CC BY
11ИИИИИИИиииИНиИВЕИИЕВИИИ
УДК: 616.33-002.2+616.33-002.44]-085:579.835.12:615.243
Оценка эффективности антигеликобактерной терапии в комбинации с лацидофилом при H. pylori-ассоциированных пептической язве и хроническом гастрите
И.Л. Кляритская, В.В. Кривой
Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, Симферополь
Ключевые слова: антигеликобактерная терапия, H. pylori, пробиотики, нежелательные побочные эффекты, антагонистический эффект
С момента открытия
Helicobacter pylori(H. pylori) изучаются его свойства, значение в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. К настоящему времени H. pylori является общепризнанным патогеном, ответственным за развитие гастрита и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, злокачественных новообразований желудка - MALTомы (Mucosa Associated Lymphoid Tissue 1утр^та),рака желудка. В 1994 году экспертами ВОЗ, а в 1995 году Международной Ассоциацией по Изучению Рака (IARC) H.pylori признан канцерогеном 1 класса.
Выбор оптимальной эрадикацион-ной терапии H. pylori всегда труден из-за наличия первичной и развития вторичной бактериальной резистентности [15] к антибиотикам, используемым в терапии первой линии. С другой стороны, успешность терапии часто ограничивается комплайенсом пациента, особенно при назначении
более длительной терапии второй линии, с использованием более высоких доз препаратов.
Неудачи эрадикации H. pylori обуславливают несколько факторов, обычно связанные с микро-, макроорганизмом или применяемыми режимами терапии[7].
На результаты терапии первой линии оказывает влияние географические различия антибактериальной резистентности. Если уровень резистентности к кларитромицину ниже 15-20 %, лечение может начинаться с режима на основе кларитромицина. Кларитромицин, с его высокой биодоступностью, быстро поступает в слизистую оболочку желудка, являясь самым эффективным антибиотиком против H. pylori . Однако, после неудачи режима на основе кларитроми-цина, очень часто к этому антибиотику развивается вторичная резистентность, достигающая 60-70 %.
Распространенность резистентности H. pylori к кларитромицину в евро-
пейской взрослой популяции различается по регионам: она выше в южной (более 20 %), чем в северной (приблизительно 3 %) Европе [18, 17]. В Канаде и США, она приблизительно составляет 4 % и 12 %, в Израиле и Иране от 5 % до 17 %, соответственно. В Японии, резистентность к кларитромицину более высока (13 %) чем в Гонконге (4.5 %) и Корее (5.4 %).
Распространенность резистентности H. pylori к метронидазолу составляет от 15 до 40 % в Европе и США, что выше, чем в Японии (9-12 %) [22]. Ее распространенность намного выше в развивающихся странах, сотавляя 50 - 80 % [23]
Недавний обзор [17] 20 исследований с 1999 по 2003 г. указал на снижение эффективности режима "кларитромицин - амоксициллин - ИПП" с 88% до 18 % в случае наличия кла-ритромицин-резистентных штаммов. В то время как в случае метрони-дазол-резистентных штаммов успех режима "метронидазол - кларитро-мицин - ИПП" снижался с 97 до 73 %.
Недавние исследования показывают, что увеличение вну-трижелудочной рН, а также продолжительность
Кроме того, среднее снижение эф- антисекреторного действия могут фективности режима с использова- влиять на уровень эрадикации, до-нием метронидазола могло быть на стигаемый режимами на основе ИПП. 10 %меньше, если этот препарат на- Кроме того, продолжительность ноч-
Табл. 1 Уровни эрадикации H. pylori в основной и контрольной группах
Основная группа Контрольная группа
Число пациентов 21 23
Эрадикация H.pylori n=20 95,24 % n=20 86,96 %
значается в квадротерапии вместе с ИПП, висмутом и тетрациклином сроком на 1-неделю [12].
Еще одна из самых важных причин неудач эрадикационной терапии -плохой комплаинс пациента [26].
ного кислотного прорыва, часто наблюдаемого даже при назначении ИПП в стандартной дозе два раза в день, также может влиять на успех терапии.
Поэтому на данный момент луч-
Увеличение длительности приема шей спасительной терапией при ин-препаратов, прием большого количе- фекции H. pylori фактически являет-ства таблеток в день негативно сказы- ся правильная терапия первой ли-вается на отношении пациентов к на- нии. значаемой терапии. А возникновение неблагоприятных эффектов (нарушения вкуса, тошнота, частый жидкий стул), иногда не позволяет повести полный курс эрадикационной терапии.
