CC BY
28
-1 .— ® Оригинальные исследования
L
L. /Original Researches/
International journal of endocrinology
УДК 616.379-008.64-053.2.8:615.252 ГОРОБЕЙКО М.Б.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрургi!, трансплантат! ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в
ОЦНКА ЕФЕКТИВНОСТ КОМБНОВАНОТ ТЕРАПП ХВОРИХ НА СИНДРОМ ДiАБЕТИЧНОТ СТОПИ ПРЕПАРАТАМИ АЛЬФА-ЛiПОeВОТ КИСЛОТИ i НИЗЬКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНУ
Резюме. У робот/ вивчали ефективнсть комбiнацií альфа-лпоевоI кислоти (АЛК) з бемiпарином порiвня-но з базисною цукрознижувальною терапию або додатковою монотерапею АЛК у хворих iз синдромом д'абетично)' стопи. Удосл^ення включили 82 па^енти. До групи контролю (ГК) увйшли 14 па^енлв, як отримували лише цукрознижувальну тера^ю. 37хворих становили першудослдну групу (ДГ-1), яюй призначали тльки АЛКдодатково до цукрознижувально1 терапи, спочатку парентерально, з переходом на пероральний прийом. У друпй дослiднiй груп (ДГ-2, 31 хворий) застосовувалася комбiнацiя АЛК та бем':парину. Критер':ями ефективност виступали рiвень черезшюрного пар^ального тиску кисню (Рго02) на тильнй сторон/ стопи та середнi о^нки за шкалою вираженост симптомiв невропати ЫБв. 1х визна-чали трич'1: до початку лiкування, п^сля заюнчення парентерального введення АЛК та пщшюрних iн'екцiй бем':парину (в середньому через 12-16 дн'1в) та псля заюнчення перорального прийому АЛК (приблизно через 50 дн'1в). У па^ен~пв ДГ-1 зростання Рго02 на першому етап/ було бльш повльним (з 33,11 ± 7,21 мм рт.ст. до 36,19 ± 6,45 мм рт.ст.) та невiрогiдним (р = 0,054), в той час як у груп комбiнованоí терапи рiвень оксигенаци вирс iз 30,74 ± 8,50 мм рт.ст. до 39,94 ± 8,14 мм рт.ст., що вiрогiдно краще в'щ показника в ДГ-1 (р < 0,05), а також вщносно початкового р^вня (р < 0,01). У ДГ-1 Рго02 на юнець лiкування досягнув 37,65 ± 5,44 мм рт.ст., що вiрогiдно краще в'щ початкового р^вня (р < 0,05). В ДГ-2 Рго02 на 50-й день ста-новив 41,61 ± 7,74 мм рт.ст., це вiрогiдно кращий результат порiвняно з ДГ-1 (р < 0,05) та з початковим рiвнем (р < 0,01). Кр'м того, комбiнована тера^я вiрогiдно зменшувала вираженсть невропати за ЫБв: з 6,26 ± 1,19 до 3,74 ± 0,62 порiвняно з групою контролю (з 6,14 ± 0,99 до 5,43 ± 0,90). Також вiдмiчалася дещо краща динамiка оцнок за ЫБв порiвняно з групою монотерапи АЛК, проте вона не досягла р^вня статистично1 вiрогiдностi.
Ключовi слова: цукровий д1абет, синдром д'абетичноIстопи, альфа-лiпоева кислота, бем':парин.
Цукровий дiабет (ЦД) та його ускладнення е одшею з найбтьш актуальних медико-сощальних проблем у всьому свт, що зумовлено пандемiчними масштабами поширеносп, тягарем швалщносп для сусптьства та високою смертнютю хворих. Поширеним швалщизу-ючим ускладненням ЦД е синдром дiабетичноl стопи (СДС) — перша за частотою причина ампутацш канщ-вок [1]. Результати л^вання багатьох пащентав iз дiа-бетичними ураженнями стоп залишаються незадовть-ними, що змушуе науковщв постшно випробовувати новi методи i засоби загоення дiабетичних виразок. Важливо, щоб вони були ретельно оцшеш методами доказово! медицини, а т методи, що не мають доказiв ефективноста, не застосовувалися на практищ.
