CC BY
39
Для корреспонденции
Морозов Сергей Владимирович - кандидат медицинских
наук, ведущий научный сотрудник отделения
гастроэнтерологии,гепатологии и диетотерапии
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 115446, Российская Федерация, г. Москва,
Каширское шоссе, д. 21
Телефон: (499) 613-10-91
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-6816-3058
Сасунова А.Н., Морозов С.В., Соболев Р.В., Исаков В.А., Кочеткова А.А., Воробьева И.С.
Оценка эффективности использования специализированного пищевого продукта в составе диетотерапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Center of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
Несмотря на ведущую роль диетотерапии в лечении неалкогольной жировой болезни и, в частности, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), отмечаемую как в отечественных, так и в зарубежных клинических рекомендациях, специализированные пищевые продукты (СПП) для лечения этих больных до настоящего времени не разработаны.
Цель - оценить эффективность и безопасность включения СПП в диетотерапию пациентов с НАСГ.
Материал и методы. Разработан новый СПП для лечения больных НАСГ, который содержал (% от норм физиологических потребностей): белок - 8%; жир - 7% (включая полиненасыщенные жирные кислоты ш-3 - 40%);растворимые пищевые волокна - 180%; фосфолипиды - 25%; а-липоевую кислоту - 33%; бетаин - 10%; 12 минеральных веществ - 13-44%; 13 витаминов - 24-140%. В исследование (NCT04308980, одобрено Локальным этическим комитетом) включены 20 пациентов с НАСГ, рандомизированных в следующие группы: те, кто получал только изокалорийную диету (ИКД на основе определения энерго-
Финансирование. Научно-исследовательская работа проведена за счет средств государственного задания на проведение фундаментальных научных исследований (тема НИР № 0529-2019-0055). Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов.
Для цитирования: Сасунова АН., Морозов СВ., Соболев Р.В., Исаков В.А., Кочеткова А.А., Воробьева И.С. Оценка эффективности использования специализированного пищевого продукта в составе диетотерапии пациентов с неалкогольным стеатогепатитом // Вопросы питания. 2022. Т. 91, № 2. С. 31-42. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-31-42 Статья поступила в редакцию 10.08.2021. Принята в печать 14.03.2022.
Funding. This study had financial support by the Ministry of Science and Higher Education of Russian Federation (research project No. 05292019-0055).
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Sasunova A.N., Morozov S.V., Sobolev R.V., Isakov V.A., Kochetkova A.A., Vorobyeva I.S. Efficacy of newly developed food for special dietary use in the diet of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2022; 91 (2): 31-42. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2022-91-2-31-42 (in Russian) Received 10.08.2021. Accepted 14.03.2022.
Efficacy of newly developed food for special dietary use in the diet of patients with non-alcoholic steatohepatitis
Sasunova A.N., Morozov S.V., Sobolev R.V., Isakov V.A., Kochetkova A.A., Vorobyeva I.S.
трат покоя методом непрямой калориметрии) - группа ИКД (n=8); или ИКД в сочетании с СПП (2 порции в день, 14 дней) (группа ИКД + СПП, n=12). Оценивали клинические и лабораторные данные, биохимические параметры крови и состав тела (биоимпедансным методом) до лечения и на 15-й день исследования.
Результаты. Исходная оценка не выявила различий в группах по возрасту, полу и индексу массы тела (ИМТ). Переносимость СПП была хорошей. В отличие от группы ИКД в группе ИКД + СПП наблюдалось большее снижение массы тела. Если ИМТ у пациентов группы ИКД + СПП статистически значимо снизился с 38,7±5,4 до 36,7±5,1 кг/м2, p=0,003, то в группе ИКД он только имел тенденцию к снижению с 38,9±7,2 до 37,9 + 7,3 кг/м2, р=0,08. Эти результаты были обусловлены преимущественно уменьшением количества жировой массы (с 50,2 + 10,7 до 48,5±10,8 кг, р=0,002 в группе ИКД + СПП против снижения с 48,9 + 11,4 до 47,8+11,6 кг, р=0,07 в группе ИКД). Активность аланин- и аспар-татаминотрансферазы, у-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы более выраженно снизилась в группе, получавшей СПП (р<0,05), в то время как в группе, получавшей только изокалорийную диету, наблюдалась лишь тенденция к снижению этих параметров (р<0,10).
Заключение. Новый СПП хорошо переносится пациентами с НАСГ. Его использование в сочетании с изокалорийной диетой может повысить эффективность лечения, преимущественно за счет снижения жировой массы тела. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени; неалкогольный сте-атогепатит; специализированный пищевой продукт; диетотерапия; диета
Although diet plays a leading role in treatment of non-alcoholic fatty disease (and, in particular, non-alcoholic steatohepatitis), specialized foods for the treatment of these patients have not yet been developed.
The aim of the study was to assess efficacy of the food for special dietary use (FSDU) in patients with non-alcoholic steatohepatitis.
Material and methods. New FSDU contained (% of the RDAs): protein - 8%; fat -7% (including ш-3 PUFA - 40%); soluble dietary fiber - 180%; phospholipids - 25%; alpha-lipoic acid - 33%; betaine - 10%; 12 mineral substances - 13-44%; 13 vitamins - 24-140%. The study (NCT04308980) was approved by local ethics committee and enrolled patients with diagnosis of NASH. Subjects were randomized to the following groups: those received iso-calorie diet (according to resting energy expenditures, by indirect calorimetry) alone (ICD) and iso-calorie diet + FSDU (2 portions per day, 14 days) (ICD + FSDU group). Safety was assessed based on clinical and laboratory data. Repeated measurements (baseline vs those on the 15th day of the study) of body composition assessed by bioelectrical impedance analysis, and blood chemistry were compared. Results. The results of complex examination of 20 subjects (12 in ICD + FSDU and 8 in ICD group) served as a source for the study. Initially, groups did not differ by age, sex, and body mass index (BMI). The product was well tolerated. In contrast to ICD group, those in ICD + FSD U group demonstrated greater decrease of weight: BMI initially (BMI0) (M± <j): 38.7+5.4 kg/m2 vs BMI at the end-point (BMIEOT) 36.7+5.1 kg/m2, p=0.003 in ICD + FSDU group, whereas in the ICD group BMI0=38.9±7.2 vs BMIEO=38.9±7.3 kg/m2, p=0.08. These results were reached predominantly by a decrease of fat mass: body fat weight (BFW0) 50.2+10.7 vs BFWEO=48.5±10.8 kg, p=0.002 in ICD + FSDU group, whereas BFW0=48.9±11.4 vs BFWEOT=47.8±11.6 kg, p=0.07 in ICD group. The activity of alanine and aspartate aminotransferase, gamma-glutamil transpeptidase and alkaline phosphatase decreased in ICD + FSDU group (р<0.05), whereas in ICD group the difference between initial and control assessment was not significant (р<0.10). Conclusion. The new FSD U is well tolerated by patients with NASH. In combination with iso-calorie diet, it may increase efficacy of weight loss, predominantly by fat. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease; non-alcoholic steatohepatitis; specialized food; food for special dietary uses; diet
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) -хроническое заболевание, характеризующееся избыточным накоплением жира в ткани печени, ассоциированное с инсулинорезистентностью, в отсутствие других экзогенных факторов, способствующих развитию стеатоза печени (в том числе употребление алкого-
ля выше пределов «безопасного уровня потребления»; использование ряда лекарственных средств) [1]. Современные представления о патогенезе и течении данного заболевания предполагают наличие 2 клинико-мор-фологических форм: неалкогольный жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) [2]. Обе формы