Добавление к эрадикационной терапии неантибактериальных агентов может повысить эффективность используемых в настоящее время антибиотиков (например, воздействие на бактериальный микробиоценоз Еще один важный фактор, влияю- и/или препятствие развитию вторичной бактериальной резистентности) или уменьшить неблагоприят-
щии на успех эрадикации - клинические особенности пациентов. В частности, у пациентов с функцио- ные эффекты. нальной диспепсией (ФД), как отмечено в оригинальном мета-анализе Huang и Hunt, наблюдался более низ- руженный в человеческом, коровьем
Лактоферрин - гликопротеин, обна-
кии уровень эрадикации, чем у пациентов с пептической язвоИ (ПЯ) [13].
молоке и других экзокринных секретах ( в слезной жидкости, желчи и
Это подтверждено во французском слюне), продемонстрировал бактери-
остатические и бактерицидные эффекты [4]. В то время, как человеческий лактоферрин, как изолированных в 11 мультицентровых клиниче- ный агент, не приводит к эрадикации ских исследований. Наблюдаемые из- H. pylori, бычий лактоферрин, как
исследовании, анализирующем результаты эрадикации у 2 751 H. pylori - положительного пациента, включен-
менения можно объяснять ным состоянием слизистой оболочки желудка или инфицированием разными штаммами H. pylori, отличающимися по резистентности к антибиотикам или Cag статусу. Напри- та против H. pylori у лактоферрина и мер, у пациентов с ФД резистент- тинидазола и его отсутствие при ком-
различ- показано в двух клинических испытаниях, может иметь синергизм с ИПП и антибиотиками [8].
Наличие синергистического эффек-
ность к кларитромицину выше, чем у пациентов с ПЯ. По тем же самым
бинации лактоферрина и амоксицил-лина, возможно обусловлено тем, что
аналогиям, у пациентов, имеющих антибактериальный эффект лакто-
Cag-A - положительные штаммы, что чаще встречается среди пациентов с
феррина основан на повреждении бактериальных мембран грамотрица-
ПЯ, наблюдается более низкий уро- тельных бактерий и является второсте-вень неудач эрадикации, чем у имею- пенным, при его одновременном на-щих Cag-A - отрицательные штаммы. значении с амоксициллином.
Табл. 2.
до лечения после лечения
метеоризм диарея метеоризм диарея
Основная группа не не не не
отмечался отмечалась отмечался отмечалась
Контрольная не не 4 (17,39%) 3(13,04 %)
группа отмечался отмечалась
N-ацетилцистеин (N-АЦ), будучи и муколитическим и тиол-содержащим антиоксидантным агентом, может влиять на микроокружающую среду H. pylori. Huynh и др. [14] показал, что N-АЦ, в дозировке 120 мг/дн. в течение 14 дней, снижал нагрузку H. pylori у мышей почти на 1 log по сравнению с плацебо, но не уменьшал тяжесть гастрита.
В литературе также имеются данные об ингибирующем эффекте на H. pylori пробиотиков содержащих би-фидобактерии и лактобактерии, обладающие собственными антибактериальными и иммуномодулирующи-ми свойствами [10,11, 20].
В последние годы проведено несколько in vitro и in vivo исследований роли пробиотиков в лечении инфекции, вызванной Н. pylori [1,6]. Доказано, что лактобактерии продуцируют антимикробные субстанции (лактолин, лактоцидин, лактоферрин, ацидофилин), ингибирующие рост Helicobacter pylori,
Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Clostridium difficile, Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Salmonella[2]. В исследованиях in vitro показано, что штамм Lactobacillus acidophilus La1 вырабатывает соединение с антимикробной активностью, которое снижает жизнеспособность Helicobacter pylori
[19].
В исследованиях in vitro продемонстрировано, что пробиотические штаммы лакто- и бифидобактерий, В. subtilis подавляют размножение Н. pylori и нарушают его адгезию [20,21,25].
В экспериментах на мышах применение Lactobacillus salivarius препятствовало колонизации слизистой оболочки желудка хеликобактером. Такой же эффект наблюдался после введения культуры L. salivarius уже после инокуляции Н. pylori в слизистую оболочку желудка [15,27].
Имеются клинические исследования демонстрирующие статистически значимое повышение успешности эрадикационной терапии у больных, получавших пробиотики, включая лактобактерии (L. acidophilis) [3, 5, 9, 11, 16, 24]. Тем не менее, результаты не всех исследований у людей оказываются такими однозначными.
Так, показано, что штаммы Lacto-bacillus gasseri OLL2716 (LG21) и Lac-
tobacillus acidophilus (john-sonii) La1 снижали содержание 13С в выдыхаемом воздухе, определяемого при проведении дыхательного уреазного теста, уменьшали активность воспаления слизистой оболочки желудка (штамм LG21), однако исследование биопсийного материала (штамм La1) не подтверждало эрадикацию Н. pylori [19, 27]. В то же время в других исследованиях продемонстрирована более высокая частота эрадикации Н. pylori у пациентов, получавших про-биотики, содержащие L. acidophilus [6].