Пдходи до консервативного лшування СДС ви-значаються сучасними уявленнями про взаемозв'язок
метаболiчних i судинних (rneMi4H^) чинниыв у складному naToreHe3i шзшх ускладнень ЦД [2—4]. ПдГрун-тям розвитку СДС вважаються таы ускладнення, як дiабетична периферична полшейропапя та дiабетич-на мшроанпопапя, ят е наслщком одного стану — хрошчно! пперткеми. На практищ важливо врахову-вати взаемообумовлешсть цих патолопчних процешв. Вщомо, що не лише змши vasa nervorum можуть при-зводити до порушення функцй' периферичних нервiв i розвитку дистально! невропатй', але й порушення шерваци мiкросудинного русла можуть викликати по-гiршення мшроциркуляци шляхом розвитку феномену артерюло-венулярного шунтування [5].
© Горобейко М.Б., 2014
© «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Зпдно з метаболiчною теорieю у патогенезi дiа-бетично1 невропатп важливу роль вшграе окси-дативний стрес нервових структур унаслщок на-копичення недоокислених метаболтв глюкози. Детальний аналiз численних дослщжень медикаментозного лiкування дiабетичноl полшевропати демонструе добре доведену ефектившсть антиок-сидантно! терапи, насамперед препаратами альфа-лшоево1 (тюктово1) кислоти [6, 7].
З шшого боку, не менш важливою в розвитку пери-ферично1 полiневропатii та СДС е роль мшроанпопати, хоча клiнiчнi симптоми анпопати у таких хворих мо-жуть бути вiдсутнiми. Тому патогенетично обГрунтова-ним е одночасний вплив на порушення мшроциркуля-ци, наприклад призначенням антикоагулянтно1 терапii. У подвшному слiпому рандомiзованому дослiдженнi iспанських авторiв терапiя низькомолекулярним гепарином (НМГ) другого поколшня (бемiпарин, 3500 МО на день у першi 10 дшв, потiм 2500 МО на день до трьох мiсяцiв) вiрогiдно збiльшувала вiдсоток хворих, у яких розмiри неускладнених виразок стопи зменшилися бтьше нiж на 50 % [8].
Проте в жоднiй iз робiт не оцiнювали ефектившсть комбiнованоi' терапи альфа-лiпоeвою кислотою (АЛК) i НМГ, хоча вона е прикладом втручання, спрямованого на метаболiчний i судинний чинники патогенезу СДС. Тому метою нашого дослщження була оцшка ефективностi комбiнацii' альфа-лшое-во! кислоти з бемiпарином порiвняно з базисною цукрознижувальною терапieю ЦД та додатковою мо-нотерапieю АЛК.
Матерiал i методи
У дослщження включили 82 пацieнтiв Украшсько-го науково-практичного центру ендокринно1 мрурги, трансплантаци ендокринних органiв i тканин МОЗ Украши. Групу контролю (ГК) становили 14 пацieнтiв iз компенсованим ЦД, яы знаходилися на амбулаторному лшуванш та отримували тiльки цукрознижуваль-ну терапiю. За 50—70 дшв до включення у дослiдження вони отримували стацюнарне лiкування. До першо1 досл1дно1 групи (ДГ-1) увiйшли 37 хворих, яы л^ва-лися в стацюнарному вiддiленнi центру з подальшим переведенням на амбулаторну терапiю. О^м стандартно! цукрознижувально1 терапи пащенти отримували АЛК спочатку по 600 мг внутршньовенно краплинно протягом 12—16 дшв, попм у таблетках — до 40 дшв. У другу дослщну групу (ДГ-2) включили 31 хворого, яы додатково до лкування, аналогiчного з ДГ-1, отримували шдшырш iн'eкцii бемiпарину по 2500 МО протягом 18—24 дшв.