характеризуются наличием стеатоза более чем в 5% гепатоцитов по результатам гистологического исследования, или при протонной плотности жировой фракции >5,6% по данным магнитно-резонансной спектроскопии, или количественной оценки соотношения жира и воды при магнитно-резонансной томографии, однако в случае НАСГ морфологическая картина характеризуется, помимо стеатоза, наличием баллонной дистрофии гепатоцитов и лобулярным воспалением [1, 3, 4]. Воспалительный процесс может приводить к формированию фиброза и цирроза печени и служить основой формирования аденокарциномы печени [5-7]. Несмотря на значительную распространенность заболевания, составляющую, по разным оценкам, от 6,3 до 33% в разных популяциях, и прогрессирующее течение, эффективные методы патогенетической фармакотерапии к настоящему времени не разработаны, и основу лечения составляют диетотерапия и модификация образа жизни, направленная на увеличение физической активности [5]. Большинство авторов рекомендует стремиться к снижению массы тела на 7-10% от исходной в течение 6-12 мес, или на 500-1000 г/нед. Более экстремальное снижение массы тела на фоне голодания, напротив, приводит к ухудшению морфологической картины печени и к прогрессированию фиброза [8, 9]. При этом диета рассматривается в качестве основы немедикаментозного лечения и подразумевает преимущественно ограничительный принцип, в том числе уменьшение энергетической ценности рациона, ограничение потребления жиров животного происхождения и легкоусвояемых углеводов, в особенности фруктозы [10-12]. Однако отказ от привычных стереотипов питания, а также необходимость следовать постоянным расчетам калорийности и ингредиентного состава рациона могут приводить к снижению приверженности пациентов к диете и в результате к уменьшению эффективности лечения. Сочетание диетотерапии с интенсивными физическими нагрузками ограничено у некоторых групп пациентов, например с сопутствующими заболеваниями опорно-двигательного аппарата и сердечно-сосудистой системы, а они составляют значительное число страдающих НАЖБП, в связи с чем совершенствование диетотерапии имеет у них принципиальное значение. В ряде опубликованных исследований оценена возможность обогащения рациона с включением в него пищевых веществ, способствующих уменьшению стеатоза и воспалительного процесса в ткани печени и уменьшению скорости прогрессиро-вания заболевания, например растворимых пищевых волокон [13, 14], веществ с антиоксидантной активностью [15-17], полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) и др. [18-20]. Представляется целесообразным применение сочетания пищевых веществ в составе специализированного пищевого продукта (СПП) для достижения более выраженного эффекта и удобства в сравнении с использованием отдельных веществ [20]. Однако в доступной литературе нами не выявлено работ, в которых эффективность СПП оценивалась бы
у пациентов с НАЖБП. В России не зарегистрировано СПП для использования в лечении больных НАСГ. Поэтому разработка таких продуктов является актуальной.
Цель настоящего исследования - оценка эффективности и безопасности СПП, специально разработанного для использования в составе диетотерапии больных НАСГ.
Материал и методы
Материалом исследования стали данные комплексного клинико-инструментального обследования больных НАСГ, полученные в ходе одноцентрового рандомизированного сравнительного проспективного исследования. Дизайн и документы исследования одобрены Этическим комитетом ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» и зарегистрированы на общедоступном ресурсе (ClinicalTrials.gov ID: NCT04308980). Все пациенты, включенные в исследование, дали добровольное письменное информированное согласие на участие в нем.
Критерии включения в исследование
Основные критерии включения: желание пациента участвовать в исследовании (подписанная форма добровольного информированного согласия), подтвержденный диагноз НАСГ (согласно рекомендациям EASL): документированное наличие стеатогепатита по результатам морфологического исследования биоптата печени, выполненного в течение 12 мес до включения в исследование [не менее 1 балла по каждому компоненту шкалы активности неалкогольной жировой болезни печени (Non-alcoholic fatty liver disease activity score, NAS), стадия фиброза печени не менее 1, но менее 4]; или ультразвуковые маркеры жировой дегенерации печени в сочетании со стойким повышением активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); отсутствие нормальных значений активности АЛТ в течение не менее 1 года; ожирение, определяемое на основании расчета индекса массы тела (ИМТ) >30 кг/м2, метаболический синдром (согласно положениям 3-го отчета Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP), III группы экспертов по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (NCEP ATP III), сахарный диабет 2 типа или индекс резистентности к инсулину (HOMA-IR) >6.
В исследование включали больных обоих полов в возрасте от 18 до 75 лет, для которых лечение с использованием СПП, по мнению исследователей, безопасно и целесообразно. Если пациент получал один из следующих препаратов: витамин Е (>400 МЕ/сут), полиненасыщенные жирные кислоты (>2 г/сут) или ур-содезоксихолевую кислоту, то их доза должна была оставаться стабильной по крайней мере в течение 6 мес до включения в исследование; для пациентов с сахарным диабетом 2 типа уровень гликемии должен быть под контролем, при этом, если контроль гликемии достигается на фоне медикаментозного лечения, оно
должно соответствовать следующим требованиям: отсутствие качественных изменений в лечении за 6 мес до рандомизации (т.е. до внедрения новой антидиабетической терапии) у пациентов, получавших метфор-мин, глиптины, производные сульфонилмочевины, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) или инсулин. Изменение дозы этих препаратов допускалось за 6 мес до рандомизации, за исключением агонистов GLP-1, они должны были оставаться в стабильной дозе в течение 12 мес до включения в исследование; использование новых противодиабетических препаратов с момента скрининга и до окончания участия в исследовании не допускалось.
Критерии исключения
Нежелание пациента участвовать в исследовании, выраженное в любой форме в любой момент проведения клинического исследования; беременность или кормление грудью; цирроз печени, подтвержденный результатами гистологического исследования биоптата печени или данными ультразвуковой эластографии печени (при значениях >14 кПа), или значения соотношения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) к числу тромбоцитов (APRI) >1; или оценка по BARD >2; наличие хронической сердечной недостаточности (I—IV степени по классификации Нью-Йоркской ассоциации по изучению болезней сердца); эффективная бариатрическая операция в течение 5 лет до включения в исследование; неконтролируемая артериальная гипертензия в период обследования, несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию; сахарный диабет 1 типа; уровень гликированного гемоглобина >9,0%; клинически значимые острые сердечно-сосудистые события в анамнезе в течение 6 мес до скрининга; снижение массы тела более чем на 5% в течение 6 мес до рандомизации; злоупотребление алкоголем в настоящее время или в недавнем прошлом (менее 5 лет до включения в исследование) - для мужчин злоупотребление определялось как потребление >30 г чистого алкоголя в день, а для женщин - >20 г; данные о других острых и хронических заболеваниях печени в соответствии со стандартными диагностическими процедурами; известная повышенная чувствительность к исследуемому продукту или любому его компоненту; участие в исследовании лекарственного препарата в течение 30 дней (или 5 периодов полураспада активного вещества, в зависимости от того, что дольше) до скрининга или участие в исследовании медицинского устройства на момент скрининга или за 30 дней до него; применение сопутствующих лекарственных средств, таких как фибраты, в течение 2 мес до рандомизации, ста-тины, эзетимиб или других нефибратных гиполипиде-мических средств было допустимо, если дозировка оставалась постоянной в течение не менее 2 мес до скрининга; прием препаратов, которые могут вызывать стеатоз/стеатогепатит, включая, но не ограничиваясь: кортикостероиды (только парентеральное и перораль-
ное хроническое введение), амиодарон, тамоксифен и метотрексат - за 30 дней до скрининга и до окончания участия в исследовании; прием любых лекарственных средств, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение компонентов исследуемого продукта или могут привести к индукции или ингибированию микросомальных ферментов (например, индометацин) - с момента рандомизации до конца лечения; наличие любых клинически значимых иммунологических, эндокринных (за исключением состояний, упомянутых в критериях включения), гематологических, желудочно-кишечных, неврологических, опухолевых или психиатрических заболеваний.