Имеются также данные, что лакто-бактерии некоторых штаммов могут оказывать иммуномодулирующее действие. При приеме лактобакте-рий происходит повышение фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови (полиморф-ноядерных и моноцитов), усиление продукции специфических (к рота-вирусу) и неспецифических антител, увеличение количества секрети-рующих IgA и другие иммуноглобулины клеток слизистой кишечника, стимулируют местное высвобождение интерферона, повышают продукцию некоторых цитокинов, улучшают транспорт антигенов через кишечную стенку, что способствует выполнению иммунными клетками антигенпредставляющей функции[28].
Цель исследования
Сравнить эффективность эради-кационной терапии у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью, ассоциированных с H. pylori в комбинации с лацидофилом со стандартной антигеликобактерной терапией первой линии.
Материал и методы
Обследовано 44 больных гастроэнтерологического отделения КРУ «КБ им. Семашко» (26 мужчин и 18 женщины) с язвенной болезнью желуд-ка(13 пациентов) и двенадцатиперстной кишки(20 пациентов), хроническим гастритом(11 пациентов). Возраст больных составил от 18 до 54 лет, средний возраст 37 года.
Сформировано две группы больных: в первую (контрольную группу) вошли 23 пациентов, которые получали стандартную антихелико-бактерную терапию первой линии с кларитромицином по 500 мг. 2 раза в
сутки, амоксициллином по 1000 мг. 2 раза в сутки и ингибитором протонной помпы в стандартной дозировке 2 раза в день на протяжении 7 дней. Во вторую группу вошли 21 человек, которым к стандартной эрадикаци-онной терапии дополнительно назначали лацидофил (Институт Ро-зелл., Канада), содержащий Lactobacil-lus acidophilus и Lactobacillus rhamno-sus, по 1 капсуле 3 раза в сутки в течение курса антихеликобактерной терапии и последующие 2 недели после его окончания. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, нозологическим формам. Препарат ла-цидофил хорошо переносился. Побочных реакций не отмечено ни у одного пациента.
Диагноз пептической язвы и хронического гастрита подтверждался клиническими и инструментальными (ФГДС с биопсией) методами, оценка H. pylori-статуса на момент поступления проводилась быстрым уреазным тестом ( CLO- тест), эффективность эрадикации оценивалась через 1 месяц после прекращения лечения с помощью 13С-мочевинно-го дыхательного теста «IRIS», побочные эффекты оценивались по возникновению у пациентов метеоризма, диареи во время проведения ан-тигеликобактерной терапии и на протяжении 1-й недели после ее окончания.
Результаты и обсуждение
Все наблюдаемые пациенты в обеих группах прошли полный курс ан-тихеликобактерной терапии. Уровень эрадикации H. pylori у больных основной группы(Табл. 1) оказался значимо выше и составил 95,24 % (у 20 из 21 пациентов, p < 0,05). В группе контроля он составил 86,96 % (у 20 из 23 пациентов, p < 0,05).
После окончания лечения у больных основной группы не отмечалось нежелательных побочных эффектов, говорящих о нарушения биоценоза кишечника, в то время как в группе сравнения у 4 ( 17,39%) пациентов наблюдался метеоризм, у 3( 13,04%) пациентов наблюдалась диарея (Табл. 2.).
Заключение
Включение в стандартную тройную антигеликобактерную терапию первой линии пробиотика лацидо-фил значимо повышает ее эффек-
тивность, уменьшает количество нежелательных побочных эффектов и является перспективным направлением совершенствования лечения инфекции H. pylori. Необходимо так же отметить, что механизмы потенцирующего действия препарата ла-цидофил при эрадикации H. pylori, связаны не только с уменьшением явлений дисбиоза и как следствие лучшей переносимостью антихели-кобактерной терапии, но также с собственной способностью лакто-бактерий продуцировать субстанции обладающие антибактериальной активностью в отношении H. pylori. Тем самым на фоне антисекреторной терапии лактобактерии могу подавлять размножение Н. pylori и нарушать его адгезию.
Литература
1 Авалуева Е.Б., Сказываева Е.В., Барышникова Н.В. и др. Влияние тройной эрадикаци-онной терапии в комбинации с препаратом «Бактистатин» на патогистологические изменения в слизистой оболочке желудка у больных эрозивным антральным гастритом // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2005. - № 1-2. - С. М131.