Ушм пашентам черезшкiрно визначали рiвень парцiального тиску кисню (Р^02) на тильнш сторонi право1 стопи за допомогою газоаналiзатора компанii «Радиометр» iз вiзуалiзуючою приставкою для оброб-ки даних. Парцiальний тиск кисню у периферичних тканинах е штегральним показником стану мкро-циркуляци. Вимiрювання проводили тричк перед призначенням лiкування, шсля заынчення курсу вну-
трiшньовенного введення АЛК (перший етап) та шсля заынчення прийому таблетовано! форми АЛК (другий етап). З такою ж перюдичшстю проводилися досль дження в контрольнш групi. Крiм того, у вшх хворих визначали рiвень глтэваного гемоглобiнy
Окрiм збору анамнезу, фiзикального огляду та ла-бораторних теспв, проводили низку дослiджень для шдтвердження дистально! невропатп та виключення наявносп порушень прохiдностi магiстральних ар-терш нижнiх кiнцiвок. Дослiджували прохiднiсть ар-терiй гомiлок шляхом ультразвуково! допплерографп з обчисленням кiсточко-плечового iндексу, проводили оцшку вiбрацiйноi' чутливостi нижшх кiнцiвок за допомогою С 128 Гц камертона, дискримшацшно! чутливостi за допомогою тактильного циркулярного дискримшатора, температурно! чутливостi за допомогою «Типтерма», больово! чутливостi за допомогою набору «Нейропен», тактильно! чутливостi за допомогою монофтаменпв i висоти рефлекшв з ахш-лового сухожилка за допомогою невролопчного молоточка та рефлексометрп. Вираженiсть невропатп оцiнювали за шкалою NSS (Neuropathy Symptomatic Score) [19].
Результати та Тх обговорення
До початку л^вання в контрольнш груш рiвень PtcO2 перебував у межах вщ 27 до 48 мм рт. ст., що значно нижче вщ фiзiологiчного. Середне значення становило 34,64 ± 5,09 мм рт.ст. У ДГ-1 (терашя АЛК) початковий середнш рiвень PtcO2 становив 33,11 ± 7,21 мм рт.ст. У пащентав ДГ-2 (АЛК + бемшарин) PtcO2 був у межах 21—51 мм рт.ст., середне значення 30,74 ± 8,50 мм рт.ст. Кращi показники у контрольнш груш, iмовiрно, пов'язанi з тим, що вш пацiенти ще! групи до включення в дослщження отримували адекватне стацiонарне лшування в ендокринологiчному вiддiленнi. Про це свщчить i середнiй рiвень глтэваного гемоглобiну: в ГК вiн становив 7,23 ± 0,89 %, в ДГ-1 — 8,27 ± 1,39 %, а в ДГ-2 — 8,37 ± 1,87 %. Проте мiжгруповi вiдмiнностi цього показника були невiрогiдними (р > 0,1).