При помощи рандомизационных таблиц участники были распределены в одну из двух групп: ИКД (получавшие изокалорийную диету) и «ИКД + СПП» (в которой пациенты получали изокалорийную диету и 2 порции СПП в день на протяжении 14 дней; при этом энергетическая ценность изокалорийной диеты была скорректирована с учетом калорийности СПП).
Процедуры исследования
Всем пациентам проводили оценку фактического питания методом частотного анализа потребления (ПО «Оценка фактического питания», ГУ НИИ питания, РФ), при этом адекватность указанных размеров порций контролировали при собеседовании с сертифицированным диетологом с привлечением альбома фотографий пищевых продуктов различных порций.
Оценку состава тела проводили биоимпедансным методом на аппарате InBody 770 (Biospace Co., Ltd., Корея). Измерения были проведены всем пациентам до начала лечения и на 15-й день исследования (после 14 дней диетотерапии).
Оценку уровня основного обмена методом непрямой калориметрии проводили на аппарате Quark RMR (Cosmed, Италия). Исследование проводили в период скрининга для подбора диетотерапии.
Биохимические исследования крови проводили по стандартной методике с использованием биохимических анализаторов «Konelab 80i» (Thermo Scientific, Финляндия), «Beckman Coulter AU 680» (Beckman Coulter, Inc., США) и системы автоматизированного капиллярного электрофореза «MiniCap» (SEBIA, Франция) и стандартных реактивов. Определяли активность АЛТ и АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), у-глутамилтранспептидазы (ГГТ), концентрацию холестерина, глюкозы, инсулина с расчетом индекса инсулинорезистентности (ИИР, HOMA-IR) по формуле:
ИИР =
инсулин х глюкоза 22,5
Лабораторные исследования проведены до начала лечения и на 15-й день исследования (после 14 дней диетотерапии).
Вмешательства. Всем пациентам подбирали изока-лорийный рацион. Долженствующая энергетическая
Таблица 1. Пищевая ценность специализированного пищевого продукта и степень удовлетворения суточной потребности за счет 1 порции (30 г)
Table 1. Nutritional value of the new food for special dietary uses and rate of fulfillment of recommended daily allowances per 1 portion (30 g)
Нутриент Nutrient Содержание / Content % от средней суточной потребности* в порции(30 г) % of recommended daily allowance in portion (30 g)
в 100 г per 100 g в порции (30 г) per portion (30 g)
Белок, г В том числе: 20,3 6,1 8
- животный 10,1 3,03 -
- растительный 10,2 3,06 -
Жир, г В том числе: 18,1 5,4 7
- мононенасыщенные жирные кислоты (олеиновая кислота), г 3,24 0,97 6**
- докозагексаеновая кислота (ю-3 ПНЖК), мг 400 120 17**
- а-линоленовая кислота (ю-3 ПНЖК), мг 540 162 23**
- линолевая (ю-6 ПНЖК), мг 1080 324 32**
Углеводы усвояемые, г В том числе: 30,2 9,0 2
- лактоза, г 1,18 0,35 -
Растворимые пищевые волокна, г 12,1 3,6 180**
Фосфолипиды, г 5,8 1,74 25**
а-Липоевая кислота, мг 30 10 33**
Бетаин, г 0,7 0,21 10**
Кальций, мг 791 237 24***
Фосфор, мг 418 125 16-18***
Магний, мг 291 87 21***
Калий, мг 1859 558 16***
Железо, мг 20,8 6,2 44
Цинк, мг 10 3 20-25***
Медь, мг 0,96 0,29 29**
Марганец, мг 1,0 0,3 30***
Йод, мкг 191 57 38***
Селен, мкг 30 9 13-16***
Молибден, мкг 25,5 7,65 11***
Хром, мкг 30 9 18***
Витамин А, мкг 1330 400 50
Витамин Е, мг 18,77 5,63 38***-56
Витамин D3, мкг 18,23 5,46 36***-109
Витамин В1, мг 2,67 0,8 57
Витамин В2, мг 3,19 0,96 60
Витамин В6, мг 3,19 0,96 CO 4
Витамин РР, мг 24,13 7,24 36***-40
Фолиевая кислота, мкг 940 280 70***-140
Витамин В12, мкг 5,40 1,21 40***-121
Пантотеновая кислота, мг 8,28 2,49 42-50***
Биотин, мкг 40 12 24
Витамин С, мг 164 49 49***-82
Витамин К1, мкг 120 36 30***
Энергетическая ценность/калорийность, кДж/ккал 1630/389 489/117 5
П р и м е ч а н и е. * - ТР ТС 022/2011 «Пищевая продукция в части ее маркировки»; ** - «Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)»; *** - МР 2.3.1.0253-21 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации» [21].
N o t e. * - Technical Regulations of the Customs Union 022/2011 "Food products in terms of their labeling"; ** - "Uniformed sanitary-epidemiological and hygienic requirements for goods subject to sanitary-epidemiological supervision (control)"; *** - Methodological recommendations 2.3.1.0253-21 "Recommended daily allowances in energy and nutrients for different groups of the population of Russian Federation" [21].
Таблица 2. Примерный однодневный рацион с включенным в состав специализированного пищевого продукта (СПП) для больного неалкогольным стеатогепатитом
Table 2. Example of one-day iso-calorie ration with the new food for special dietary use for a patient with non-alcoholic steatohepatitis
ценность рациона была рассчитана на основании полученных данных измерения уровня энерготрат покоя. При этом пользовались стандартным методом, описанным в Методических рекомендациях МР 2.3.1.2432-08 «Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации»: долженствующая калорийность рациона складывается из энерготрат основного обмена с поправками на фактор активности, фактор стресса, температурный фактор, а также пищевой тер-могенез. Для пациентов в удовлетворительном состоянии, без повышения температуры тела, которым не проводилось оперативное вмешательство в течение 3 мес, коэффициент фактора стресса и температурного фактора будет составлять 1,0 (фактически не учитывается). При составлении рациона ориентировались на следующие диапазоны физиологических потребностей в белке для взрослого населения: от 65 до 117 г/сут для
мужчин и от 58 до 87 г/сут для женщин. Для взрослых рекомендуемая доля белков животного происхождения от общего их количества - 50%. Физиологическая потребность в жирах - от 70 до 154 г/сут для мужчин и от 60 до 102 г/сут для женщин. Физиологическая потребность в усвояемых углеводах для взрослого человека составляет 50-60% от энергетической суточной потребности (от 257 до 586 г/сут).
Пациентам, рандомизированным в группу, получавшую изокалорийный рацион в сочетании с СПП, энергетическая ценность рациона рассчитывалась аналогичным образом, однако долженствующая калорийность рациона была уменьшена на калорийность самого продукта (234 ккал).
СПП, предназначенный для использования в лечении пациентов с НАСГ, был разработан на основе медико-биологического обоснования и требований к составу по ранее опубликованной технологии [20]. Состав СПП представлен в табл. 1.
СПП представляет собой сухую смесь в виде порошка, расфасованную в порционную упаковку по 30 г, энергетическая ценность 1 порции - 117 ккал. Экспериментальная партия СПП была наработана на базе лаборатории биотехнологии и специализированных пищевых продуктов ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» и прошла комплексную проверку безопасности в соответствии с современными требованиями.
