 4. P. 3304-3311.
57. FAM9C plays an anti-apoptotic role through activation of the PI3K/Akt pathway in human hepatocellular carcinoma / J. D. Zhou, F. Shen, J. S. Ji, et al. // Oncol Rep. 2013. Vol. 30. No. 3. P. 1275-1284. doi: 10.3892/or.2013.2592.
58. SLY regulates genes involved in chromatin remodeling and interacts with BL1XR1 during sperm differentiation / Ch. Moretti, M.-E. Serrentino, C. Ialy-Radio, et al. // Cell Death Differ. 2017. Vol. 24. No. 6. Р. 1029-1044. doi: 10.1038/ cdd.2017.32.
59. 59Pih1d3 is required for cytoplasmic preassembly of axonemal dynein in mouse sperm / F. Dong, K. Shinohara, Y. Botilde, et al. //J. Cell Biology. 2014. Vol. 204. No. 2. P. 203-216. doi: 10.1083/jcb.201304076.
60. Two-stage genome-wide association study identifies integrin beta 5 as having potential role in bull fertility/J. M. Feugang, A. Kaya, G. P. Page, et al. //BMC Genomics [Электронный ресурс]. 2009. Vol. 10. Article 176. URL: https://bmcgenomics.biomedcentral.com/ articles/10.1186/1471-2164-10-176 (дата обращения 15.06.2020). doi: 10.1186/1471-2164-10-176.
61. Биологическая полноценность спермы и воспроизводство стада / Б. С. Иолчиев, В. А. Багиров, Н. А. Зиновьева и др. // Молочное и мясное скотоводство. 2014. № 8. С. 6-8.
62. НекрасовА. А., Попов Н. А., Иолчиев Б. С. Влияние биологической полноценности спермы быков-производителей канадской селекции на репродуктивные показатели коров отдельного стада //Аграрная Россия. 2017. № 2. С. 18-21.
References
1. Zink V, Lassen J, Stipkova M. Genetic parameters for female fertility and milk production traits in first-parity Czech Holstein cows. Czech J. Animal Science. 2012;57(3):108-14. doi:10.17221/5562-cjas.
2. Druet T, Fritz S, Sellem E, et al. Estimation of genetic parameters and genome scan for 15 semen characteristics traits of Holstein bulls. J. Anim. Breed. Genet. 2009;126(4):269-77. doi: 10.1186/s12863-019-0752-x.
3. Abdollahi-Arpanahi1 R, Morota G, Penagaricano F. Predicting bull fertility using genomic data and biological information. J. Dairy Science. 2017;100(12):9656-66. doi: 10.3168/jds.2017-13288.
4. Lone SA, Sinha R, Rahim A, et al. Spermatozoa molecules in relation to bulls fertility. Iranian Journal of Applied Animal Science. 2017;7(3):371-5.
5. Nani JP, Rezende FM, Penagaricano F. Predicting male fertility in dairy cattle using markers with large effect and functional annotation data. BMC Genomics [Internet]. 2019Apr2[cited2020 Jun 15];20:Article 258. Available from: https://bmcgenomics.biomedcentral.com/ articles/10.1186/s12864-019-5644-y. doi: 10.1186/s12864-019-5644-y.
6. Olsen HB, Heringstad B, Klemetsdal G. Genetic analysis of semen characteristic traits in young Norwegian Red bulls. Journal of Dairy Science. 2020;103:545-55. doi: 10.3168/jds.2019-17291.
7. Rezende FM, Nani JP, Penagaricano F. Genomic prediction of bull fertility in US Jersey dairy cattle. Journal of Dairy Science. 2019;102(4):3230-40. doi: 10.3168/jds.2018-15810.
8. BagirovVA, KononovVP, Iolchiev BA, et al. [Sperm fertility and chromatin status: control methods]. Sel'skokhozyaistvennaya biologiya. 2012;(2):3-11. Russian.
9. Borunova SM, Iolchiev BS, Abramov PN, et al. [An effective method for determining the integrity of the sperm acrosome in sperm bulls]. Veterinariya, zootekhniya i biotekhnologiya. 2017;(4):29-34. Russian.
10. Berry DP, Wall E, Pryce JE. Genetics and genomics of reproductive performance in dairy and beef cattle. In: New Practices International Cow Fertility Conf. Westport (Ireland); 2014, vol. 8. p. 105-21.
11. Suchocki T, Szyda J. Genome-wide association study forsemen production traits in Holstein-Friesian bulls. Journal of Dairy Science. 2015;98(8):5774-80. doi: 10.3168/jds.2014-8951.