Шсля проведення курсу внутршньовенно! терапи АЛК середнiй парцiальний тиск кисню на тильнiй сторонi стопи у хворих ДГ-1 збшьшився до 36,19 ± 7,29 мм рт.ст., у ДГ-2 — до 39,94 ± 8,14 мм рт.ст. Порiвняно зi значеннями на початку лiкування спостериалося вiрогiдне зростання цього показника в ДГ-2 (р < 0,01). У ДГ-1 видима рiзниця мiж почат-ковим рiвнем та PtcO2 шсля першого етапу лiкування виявилася статистично не значущою (р = 0,054). Але ситуацш кардинально змiнилася, коли ми проаналь зували данi 29 хворих iз вираженою симптоматикою дiабетичноi невропатп (оцiнка за шкалою NSS > 6). Середнiй парцiальний тиск кисню в цш пiдгрупi на початку дослщження становив 30,93 ± 5,92 мм рт.ст, а пiсля закiнчення першого етапу лiкування — 34,48 ± 5,26 мм рт.ст., причому рiзниця виявилася вiрогiдною (р < 0,05). Можливо, це пов'язано з тим, що на rai виражено! дiабетичноi невропатп розви-ваеться картина артерюло-венулярного шунтування,
Рисунок 1. Пор1вняння значень парц1ального тиску кисню (PtcO2) у шк'1р '1 тильноI сторони стопи в пац1ент1в двох дослдних груп та групи контролю перед початком л'1кування
Рисунок 2. Пор1вняння значень парщального тиску кисню (PtcO2) у шк '1р '1 тильноI сторони стопи в пац1ент1в двох досл'щних груп та групи контролю тсля заюнчення лкування
а при покращенш шерваци судин нижшх кшщвок малого дiаметру (артерюл, венул) на тлi терапи АЛК вщновлюеться каптярний кровоток та перестають функцiонувати патолопчш шунти.
При порiвняннi результатiв у ДГ-1 та ДГ-2 вiро-пдно кращий результат (р < 0,05) спостериався в групi комб^овано'^' терапи АЛК та бемшарином. Це сто-суеться i абсолютних чисел, i темпiв зростання наси-ченостi тканин киснем: у ДГ-1 середнш прирют ста-новив трохи бiльше 3 мм рт.ст., у ДГ-2 — перевищував 9 мм рт.ст. Шсля переходу на таблетовану форму АЛК та припинення введення НМГ темпи зростання Ис02 зменшилися. На 50-й день дослщження Р1с02 у ДГ-1 досяг 37,19 ± 6,45 мм рт.ст., у ДГ-2 — 41,61 ± 7,74 мм рт.ст. Важливо пiдкреслити, що результати в груш ком-бшовано1 терапii залишалися статистично кращими (р < 0,05), шж у групi монотерапii АЛК. В обох дослщ-них групах результати наприинщ лiкування були до-стсгарно кращими, нiж на початку (р < 0,05 в ДГ-1 та р < 0,01 в ДГ-2), а також кращими (р < 0,01) порiвняно з контрольною групою, у якш середне значення Р1с02 становило 33,01 ± 4,84 мм рт.ст. Бiльш наочно динамiка Р1с02 подана на рис. 1 та 2.
Додатковий аналiз оцiнок за шкалою NSS у хворих дослщних груп до та пiсля лшування виявив чiтку тен-денцiю до зменшення вираженост невропатii. Якщо до лкування середня оцiнка за NSS в ДГ-1 станови-ла 6,31 ± 1,14, то пiсля парентерального та перораль-ного етапiв призначення АЛК — 3,82 ± 0,99 (рiзниця вiрогiдна, р < 0,01). У хворих ДГ-2 середня ощнка за NSS становила 6,26 ± 1,43, а пiсля лiкування знизи-лася (покращилася) до 3,74 ± 0,62 (рiзниця вiрогiдна, р < 0,01). У контрольнiй групi динамка оцiнок за NSS була значно менш помггною: вiдбулося невелике змен-
шення — з 6,14 ± 0,99 до 5,43 ± 0,91. При порiвняннi з даними ГК вiдмiчаеться вiрогiдна рiзниця (р < 0,01) на користь лкування iз застосуванням монотерапи АЛК або комбшовано! терапи. Проте мiж двома дослщними групами рiзниця в динамiцi NSS була статистично не-вiрогiдною (р = 0,038).
Висновки
1. Комбшована тератя з парентеральним вве-денням АЛК та НМГ (бемшарину) у хворих на ЦД, ускладнений СДС, вiрогiдно пришвидшуе вiдновлення мiкроциркуляцii у тканинах нижшх кшщвок порiвня-но з монотерашею АЛК, що, у свою чергу, повинно зменшити час загоення дiабетичних виразок.