Органолептические свойства СПП оценивали на основании дегустационных таблиц в 1-й день его приема. Таблицы включали стандартные вопросы по внешнему виду, цвету, запаху и аромату, консистенции, вкусу, наличию посторонних включений. Каждый указанный параметр оценивали в баллах от 1 до 5, где 1 балл соответствовал наиболее низким характеристикам (неудовлетворительно), а 5 - максимальной оценке (полностью удовлетворен). На основании предоставленных ответов рассчитывали общее количество баллов. В конце исследования был проведен формальный опрос участников исследования, рандомизированных в группу, получавшую СПП, по удовлетворенности органолепти-ческими свойствами продукта по шкале от 1 до 5, где 1 балл соответствовал ответу «полностью не удовлетворен», а 5 - «полностью удовлетворен».
Прием СПП осуществлялся 2 раза в сутки по 1 порции за 1 раз в дополнение к завтраку и ужину; для приготовления одной порции содержимое пакета 30 г разводили в 100 мл воды температурой 70 °С, перемешивая до получения однородной смеси. Пример суточного изо-калорийного рациона с включением СПП представлен в табл. 2.
Оценка безопасности диетотерапии с использованием СПП. Всем пациентам было рекомендовано фиксировать изменения самочувствия, происходящие с ними во время лечения, в дневнике самоконтроля. В конечной точке исследования оценивались данные общеклинического и биохимического анализа крови.
Оценка комплаентности. Участники исследования должны были отмечать в дневнике самоконтроля со-
Блюдо Dish Размер порции Portion Энергетическая ценность, ккал Energy value, kcal
Завтрак
Каша гречневая молочная жидкая без сахара 250 г 255
Пудинг из творога с яблоками без сахара 100 г 133
Кофе черный (без сахара) 200 мл 12
2-й завтрак
Грейпфрут 200 г 81
Грецкий орех 20 г 155
СПП 30 г 117
Обед
Суп куриный с лапшой 250 г 220
Курица отварная 100 г 126
Булгур отварной 200 г 265
Оливки 50 г 97
Полдник
Йогурт 1,5% 125 г = 1 шт. 80
Курага 50 г = 1 шт. 114
СПП 30 г 117
Ужин
Салат греческий 200 г 239
Форель запеченная 100 г 117
Картофель отварной 200 г 100
Энергетическая ценность рациона с учетом применения СПП составляет 2228 ккал. Белки - 123 г, жиры - 86,9 г, насыщенные жиры - 26,9 г, мононенасыщенные жиры - 19,9 г, полиненасыщенные жирные кислоты - 19,74 г, олеиновая кислота - 18,2 г, ю-3 - 2,9 г, ю-6 - 11,7 г, углеводы - 202,3 г, сахара - 74,1 г, пищевые волокна - 48,3 г, крахмал - 50,6 г, фруктоза - 3,9 г, холестерин - 284 мг, вода - 1514 мл, алкоголь - 0 мл
0-й день (рандомизация) 14 дней
Изокалорийный рацион
• Подписание информированного согласия • Критерии включения • Верификация диагноза • Проверка отсутствия критериев исключения • Оценка фактического питания (частотный анализ) • Оценка основного обмена (непрямая калориметрия) • Биохимический анализ крови • Расчет индекса инсулинорезистентности (Н0МД-1Я) • Общий анализ крови • Биоимпедансометрия • Биохимический анализ крови • Расчет индекса инсулинорезистентности (Н0МД-1Я) • Общий анализ крови • Биоимпедансометрия
>
Изокалорийный рацион + СПП
>
V
Дизайн исследования Study design
ответствие фактического рациона рекомендованному (при наличии отклонений в дневнике фиксировались фактические данные о рационе с указанием состава блюд и размере порции). В случае наличия отклонений от рекомендованного рациона на контрольном визите оценивали данные фактического питания. При наличии отклонений более чем на 15% от рекомендованной калорийности данные этих пациентов не включали в конечный анализ.
Контроль использования СПП осуществляли методом формального опроса и на основании подсчета использованных пакетов по окончании исследования.
На время участия в исследовании всем пациентам было рекомендовано придерживаться привычной физической активности, оценку которой проводили на основании формального опроса.
Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ Statistica 10 и SPSS Statistics 21.0 (IBM Statistics, США). Результаты представлены в виде средних величин и стандартного отклонения (M±d). Полученные результаты анализировали при помощи модуля непараметрической статистики (критерий Вилкоксона для повторных измерений внутри одной группы, U-критерий Манна-Уитни для сравнения выраженности различий между группами). Достоверными считали различия при р<0,05. Дизайн исследования представлен на рисунке.
Результаты
В исследование включены 20 больных НАСГ (12 в группе ИКД + СПП и 8 в группе ИКД). Группы не различались по возрасту участников (M±a): 43,9±12,8 года в группе ИКД + СПП и 47,8±21,3 года в группе ИКД (p=0,50). Различий по половому составу участников также не наблюдалось: в группу ИКД + СПП1
были включены 8 женщин и 4 мужчины (доля женщин 66,7%), а в группу ИКД - 6 женщин и 2 мужчины (доля женщин 75%) (р=0,67). Аналогично не было зарегистрировано отличий по ИМТ (табл. 3). Жировая масса тела и биохимические параметры также статистически значимо не различались между группами.
Приверженность разработанному рациону составила 87% в группе ИКД и 93% в группе ИКД + СПП ^=0,65). Необходимости исключения данных участников исследования из конечного анализа не было. Комплаент-ность приему СПП составила 100%. Данные физической оценки соответствовали привычным уровням у всех участников исследования.
Оценка органолептических свойств разработанного СПП свидетельствовала о его удовлетворительных свойствах. Так, в 1-й день приема СПП на основании анализа дегустационных таблиц были получены следующие средние значения по баллам: внешний вид - 3,7, цвет - 4,0, запах и аромат - 3,5, консистенция - 3,7, вкус - 3,9, наличие посторонних включений - 4,5 балла, общий балл соответствовал 3,9. В конце лечения всеми пациентами, вошедшими в группу ИКД + СПП, отмечены благоприятные органолептические свойства продукта: средние значения удовлетворенности органолептиче-скими свойствами продукта составили 4,3 балла.
Применение СПП характеризовалось хорошей переносимостью. За время исследования серьезных нежелательных явлений зарегистрировано не было. Необходимости отмены приема СПП в результате развития нежелательных явлений и/или плохой переносимости отмечено не было.
При анализе в конце исследования нами не было выявлено повышения значений маркеров цитолиза и холестаза ни у пациентов группы, получавшей только изокалорийную диету, ни в группе, получавшей ИКД + СПП. Значимых отклонений общеклинического анализа крови также не зарегистрировано.