12. Pyzhova E, Ivanov Yu, Eskin G. [Influence of a complex of traits on the quality of semen of sire bulls]. Molochnoe i myasnoe skotovodstvo. 2011;(1):22-3. Russian.
13. Sermyagin AA, Naryshkina EN, Gladyr EA, et al. Overview of fertility traits in russian holstein bulls using genome-wide association. Reproduction Fertility and Development. 2017;29(1):176. doi: 10.1071/RDv29n1Ab132.
14. Liu Sh, Yin H, Li C, et al. Genetic effects of PDGFRB and MARCH1 identified in GWAS revealing strong associations with semen production traits in Chinese Holstein bulls. BMC Genetics [Internet]. 2017 Jul 3 [cited 2020 Jun 15];18: Article 65. Available from: https:// bmcgenet.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12863-017-0527-1. doi: 10.1186/s12863-017-0527-1.
15. Berry DP, Eivers B, Dunne G, et al. Genetics of bull semen characteristics in a multi-breed cattle population. Theriogenology. 2019;123(1):202-8. doi: 10.1016/j.theriogenology.2018.10.006.
16. Karoui S, Diaz C, Serrano M, et al. Time trends, environmental factors and genetic basis of semen traits collected in Holstein bulls under commercial conditions. J. Animal Reproduction Science. 2011;124(1-2):28-38. doi: 10.1016/j.anireprosci.2011.02.008.
17. GolubkovAI, GolubkovAA. [Genomic selection in animal husbandry and its positive aspects in determining the breeding value of animals]. In: Nauchnoe obespechenie zhivotnovodstva Sibiri: materialy II mezhdunarodnoi nauchno-prakticheskoj konferentsii [Scientific support of animal husbandry in Siberia: materials of the II international scientific-practical. conferences]. Krasnoyarsk (Russia): KrasNIIZh FITs KNTs SO RAN; 2018. p. 73-86. Russian.
18. Zhang H, Wang Z, Wang S., et al. Progress of genome wide association study in domestic animals. Journal of Animal Science and Biotechnology [Internet]. 2012[cited2020Jun 15];3: Article 26. Available from: http://www.jasbsci.com/content/3/1/26. doi: 10.1186/20491891-3-26.
19. Nikitkina EV, Plemyashov KV, Musidrai AA, et al. [Search for genomic associations with sperm quality of Holstein and Black-and-White bulls]. Genetika i razvedenie zhivotnykh. 2019;(4):9-13. Russian.
20. Penagaricano F, Weigel KA, Khatib H. Genome-wide association study identifies candidate markers for bull fertility in Holstein dairy cattle. Animal Genetics. 2012;43:65-71. doi: 10.1111/j.1365-2052.2012.02350.x.
21. Canty J, Yildiz A. Activation and regulation of cytoplasmic dynein. Trends in Biochemical Sciences. 2020;45(5):440-53. doi: 10.1016 / j.tibs.2020.02.002.
22. Cianfrocco MA, DeSantis ME, Leschziner AE, et al. Mechanism and regulation of cytoplasmic dynein. Annu Rev Cell Dev Biol. 2015;31:83-108. doi: 10.1146/annurev-cellbio-100814-125438.
23. Boussouar F, Goudarzi A, Buchou T, et al. A specific CBP/p300-dependent gene expression programme drives the metabolic remodelling in late stages of spermatogenesis. Andrology. 2014;2(3):351-9. doi: 10.1111/j.2047-2927.2014.00184.x.
24. Cassandri M, SmirnovA, Novelli F, et al. Zinc-finger proteins in health and disease. Cell Death Discovery. 2017;3: Article 17071. doi: 10.1038/cddiscovery.2017.71.
25. Choi E, Han C, Park I, et al. A novel germ cell-specific protein, SHIP1, forms a complex with chromatin remodeling activity during spermatogenesis. The Journal of Biological Chemistry. 2008;283(50):35283-94. doi: 10.1074/jbc.M805590200.
26. Rahman Md S, Kwon W-S, Pang M-G. Calcium influx and male fertility in the context of the sperm proteome: an update. BioMed Research International. 2014: Article 841615. doi: 10.1155/2014/841615.
27. Gees M, Colsoul B, Nilius B. The role of transient receptor potential cation channels in Ca2+ signaling. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2010;2(10). doi: 10.1101/cshperspect.a003962.
28. Masse K, Bhamra S, Allsop G, et al.Ectophosphodiesterase/nucleotide phosphohydrolase (Enpp) nucleotidases: cloning, conservation and developmental restriction. Int. J. Dev. Biol. 2010;54:181-93. doi: 10.1387/ijdb.092879km.