2. Шсля переходу з внугршньовенного на перо-ральне призначення АЛК та припинення ш'екцш бемiпарiну в групi комбшовано! терапи динамка зростання PtcO2 залишаеться вiрогiдно кращою порiвняно з групою монотерапи АЛК.
3. Комбшована терашя вiрогiдно зменшуе прояви дiабетичноi нейропати за шкалою NSS порiвняно з контрольною групою. Також вщзначаеться дещо краща динамiка ощнок за NSS порiвняно з групою монотерапи АЛК, хоча вона не мала статистично! значимость
4. Комбшацш парентерально! форми АЛК та НМГ (бемшарину) доцтьно застосовувати як базову тератю СДС. Такий шдхщ дозволяе пришвидшувати загоення виразок шляхом одночасного покращення кровопо-стачання нижшх кшщвок та зменшення вираженостi нейропати.
Список лiтератури
1. Мiжнaроднa угода з проблеми dia6emmnoi стопи [Текст]. — Кит, 2004. — 96 с.
2. Cameron N.E., Cotter M.A. The relationship of vascular changes to metabolic factors in diabetes mellitus and their role in development of peripheral nerve complications // Diab. Metab. Rev. — 1994. — V. 10, № 3. — P. 189-224.
3. Cameron N.E., Cotter M.A. Metabolic and vascular factors in the pathogenesis of diabetic neuropathy // Diabetes. — 1997. — Vol. 46, Suppl. 2. — P. S31-S37.
4. Gershater M.A., L ndahl M., Nyberg P. et al. Complexity of factors related to outcome of neuropathic and neuroischaemic/ ischaemic diabetic foot ulcers: a cohort study // Diabetologia. — 2009. — V. 52, № 3. — P. 398-407.
5. Ellenberg M. Diabetic neuropathy. Clinical aspects // Metabolism. — 1976. — Vol. 25. — P. 1627-1655.
6. Аметов А.С., Строков И.А., Баринов А.Н. и др. Альфа-липоевая кислота в лечении симптомной диабетической полиневропатии: symptomatic diabetic neuropathy (Sydney) trial// Фарматека. — 2004. — Т. 88, № 11. — С. 69-73.
7. Паньшв В.1. Класифжащя, дiагностика, сучаст тдхо-ди до лжування дiабетичноí полшейропати // Мiжнародний ендокринологiчний журнал. — 2008. — № 6 (18). — С. 64-68.
8. Rullan M., Cerd L., Frontera G. et al. Treatment of chronic diabetic foot ulcers with bemiparin: a randomized, triple blind, placebo-controlled, clinical trial // Diabet Med. — 2008. — Vol. 25. — P. 1090-1095.