Таблица 3. Влияние изокалорийной диеты (ИКД) и изокалорийной диеты в сочетании со специализированным пищевым продуктом (СПП) на параметры состава тела и биохимические показатели пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (M±o)
Table 3. Effect of isocaloric diet (¡CD) in combination with the new food for special dietary uses (FSDU) and isocaloric diet alone on body composition and blood chemistry in patients with non-alcoholic steatohepatitis (M±a)
Показатель ИКД + СПП (n=12) ICD + FSDU (n=12) р ИКД (контроль) (n=8) ICD (control) (n=8) р
Indicator до терапии baseline через 14 дней after 14 days до терапии baseline через 14 дней after 14 days
Масса тела, кг / Body weight, kg 110,6±16,1 106,8±15,5 0,002 106,7±22,1 103,7±20,8 0,07
ИМТ, кг/м2 / BMI, kg/m2 38,7±5,4 36,7±5,1 0,003 38,9±7,2 37,9±7,3 0,08
Жировая масса, кг / Fat mass, kg 50,2±10,7 48,5±10,8 0,002 48,9±11,4 47,8±11,6 0,07
АЛТ, Ед/л / ALT, U/L 81,1 ±28,2 63,4±38,1 0,05 60,0±26,3 43,8±30,1 0,10
АСТ, Ед/л / AST, U/L 61,5±29,2 42,6±16,3 0,04 41,8±20,1 32,4±15,6 0,07
Холестерин, ммоль/л / Cholesterol, mmol/L 5,6±1,2 5,4±1,3 0,60 5,8±2,1 5,7±1,8 0,30
ЩФ, ЕД/л / AP, U/L 130,7±99,5 117,0±89,0 0,04 142,1 ±95,2 139,1±99,4 0,09
ГГТ, ЕД/л / GGT, U/L 55,1 ±33,2 40,1 ±13,1 0,03 52,7±28,7 50,2±20,2 0,10
HOMA-IR 4,1 ±1,1 3,0±1,5 0,50 4,7±2,1 4,0±2,0 0,80
П р и м е ч а н и е. HOMA-IR - индекс инсулинорезистентности; АЛТ - аланинаминотрансфераза; АСТ - аспартатаминотрансфераза; ЩФ - щелочная фосфатаза; ГГТ - у-глутамилтранспептидаза; ИМТ - индекс массы тела.
N o t e. HOMA-IR - insulin resistance index; ALT - alanine aminotransferase; AST - aspartate aminotransferase; GGT - y-glutamil transpeptidase; AP - alkaline phosphatase; BMI - body mass index.
В отличие от группы, получавшей только изокалорий-ную диету, у больных, получавших ИКД + СПП, было достигнуто большее снижение массы тела и жировой массы, а также более выраженное снижение маркеров цитолиза (активности АЛТ, АСТ) и холестаза (активности ЩФ, ГГТ) (см. табл. 3): изменения достигали уровня статистической значимости (р<0,05), в то время как в группе сравнения наблюдалась лишь тенденция к снижению этих параметров (р<0,10).
Обсуждение
Проведено пилотное исследование эффективности специализированного многокомпонентного пищевого продукта в комплексной диетотерапии НАСГ, поскольку ранее чаще всего в клинике изучали эффект приема отдельных биологически активных веществ в фармакологических дозах, существенно превышающих рекомендованные уровни их потребления. Нами был использован совершенно иной подход, суть которого заключается в повышении эффективности изокалорий-ного рациона за счет коррекции уровня потребления пациентами биологически активных веществ, эффект которых был продемонстрирован ранее либо в исследованиях на биологических моделях, либо с применением фармакологических доз. Основной задачей использования СПП было увеличение приверженности пациентов с НАСГ к изокалорийному рациону, а также расчет на то, что оптимизация потребления нескольких биологически активных веществ, входящих в специализированный пищевой продукт, может усилить эффект диетотерапии на отдельные клинико-лабораторные показатели, характерные для НАСГ.
Ранее проведенные исследования свидетельствуют о том, что использование рационов, составленных
с учетом индивидуальных показателей энерготрат покоя (изокалорийная диета), обладает большей безопасностью и переносимостью пациентами с НАЖБП в сравнении с теми случаями, когда потребление энергии резко ограничивается [22, 23]. В связи с этим в настоящей работе персонализированный рацион был выбран в качестве основы лечения. В то же время включение в состав диеты разработанного СПП позволяет добиться более выраженного снижения массы тела, преимущественно за счет уменьшения жировой массы, и значимого уменьшения маркеров цитолиза и холестаза, даже за относительно короткий период наблюдения, который был предусмотрен настоящим исследованием. В отсутствие исходных различий между группами, получавшими изо-калорийную диету и изокалорийную диету в сочетании с СПП, а также учитывая то, что в ходе исследования были практически исключены другие факторы, которые могли повлиять на результаты (как, например, физическая активность), можно сделать вывод, что выявленные изменения, вероятно, обусловлены действием самого СПП и, соответственно, комплексом биологически активных веществ, включенных в его состав.
Так, ранее было показано, что ежедневный прием в течение 10 нед не менее 600 мг а-липоевой кислоты пациентами с высоким ИМТ приводил к его снижению даже при отсутствии ограничения калорийности рациона [24]. Прием больными НАЖБП капсул на основе рыбьего жира, включавшей куркумин (35 мг), а-токоферол (10 мг), холин (битартрат - 35 мг), силимарин (75 мг) и фосфатидилхолин (150 мг концентрата), в течение 12 нед приводил к значимому снижению активности АСТ [25]. Обогащение рациона витаминами-антиоксидан-тами (С, Е, p-каротин), микроэлементами (селен, цинк), а также другими антиоксидантами снижает интенсивность свободнорадикальных процессов и способствует повышению антиокислительного потенциала диеты при
ряде заболеваний, в том числе при НАСГ. В некоторых исследованиях было показано, что прием а-токоферола (витамина Е), сочетания лецитина, витамина С и низких доз витамина Е, р-каротина, селена, витаминов группы В несколько улучшает показатели функции печени [26]. В исследовании Р!УЕЫ продемонстрирована возможность достижения уменьшения выраженности сте-атоза печени и баллонной дегенерации гепатоцитов при НАЖБП при приеме витамина Е в высоких дозах (800 МЕ/сут) [27]. Эти эффекты достигнуты у 36% больных НАЖБП в основной группе против 21% в группе, получавшей плацебо. Однако применение токоферола в столь высоких дозах для длительного лечения неприемлемо, учитывая риски повышения общей смертности, геморрагического инсульта и развития рака предстательной железы у мужчин старше 50 лет [28-30]. В составе разработанного СПП доза витамина Е находится на безопасном уровне, что может позволить добиться благоприятного действия без ущерба для безопасности пациентов (см. табл. 1).
Особая роль в уменьшении воспалительного процесса в ткани печени может принадлежать растворимым пищевым волокнам за счет их пребиотического действия, модуляции системного воспаления, регуляции иммунного ответа, регуляции аппетита, снижения поступления энергии и, соответственно, уменьшения выраженности стеатоза [20]. Пищевые волокна ферментируются кишечной микрофлорой до короткоцепочечных жирных кислот, которые участвуют в питании энтероцитов и, действуя как сигнальные молекулы, связываются с рецепторами свободных жирных кислот ^РЯ) GPR41 и GPR43 на поверхности эпителиальных и иммунных клеток кишечника, регулируя секрецию цитокинов и обеспечивая уменьшение системного воспаления [31]. За счет пребиотического действия пищевые волокна могут способствовать утилизации избыточно потребленных макронутриентов и способствовать уменьшению количества жировой ткани [31]. Кроме того, показана возможность пищевых волокон увеличивать барьерную функцию кишечника и уменьшать поступление тримети-ламина и липополисахаридов, которые играют важную роль в патогенезе НАСГ [19, 32-36].
Таким образом, включение в состав многокомпонентного СПП указанных биологически активных веществ было неслучайным и опиралось на проведенные ранее исследования с отдельными пищевыми веществами, при этом при разработке медико-биологического обоснования химического состава СПП авторы не рассчитывали на механистический эффект отдельных компонентов или его дозозависимость. Суть разработки данного специализированного многокомпонентного пищевого продукта состояла в том, чтобы с его помощью на фоне изокалорийной диеты оптимизировать потребление наиболее широкого спектра биологически активных веществ с хорошо изученным механизмом влияния на обмен жиров в печени.