29. Swegen A, Smith ND, Gibb Z, et al. The serine protease testisin is present on the surface of capacitated stallion spermatozoa and interacts with key zona pellucida binding proteins. Andrology. 2019;7:199-212. doi: 10.1111/andr.12569.
30. Hering Dm, Olenski K, Kaminski S. Genome wide association study for sperm concentration in Holstein Friesian bulls. Reprod. Domestic Animal. 2014;49(6):1008-14. doi: 10.1111/rda.12423.
31. Hering DM, Olenski K, Kaminski S. Genome-wide association study for poor sperm motility in Holstein-Friesian bulls. J. Animal Reproduction Science. 2014;146(3-4):89-97. doi: 10.1016/j.anireprosci.2014.01.012.
32. Hering DM, Olenski K, Rusc A, et al. Genome-wide association study for semen volume and total number of sperm in Holstein-Friesian bulls. J. Animal Reproduction Science. 2014;151(3-4):126-30. doi: 10.1016/j.anireprosci.2014.10.022.
33. Horibata Y, Sugimoto H, Ando H. Locations and contributions of the phosphotransferases EPT1 and CEPT1 to the biosynthesis of ethanolamine phospholipids. Journal of Lipid Research. 2020;61(8):1221-31. doi: 10.1194/jlr.RA120000898.
34. Luo M, Li Y, Guo H, et al. Protein arginine methyltransferase 6 involved in germ cell viability during spermatogenesis and down-regulated by the androgen receptor. Int. J. Mol. Sci. 2015;16:29467-81. doi: 10.3390/ijms161226186.
35. Kozjak-Pavlovic V, Prell F, Thiede B, et al. C1orf163/RESA1 is a novel mitochondrial intermembrane space protein connected to respiratory chain assembly. Journal of Molecular Biology. 2014;426(4):908-28. doi: 10.1016/j.jmb.2013.12.001.
36. Li Z, Chen B, Dong W, et al. Epigenetic activation of PERP transcription by MKL1 contributes to ROS-induced apoptosis in skeletal muscle cells. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. 2018;1861(9):905-15. doi: 10.1016/j. bbagrm.2018.07.011.
37. Hur Ch-G, Choe Ch, Kim G-T, et al. Expression and localization of two-pore domain K+ channels in bovine germ cells. Reproduction. 2009;137:237-44. doi: 10.1530/REP-08-0035.
38. Yamashita S, Miyaki Sh, Kato Y. L-Sox5 and Sox6 proteins enhance chondrogenic miR-140 microRNA expression by strengthening dimeric Sox9Activity. The Journal of Biological Chemistry. 2012;287(26):22206-15. doi: 10.1074/jbc.M112.343194.
39. Onuma Y, Watanabe A, Aburatani H, et al. TRIQK, a novel family of small proteins localized to the endoplasmic reticulum membrane, is conserved across vertebrates. Zoolog. Science. 2008;25:706-13. doi: 10.2108/zsj.25.706.
40. Lin Sh, Shen H, Li J-L, et al. Proteomic and functional analyses reveal the role of chromatin reader SFMBT1 in regulating epigenetic silencing and the myogenic gene program. The journal of biological chemistry. 2013;288(9):6238-47. doi: 10.1074/jbc.M112.429605.
41. Zhang J, Bonasio R, Strino F, et al. SFMBT1 functions with LSD1 to regulate expression of canonical histone genes and chromatin-related factors. Genes & Development. 2013;27:749-66.
42. Jing J, He L, Sun A, et al. Proteomic mapping of ER-PM junctions identifies STIMATE as regulator of Ca2+ influx. Nat Cell Biol. 2015;17(10):1339-47. doi: 10.1038/ncb3234.
43. Casanovas S, Schlichtholz L, Muhlbauer S, et al. Rbfox1 is expressed in the mouse brain in the form of multiple transcript variants and contains functional E boxes in its alternative promoters. Front. Mol. Neurosci. 2020;13: Article 66. doi: 10.3389/fnmol.2020.00066.
44. Qin Ch, Yin H, Zhang X, et al. Genome-wide association study for semen traits of the bulls in Chinese Holstein. Animal Genetic. 2017;48(1):80-4. doi: 10.1111/age.12433.
45. Yang W, Yan H, Wang K, et al. Goat PDGFRB: unique mRNA expression profile in gonadand significant association between genetic variation and littersize. R. Soc. open sci [Internet]. 2019 [cited2020Jun 15];6: Article 180805. Available from: http://royalsocietypublishing. org/journal/rsos. doi: 10.1098/rsos.180805.