Отримано 25.05.14 I
Горобейко М.Б.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ ПРЕПАРАТАМИ АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНОГО ГЕПАРИНА
Резюме. В работе изучали эффективность комбинации аль-фа-липоевой кислоты (АЛК) и бемипарина по сравнению с базисной сахароснижающей терапией или дополнительной монотерапией АЛК у пациентов с синдромом диабетической стопы. В исследование включили 82 пациента. В группу контроля вошли 14 пациентов, которые получали только сахаро-снижающую терапию. 37 больных составили первую опытную группу (ОГ-1), в которой назначали только АЛК дополнительно к сахароснижающей терапии, сначала парентерально, с переходом к пероральному приему. Во второй опытной группе (ОГ-2, 31 пациент) применялась комбинация АЛК и бемипари-на. Критериями эффективности служили уровень чрескожного парциального давления кислорода (Р1с02) на тыльной стороне стопы и средние оценки по шкале выраженности симптомов нейропатии NSS. Их определяли трижды: до начала лечения, по окончании парентерального введения АЛК и инъекций бемипарина (в среднем через 12—16 дней) и по окончании перо-рального приема АЛК (примерно через 50 дней). У пациентов ОГ-1 прирост Р1с02 на первом этапе был более медленным (с 33,11 ± 7,21 мм рт.ст. до 36,19 ± 6,45 мм рт.ст.) и статистически недостоверным (р = 0,054), в то время как в группе комбинированной терапии уровень оксигенации вырос с 30,74 ± 8,50 мм рт.ст. до 39,94 ± 8,14 мм рт.ст., что достоверно лучше показателя в ОГ-1 (р < 0,05), а также относительно исходного уровня (р < 0,01). В ОГ-1 Р1с02 по окончании всего курса лечения достиг 37,65 ± 5,44 мм рт.ст., что достоверно лучше по сравнению с исходным уровнем (р < 0,05). В ОГ-2 Р1с02 на 50-й день составил 41,61 ± 7,74 мм рт.ст., это достоверно лучший результат по сравнению с ОГ-1 (р < 0,05) и относительно исходного уровня (р < 0,01). Кроме того, комбинированная терапия достоверно уменьшала выраженность нейропатии по NSS: с 6,26 ± 1,19 до 3,74 ± 0,62 по сравнению с контрольной группой (с 6,14 ± 0,99 до 5,43 ± 0,90). Также отмечалась несколько лучшая динамика оценок по NSS в сравнении с группой монотерапии АЛК, однако она не достигла уровня статистической значимости.
Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, альфа-липоевая кислота, бемипарин.
Gorobeiko M.B.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
EVALUATION OF THE EFFICACY OF COMBINED THERAPY OF PATIENTS WITH DIABETIC FOOT SYNDROME USING ALPHA-LIPOIC ACID PREPARATIONS AND LOW-MOLECULAR-WEIGHT HEPARIN
Summary. In this study we have investigated the efficacy of combination of alpha-lipoic acid (ALA) and bemiparin compared to baseline hypoglycemic therpay or additional monotherapy with ALA in patients with diabetic foot syndrome. The study involved 82 patients. Control group included 14 patients who received only hypoglycemic therapy. 37 patients made-up first study group (SG-1) treated with alpha-lipoic acid only in additional to hypoglycemic therapy, first parenterally, then per os. In the second study group (SG-2, 31 patients) we administered combination of ALA and bemiparin. Efficacy criteria were level of transcutaneous partial pressure of oxygen (PtcO2) on the back of the foot and average rating by scale of neuropathy symptoms — NSS. They were determined three times: before treatment, after parenteral administration of ALA and injection of bemiparin (average 12—16 days) and after oral administration of ALA (approximately in 50 days). In patients from SG-1, PtcO2 growth in the first stage has been slower (from 33.11 ± 7.21 mmHg to 36.19 ± 6.45 mmHg) and statistically insignificant (p = 0.054), while in the combination therapy group oxygenation level increased from 30.74 ± 8.50 mmHg up to 39.94 ± 8.14 mmHg, which was significantly better that indicator in the SG-1 (p < 0.05), and baseline (p < 0.01). In the SG-1, PtcO2 at the end of the whole course of treatment has reached 37.65 ± 5.44 mmHg, which was significantly better compared to baseline (p < 0.05). In the SG-2, PtcO2 on the 50th day was 41.61 ± 7.74 mmHg, it is significantly better result as compared to the SG-1 (p < 0.05) and baseline (p < 0.01). In addition, the combination therapy significantly reduced the severity of neuropathy on NSS: from 6.26 ± 1.19 to 3.74 ± 0.62 compared with the control group (from 6.14 ± 0.99 to 5.43 ± 0.90). Also we observed a somewhat better dynamics by NSS compared with ALA monotherapy group, but it did not reach statistical significance.
foy words: diabetes mellitus, diabetic foot syndrome, alpha-lipoic acid, bemiparin.