В настоящем исследовании был продемонстрирован клинический эффект применения специализированного
многокомпонентного пищевого продукта на показатели цитолиза (АЛТ, АСТ) и холестаза (ГГТ, ЩФ), основные лабораторные признаки, отличающие НАСГ от стеатоза печени, - их динамика достоверно отличалось от таковой в контрольной группе. Таким образом, результаты текущего исследования позволяют говорить об эффективности подхода с включением в персонализированные изокалорийные диеты СПП, модифицированных по химическому составу и энергетической ценности, содержащих ингредиенты - источники эссенциальных макро-и микронутриентов, минорных биологически активных веществ, обладающих доказанным физиологическим действием при НАСГ
Нами показана достаточно высокая приверженность диетотерапии, в том числе с использованием СПП. Форма инстантного напитка, выбранная в ходе разработки продукта, представлялась достаточно удобной с точки зрения возможности обеспечения долгосрочной стабильности и безопасности. Необходимость растворения продукта перед использованием не вызывала сложностей для пациентов и, по нашему мнению, представляет лучшую альтернативу по сравнению с использованием биологически активных добавок к пище.
Безусловно, пилотный характер настоящего исследования сопряжен с рядом ограничений на трактовку его результатов. В частности, общий размер выборки и небольшое количество участников контрольной группы, получавшей только изокалорийный рацион, могли обусловить отсутствие статистически значимых отличий, например по динамике АСТ, несмотря на наблюдаемый тренд в уменьшении значений этого параметра. Небольшая численность групп повлияла на возможность стратифицированной оценки влияния исходной выраженности стадии фиброза печени на эффективность и безопасность лечения. В то же время в исследование не включались пациенты с тяжелыми стадиями фиброза печени, что позволило в определенной степени унифицировать группы по этому параметру. Нами не учитывался состав сопутствующей терапии, принимаемой пациентами, однако условиями включения/исключения был значительно ограничен перечень лекарственных средств, которые могли повлиять на результаты исследования. Возможная неоднородность по генетическому составу участников в группах также могла сказаться на полученных результатах. Известно, что генетический полиморфизм влияет на уровень рисков развития НАЖБП, скорость прогрессирования фиброза при НАСГ и скорость метаболизма, в том числе активных ингредиентов СПП [37, 38]. Еще одним ограничением является небольшая длительность исследования, которая не позволила оценить долгосрочные эффекты от лечения, однако предыдущий опыт свидетельствует о том, что неблагоприятный профиль переносимости пищевых ингредиентов в виде нежелательных явлений обычно проявляется в первые дни приема.
Продолжение исследований с использованием СПП с участием большего количества участников в специ-
ально спланированных исследованиях может позволить получить более полные данные об эффективности модификации диеты с использованием продуктов заданного химического состава при лечении НАСГ. Отсутствие как на отечественном, так и на зарубежном рынке СПП, предназначенных для лечения НАСГ, обусловливает актуальность и перспективность исследований, направленных на создание новых пищевых продуктов, отвечающих современным требованиям безопасности и клинической эффективности.
Заключение
Включение в состав изокалорийного рациона СПП в форме инстантного напитка, содержащего витамины, макро- и микроэлементы, ПНЖК, фосфолипиды, а-липоевую кислоту, бетаин и растворимые пищевые волокна, характеризуется хорошей переносимостью и позволяет добиться более значимого снижения массы тела, жировой массы тела с выраженным уменьшением биохимических маркеров цитолиза и холестаза у больных НАСГ
Сведения об авторах
ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация): Сасунова Армида Нисановна (Armida N. Sasunova) - аспирант E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-8896-5285
Морозов Сергей Владимирович (Sergey V. Morozov) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6816-3058
Соболев Роман Владимирович (Roman V. Sobolev) - аспирант, лаборант-исследователь лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-2166-006X
Исаков Василий Андреевич (Vasily A. Isakov) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением гастроэнтерологии, гепатологии и диетотерапии E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-4417-8076
Кочеткова Алла Алексеевна (Alla A. Kochetkova) - доктор технических наук, профессор, заведующий лабораторией пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-9821-192X
Воробьева Ирина Сергеевна (Irina S. Vorobyeva) - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории пищевых биотехнологий и специализированных продуктов E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3151-2765
Литература
1. European Association for the Study of the Liver (EASL); European 6. Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association
for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease // J. Hepatol. 2016. Vol. 64. P. 1388-1402. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhep.2015.11.004 7.
2. Carr R., Oranu A., Khungar V. Non-alcoholic fatty liver disease: pathophysiology and management // Gastroenterol. Clin. North Am. 2016. Vol. 45, N 4. P. 639-652. DOI: https://doi.org/10.1016/j. gtc.2016.07.003; PMID: 27837778; PMCID: PMC5127277. 8.
3. Kleiner D.E., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research // Semin. Liver Dis. 2012. Vol. 32. P. 3-13. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0032-1306421; PMID: 22418883.
4. Bedossa P.; FLIP Pathology Consortium. Utility and appropriateness of 9. the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and steatosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2014. Vol. 60. P. 565-575. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27173; PMID: 24753132 10.
5. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. Т. 185, 11. № 1. С. 4-52. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52
McPherson S., Hardy T., Henderson E., Burt A.D., Day C.P., Anstee Q.M. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibros-ing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management // J. Hepatol. 2015. Vol. 62. P. 1148-1155. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jhep.2014.11.034
Pais R., Charlotte F., Fedchuk L., Bedossa P., Lebray P., Poynard T. et al. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver // J. Hepatol. 2013. Vol. 59. P. 550-556. DOI: https://doi.org/10.1016/jjhep.2013.04.027 Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L. et al. Weight loss via lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis // Gastroenterology. 2015. Vol. 149. P. 367-378.e5. DOI: https://doi.org/10.1053Zj.gastro.2015.04.005
Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., Jackvony E., Kearns M., Wands J.R. et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 2010. Vol. 51. P. 121-129. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.23276 Chiu S., Sievenpiper J.L., De Souza R.J., Cozma A.I., Mirrahimi A., Carleton A.J. et al. Effect of fructose on markers of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials // Eur. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 68. P. 416-423. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.8
Barrera F., George J. The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD // Clin. Liver Dis. 2014. Vol. 18, N 1. P. 91-112. DOI: https://doi.org/10.1016/jxld.2013.09.009
12. Gerber L., Otgonsuren M., Mishra A., Escheik C., Birerdinc A., Ste- 25. panova M. et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: a population-based study // Aliment. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 36. P. 772-781. DOI: https://doi. org/10.1111/apt.12038
13. Eslamparast T., Tandon P., Raman M. Dietary composition inde- 26. pendent of weight loss in the management of non-alcoholic fatty liver disease // Nutrients. 2017. Vol. 26, N 9 (8). Р. 800. DOI: https://doi. org/10.3390/nu9080800 27.
14. Zhao H., Yang A., Mao L., Quan Y., Cui J., Sun Y. Association between dietary fiber intake and non-alcoholic fatty liver disease in adults // Front. Nutr. 2020. Vol. 19, N 7. Article ID 593735. DOI: https://doi. org/10.3389/fnut.2020.593735 28.
15. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F., Hosseinpour-Arjmand S., Ebrahimi-Mameghani M. Oral a-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on adipokines and liver histology features // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 8. P. 4941-4952. DOI: https://doi.org/10.1039/c9fo00449a 29.