46. Iyengar PV, Hirota T, Hirose Sh, et al. Membrane-associated RING-CH 10 (MARCH10 protein) is a microtubule-associated E3 ubiquitin ligase of the spermatid flagella. The Journal of Biological Chemistry. 2011;286(45):39082-90. doi: 10.1074/jbc.m111.256875.
47. Yang R-J, Huang M, Li J-Ya, et al. Influence of silencing the MC4R gene by lentivirus-mediated RNA interference in bovine fibroblast cells. African Journal of Biotechnology. 2011;10(41):7969-74. doi: 10.5897/ajb11.347.
48. Yin N, Zhou Ch, Shi Sh, et al. Weighted single-step genome-wide association study of semen traits in Holstein bulls of China. Frontiers in Genetics [Internet]. 2019 [cited 2020 Jun 15];10: Article 1053. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/ fgene.2019.01053/full. doi: 10.3389/fgene.2019.01053.
49. Fortes MR, DeAtleyb KL, Lehnertc SA, et al. Genomic regions associated with fertility traits in male and female cattle: Advances from microsatellites to high-density chips and beyond. J. Animal Reproduction Science. 2013;141(1-2):1-19. doi: 10.1016/j. anireprosci.2013.07.002.
50. Blaschek M, Kaya A, Zwald N, et al. A hole-genome association analysis of noncompensatory fertility in Holstein bulls. J. Dairy Science. 2011;94(9):4695-9. doi: 10.3168/jds.2010-3728.
51. Fortes MR, Kelly RM, McCulloch R, et al. Genome-wide association study for inhibin, luteinizing hormone, insulin-like growth factor, testicular size and semen traits in bovine species. Andrology. 2013;1:644-50. doi: 10.1111/j.2047-2927.2013.00101.x.
52. Alpatov R, Lesch B, Nakamoto-Kinoshita M, et al. A chromatin-dependent role of the fragile X mental retardation protein FMRP in the DNA damage response. Cell. 2014;157(4):869-81. doi: 10.1016/j.cell.2014.03.040.
53. Lin Y, Wen T, Meng X, et al. The mouse Mageb18 gene encodes a ubiquitously expressed type I MAGE protein and regulates cell proliferation and apoptosis in melanoma B16-F0 cells. Biochem. J. 2012;443:779-88. doi: 10.1042/BJ20112054.
54. Genolet O, Monaco A, Dunkel I, et al. Identification of X-chromosomal genes that drive global X-dosage effects in mammals. bioRxiv[Internet]. 2020 [cited 2020 Jun 15]. Available from: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.09.983544v1. doi: 10.1101/2020.03.09.983544.
55. Nagai N, Habuchi H, Sugaya N, et al. Involvement of heparan sulfate 6-O-sulfation in the regulation of energy metabolism and the alteration of thyroid hormone levels in male mice. Glycobiology. 2013;23(8):980-92. doi: 10.1093/glycob/cwt037.
56. Pacheco HA, Rezende FM, Penagaricano F. Gene mapping and genomic prediction of bull fertility using sex chromosome markers. Journal of Dairy Science. 2020;103(4):3304-11.
57. Zhou JD, Shen F, Ji JS, et al. FAM9C plays an anti-apoptotic role through activation of the PI3K/Akt pathway in human hepatocellular carcinoma. Oncol Rep. 2013;30(3):1275-84. doi: 10.3892/or.2013.2592.
58. Moretti Ch, Serrentino M-E, Ialy-Radio C, et al. SLY regulates genes involved in chromatin remodeling and interacts with BL1XR1 during sperm differentiation. Cell Death Differ. 2017;24(6):1029-44. doi: 10.1038/cdd.2017.32.
59. Dong F, Shinohara K, Botilde Y, et al. 59Pih1d3 is required for cytoplasmic preassembly of axonemal dynein in mouse sperm. J. Cell Biology. 2014;204(2):203-16. doi: 10.1083/jcb.201304076.
60. Feugang JM, Kaya A, Page GP, et al. Two-stage genome-wide association study identifies integrin beta 5 as having potential role in bull fertility. BMC Genomics [Internet]. 2009 [cited 2020 Jun 15];10: Article 176. Available from: https://bmcgenomics.biomedcentral. com/articles/10.1186/1471-2164-10-176. doi: 10.1186/1471-2164-10-176.
61. Iolchiev BS, Bagirov VA, Zinov'eva NA, et al. [Biological value of semen and herd reproduction]. Molochnoe i myasnoe skotovodstvo. 2014;(8):6-8. Russian.
62. Nekrasov AA, Popov NA, Iolchiev BS. [Influence of the biological usefulness of sperm from sire bulls of Canadian selection on the reproductive performance of cows in a separate herd]. Agrarnaya Rossiya. 2017;(2):18-21. Russian.