16. Hosseinpour-Arjmand S., Amirkhizi F., Ebrahimi-Mameghani M. The effect of alpha-lipoic acid on inflammatory markers and body composition in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // J. Clin. Pharm. 30. Ther. 2019. Vol. 44, N 2. P. 258-267. DOI: https://doi.org/10.1111/ jcpt.12784
17. Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incam-po F. et al. Randomised trial of chronic supplementation with a nutra-ceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // Br. 31. J. Nutr. 2020. Vol. 123, N 2. P. 190-197. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0007114519002484
18. Saleh D.O., Ahmed R.F., Amin M.M. Modulatory role of Co-enzyme Q10 on methionine and choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in albino rats // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 32. 2017. Vol. 42, N 3. P. 243-249. DOI: https://doi.org/10.1139/apnm-2016-0320
19. Chen K., Chen X., Xue H., Zhang P., Fang W., Chen X. et al. Coenzyme
Q10 attenuates high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease 33. through activation of the AMPK pathway // Food Funct. 2019. Vol. 10, N 2. P. 814-823. DOI: https://doi.org/10.1039/c8fo01236a
20. Воробьева В.М., Воробьева И.С., Морозов С.В., Сасунова А.Н., Кочеткова А.А., Исаков В.А. Специализированные пищевые 34. продукты для диетической коррекции рациона больных
с неалкогольным стеатогепатитом // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 2. С. 100-109. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-100-109
21. Попова А.Ю., Тутельян В.А., Никитюк Д.Б. О новых (2021) 35. Нормах физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-6-19 36.
22. Селезнева К.С., Исаков В.А, Сенцова Т.Б., Кириллова О.О. Анализ эффективности диетотерапии неалкогольного стеатогепатита у больных ожирением с использованием низкокалорийного или изокалорийного рационов // Вопросы питания. 2014. Т. 83, № 5. 37. С. 72-78.
23. Топильская Н.В., Селезнева К.С., Нефедова Е.А., Исаков В.А. Диетотерапия неакогольной жировой болезни печени с включением низкожирового продукта // Русский медицинский журнал. 38. Гастроэнтерология. 2012. № 35. С. 1702-1704.
24. Namazi N., Larij ani B., Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials // Clin. Nutr. 2018. Vol. 37, N 2. P. 419-428. DOI: https://doi. org/10.1016/j.clnu.2017.06.002
Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incam-po F. et al. Randomised trial of chronic supplementation with a nutra-ceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver disease // Br. J. Nutr. 2020. Vol. 123, N 2. P. 190-197. DOI: https://doi. org/10.1017/S0007114519002484
Машарова А.А., Данилевская Н.Н. Неалкогольный стеатогепа-
тит: от патогенеза к терапии // Русский медицинский журнал.
Гастроэнтерология. 2013. № 31. С. 1642-1645.
Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M.,
Bass N.M. et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic
steatohepatitis // N. Engl. J. Med. 2010. Vol. 362. P. 1675-1685. DOI:
https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929
Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simonetti R.G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis // JAMA 2007. Vol. 297. P. 842-857. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.297.8.842
Schûrks M., Glynn R.J., Rist P.M., Tzourio C., Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2010. Vol. 341. P. c5702. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.c5702
Klein E.A., Thompson I.M. Jr, Tangen C.M., Crowley J.J., Lucia M.S., Goodman P.J. et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) // JAMA. 2011. Vol. 306. P. 1549-1556. DOI: https://doi.org/10.1001/ jama.2011.1437
Koopman N., Molinaro A., Nieuwdorp M., Holleboom A.G. Review article: can bugs be drugs? The potential of probiotics and prebiotics as treatment for non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 50, N 6. P. 628-639. DOI: https://doi.org/10.1111/ apt.15416
Safari Z., Gérard P. The links between the gut microbiome and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) // Cell. Mol. Life Sci. 2019. Vol. 76, N 8. P. 1541-1558. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03011-w
Philips C.A., Augustine P., Yerol P.K., Ramesh G.N., Ahamed R., Rajesh S. et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 87-99. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2019.00035 Wij arnpreecha K., Lou S., Watthanasuntorn K., Kroner P.T., Cheung-pasitporn W., Lukens F.J. et al. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-anal-ysis // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. Vol. 32, N 5. P. 601-608. DOI: https://doi.org/10.1097/MEG.0000000000001541 Sanders M.E., Merenstein D.J., Reid G., Gibson G.R., Rastall R.A. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019. Vol. 16. P. 605-616. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-019-0173-3 Loman B.R., Hernândez-Saavedra D., An R., Rector R.S. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis // Nutr. Rev. 2018. Vol. 76. P. 822-839. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuy031
Pang J., Xu W., Zhang X., Wong G.L., Chan A.W., Chan H.Y. et al. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease // Aliment. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 46. P. 175-182. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14119 Куртанов Х.А., Сыдыкова Л.А., Павлова Н.И., Филиппова Н.П., Додохов В.В., Апсолихова Г.А. и др. Полиморфизм гена адипону-трина (PNPLA3) у коренных жителей Республики Саха (Якутия), страдающих сахарным диабетом 2-го типа. // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46, № 3. С. 258-263. DOI: https://doi. org/10.18786/2072-0505-018-46-3-258-263
References
European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016; 64 (6): 1388-402. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jhep.2015.11.004; PMID: 27062661.
Carr R.M., Oranu A., Khungar V. Nonalcoholic fatty liver disease: pathophysiology and management. Gastroenterol Clin North Am. 2016; 45 (4): 639-52. DOI: https://doi.org/10.1016/j.gtc.2016.07.003 PMID: 27837778; PMCID: PMC5127277.
Kleiner D.E., Brunt E.M. Nonalcoholic fatty liver disease: pathologic patterns and biopsy evaluation in clinical research. Semin Liver Dis. 2012; 32 (1): 3-13. DOI: https://doi.org/10.1055/s-0032-1306421; PMID: 22418883.
Bedossa P.; FLIP Pathology Consortium. Utility and appropriateness of the fatty liver inhibition of progression (FLIP) algorithm and ste-
atosis, activity, and fibrosis (SAF) score in the evaluation of biopsies of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2014; 60 (2): 565—75. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.27173; PMID: 24753132. Lazebnik L.B., Golovanova E.V., Turkina S.V., Raykhel'son K.L., Okovitiy S.V., Drapkina O.M., et al. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnostics, treatment. Guidelines for therapists, third version. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastroenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2021; 185 (1): 4—52. DOI: https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52 (in Russian) McPherson S., Hardy T., Henderson E., Burt A.D., Day C.P., Anstee Q.M. Evidence of NAFLD progression from steatosis to fibros-ing-steatohepatitis using paired biopsies: implications for prognosis and clinical management. J Hepatol. 2015; 62 (5): 1148-55. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jhep.2014.11.034; PMID: 25477264. Pais R., Charlotte F., Fedchuk L., Bedossa P., Lebray P., Poynard T., et al.; LIDO Study Group. A systematic review of follow-up biop-
2
б
4
7
sies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty 23. liver. J Hepatol. 2013; 59 (3): 550-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jhep.2013.04.027; PMID: 23665288.
8. Vilar-Gomez E., Martinez-Perez Y., Calzadilla-Bertot L., Torres-Gonzalez A., Gra-Oramas B., Gonzalez-Fabian L., et al. Weight loss 24. through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 367-78.e5. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.04.005; PMID: 25865049.
9. Promrat K., Kleiner D.E., Niemeier H.M., Jackvony E., Kearns M., 25. Wands J.R., et al. Randomized controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2010; 51
(1): 121-9. DOI: https://doi.org/10.1002/hep.23276; PMID: 19827166; PMCID: PMC2799538.
10. Chiu S., Sievenpiper J.L., de Souza R.J., Cozma A.I., Mirrahimi A., 26. Carleton A.J., et al. Effect of fructose on markers of non-alcoholic
fatty liver disease (NAFLD): a systematic review and meta-analysis of controlled feeding trials. Eur J Clin Nutr. 2014; 68 (4): 416-23. DOI: https://doi.org/10.1038/ejcn.2014.8; PMID: 24569542; PMCID: 27. PMC3975811.
11. Barrera F., George J. The role of diet and nutritional intervention for the management of patients with NAFLD. Clin Liver Dis. 2014; 18
(1): 91-112. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cld.2013.09.009; PMID: 24274867. 28.
12. Gerber L., Otgonsuren M., Mishra A., Escheik C., Birerdinc A., Stepa-nova M., et al. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is associated with low level of physical activity: a population-based study. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36 (8): 772-81. DOI: https://doi.org/10.1111/ apt.12038; PMID: 22958053. 29.
13. Eslamparast T., Tandon P., Raman M. Dietary composition independent of weight loss in the management of non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2017; 9 (8): 800. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu9080800 30.
14. Zhao H., Yang A., Mao L., Quan Y., Cui J., Sun Y. Association between dietary fiber intake and non-alcoholic fatty liver disease in adults. Front Nutr. 2020; 7: 593735. DOI: https://doi.org/10.3389/fnut.2020. 593735 31.
15. Rahmanabadi A., Mahboob S., Amirkhizi F., Hosseinpour-Arjmand S., Ebrahimi-Mameghani M. Oral a-lipoic acid supplementation in patients with non-alcoholic fatty liver disease: effects on adipokines and liver histology features. Food Funct. 2019; 10 (8): 4941-52. DOI: https://doi.org/10.1039/c9fo00449a
16. Hosseinpour-Arjmand S., Amirkhizi F., Ebrahimi-Mameghani M. The 32. effect of alpha-lipoic acid on inflammatory markers and body composition in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Pharm Ther. 2019; 33. 44 (2): 258-67. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpt.12784
17. Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incampo F., et al. Randomised trial of chronic supplementation with
a nutraceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver dis- 34. ease. Br J Nutr. 2020; 123 (2): 190-7. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0007114519002484
18. Saleh D.O., Ahmed R.F., Amin M.M. Modulatory role of Co-enzyme Q10 on methionine and choline deficient diet-induced non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in albino rats. Appl Physiol Nutr Metab. 2017; 35. 42 (3): 243-9. DOI: https://doi.org/10.1139/apnm-2016-0320
19. Chen K., Chen X., Xue H., Zhang P., Fang W., Chen X., et al. Coen-zyme Q10 attenuates high-fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease through activation of the AMPK pathway. Food Funct. 2019; 10
(2): 814-23. DOI: https://doi.org/10.1039/c8fo01236a
20. Vorob'yova V.M., Vorob'yova I.S., Morozov S.V., Sasunova A.N., 36. Kochetkova A.A., Isakov V.A. Specialized products for dietary correction of the diet of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (2): 100-9. DOI: https://doi. org/10.33029/0042-8833-2021-90-2-100-109 (in Russian) 37.
21. Popova A.Yu., Tutelyan V.A., Nikityuk D.B. On the new (2021) Norms of physiological requirements in energy and nutrients of various groups of the population of the Russian Federation. Voprosy pitaniia [Problems
of Nutrition]. 2021; 90 (4): 6-19. DOI: https://doi.org/10.33029/0042- 38. 8833-2021-90-4-6-19 (in Russian)
22. Selezneva K.S., Isakov V.A., Sentsova T.B., Kirillova O.O. Isomeric specific analysis of hydroxyeicosatetraenoic acid in blood samples from obese patients with non-alcoholic and alcoholic steatohepatitis. Voprosy pitaniia [Problems of nutrition]. 2014; 83 (5): 73-8. (in Russian)
Topilskaya N.V., Selezneva K.S., Nefedova E.A., Isakov V.A. Diet therapy for non-adipose fatty liver disease with the inclusion of a low-fat product. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Gastroenterologiya [Russian Medical Journal. Gastroenterology]. 2012; (35): 1702—4. (in Russian) Namazi N., Larij ani B., Azadbakht L. Alpha-lipoic acid supplement in obesity treatment: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Clin Nutr. 2018; 37 (2): 419-28. DOI: https://doi.org/10.1016/j. clnu.2017.06.002
Cerletti C., Colucci M., Storto M., Semeraro F., Ammollo C.T., Incampo F., et al. Randomised trial of chronic supplementation with a nutraceutical mixture in subjects with non-alcoholic fatty liver disease. Br J Nutr. 2020; 123 (2): 190-7. DOI: https://doi.org/10.1017/ S0007114519002484
Masharova A.A., Danilevskaya N.N. Non-alcoholic steatohepatitis: from pathogenesis to therapy. Russkiy meditsinskiy zhurnal. Gastro-enterologiya [Russian Medical Journal. Gastroenterology]. 2013; (31): 1642-5. (in Russian)
Sanyal A.J., Chalasani N., Kowdley K.V., McCullough A., Diehl A.M., Bass N.M., et al. Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2010; 362 (18): 1675-85. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa0907929; PMID: 20427778; PMCID: PMC2928471.
Bjelakovic G., Nikolova D., Gluud L.L., Simonetti R.G., Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007; 297 (8): 842-57. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.297.8.842 Erratum in: JAMA. 2008; 299 (7): 765-6. PMID: 17327526. Schürks M., Glynn R.J., Rist P.M., Tzourio C. , Kurth T. Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010; 341: c5702. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.c5702 PMID: 21051774; PMCID: PMC2974412.
Klein E.A., Thompson I.M. Jr, Tangen C.M., Crowley J.J., Lucia M.S., Goodman P.J., et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011; 306 (14): 1549-56. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2011.1437 Koopman N., Molinaro A., Nieuwdorp M., Holleboom A.G. Review article: can bugs be drugs? The potential of probiotics and prebiotics as treatment for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50 (6): 628-39. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.15416 Epub 2019 Aug 2. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther. 2019; 50 (10): 1142. PMID: 31373710.
Safari Z., Gérard P. The links between the gut microbiome and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Cell Mol Life Sci. 2019; 76 (8): 1541-58. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-019-03011-w Philips C.A., Augustine P., Yerol P.K., Ramesh G.N., Ahamed R., Rajesh S., et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease. J Clin Transl Hepatol. 2020; 8 (1): 87-99. DOI: https://doi.org/10.14218/JCTH.2019.00035 Wijarnpreecha K., Lou S., Watthanasuntorn K., Kroner P.T., Cheung-pasitporn W., Lukens F.J., et al. Small intestinal bacterial overgrowth and nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-anal-ysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2020; 32 (5): 601-8. DOI: https://doi. org/10.1097/MEG.0000000000001541
Sanders M.E., Merenstein D.J., Reid G., Gibson G.R., Rastall R.A. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16 (10): 605-16. DOI: https://doi.org/10.1038/s41575-019-0173-3; Epub 2019 Jul 11. Erratum in: Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; Aug 9. PMID: 31296969.
Loman B.R., Hernândez-Saavedra D., An R., Rector R.S. Prebiotic and probiotic treatment of nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2018; 76 (11): 822-39. DOI: https:// doi.org/10.1093/nutrit/nuy031
Pang J., Xu W., Zhang X., Wong G.L., Chan A.W., Chan H.Y., et al. Significant positive association of endotoxemia with histological severity in 237 patients with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017; 46 (2): 175-82. DOI: https://doi.org/10.1111/apt.14119 Kurtanov K.A., Sydykova L.A., Pavlova N.I., Filippova N.P., Dodok-hov V.V., Aspolikhova G.A., et al. Polymorphism of the adiponutrin gene (PNPLA3) in the indigenous inhabitants of the Republic of Sakha (Yakutia) with type 2 diabetes mellitus. Al'manakh klinicheskoy meditsiny [Almanac of Clinical Medicine]. 2018; 46 (3): 258-63. DOI: https://doi.org/10.18786/2072-0505-018-46-3-258-263 (in Russian)