2 . Елагин Р.И. Дисбактериоз кишечника. Consilium ргототт.Том 02, № 5, 2002, стр.10-13
3. Alain L. Servin C. Antagonistic activities of Lactobacilli and bifidobacteria against microbial pathogens FEMS Microbiology Reviews 28 (4), 405-440. 2004
4. Arnold RR, Brewer M, Gauthier JJ: Bactericidal activity of human lactoferrin milk: sensitivity of a variety of microorganisms. Infect. Immun. 1980;28:893-898.
5. Canducci F, Armuzzi A, Cremonini F, et al. A lyophilized and inactivated culture of Lactobacillus acidophilus increases Helicobacter pylori eradication rates // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 14(12):1625-1629, December 2000.
6. Cremonini F., Canducci F., Di Caro S, et al. Helicobacter pylori treatment: a role for probiotics. Digest Dis 2001;19:144-7.
7. Dammann H.G., Folsch U.R., Hahn E.G. et al.: Eradication of H. pylori with pantoprazole, clarithromycin, and metronidazole in duodenal ulcer patients: a head-to-head comparison between two regimens of different duration. Helicobacter 2000;5:41-51.
8. Di Mario F., Aragona G., Dal Bo N. et al.: Use of bovine lactoferrin for Helicobacter pvlori eradication. Dig Liver Dis 2003;35:706-710.
9. Fujimura S, Kato S, Oda M, et al. Detection of Lactobacillus gasseri OLL2716 strain administered with yogurt drink in gastric mucus layer in humans. Letters in Applied Microbiology 43 (5), 578-581. 2006
10. Gotteland M., Cruchet S. Supperessive effect of frequent ingestion of Lactobacillus johnsonii Lal on Helicobacter pylori colonization in asymptomatic volunteers // J. Antimicrobal. Chem. — 2003. — V 51. — P. 1317 — 1319.
11. Gotteland M., Brunser O, Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Alimentary Pharmacology Therapeutics Vol. 23 Issue 8. Page
1077. April 2006
12. Houben M.H., van de Beek D., Hensen E.F. et al.: A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy — the impact of antimicrobial resistance on eradication rates. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13:1047-1055.
13. Huang J.Q., Hunt R.H.: Are one-week anti-H. pylori treatments more effective in patients with peptic ulcer disease (PUD) than in those with non-ulcer dyspepsia (NUD)? A meta-analysis. Am J Gastroenterol 1998;93:1639.
14. Huynh H.Q., Couper R.T., Tran C.D. et al.: N-acetylcysteine, a novel treatment for Helicobacterpylori infection. Dig Dis Sci 2004;49:1853-1861.
15. Kabir A.M., Aiba Y, Takagi A et al. Prevention of Helicobacter pylori infection by lactobacilli in a gnotobiotic murine model. Gut 1997;41:49-55.
16. Lionetti E., Miniello V. L., Castellaneta S. P., et al. Lactobacillus reuteri therapy to reduce side-effects during anti-Helicobacter pylori treatment in children: a randomised placebo controlled trial. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 24 (10), 1461-1468. 2006
17. Megraud F.: H. pylori antibiotic resistance:
prevalence, importance, and advances in testing. Gut 2004:53:1374-1384.
18. Megraud F., Lehn N., Lind T., et al.: Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori in a large multicentre trial: the MACH 2 study. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2747-2752.
19. Michetti P., Dorta G, Wiesel P.H., et ail Effect of whey-based culture supernatant of Lactobacillus acidophilus(johnsonii) Lai on Helicobacter pylori infection in humans. Digestion 1999;60:203-9.
20. Midolo P.D., Lambert J.R., Hull R. et ail In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria. J Appl Bacteriol 1995;79:475-9.
21. Mukai T, Asasaka T, Sato E. et al. Inhibition of binding of Helicobacter pylori to the glycolipid receptors by probiotic Lactobacillus reuteri. FEMS Immunol Med Microbiol 2002;32:105-10.
22. Perez Aldana L., Kato M., et al.: The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter 2002; 7:306-309.
23. Prazeres Magalhaes P., De Magalhaes, Queiroz D.M., et al.: Helicobacter pylori primary
resistance to metronidazole and clarithromycin in Brazil. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2021-2023.
24. Pierre Michetti. Lactobacilli for the management of Helicobacter pylori. Nutrition, Volume 17, Issue 3, March 2001, Pages 268-269
25. Pinchuk I.V., Bressollier P., Verneuil B., et al. In vitro anti-Helicobacter pylori activity of the probiotic strain Bacillus subtilis 3 is due to secretion of antibiotics. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:3156-61.
26. Qasim A., OMorain CA.: Treatment of Helicobacter pylori infection and factors influencing eradication(review). Aliment Pharmacol Ther 2002;16(suppl l):24-30.
27. Sakamoto I., Igarashi M, Kimura K. et al. Suppressive effect of Lactobacillus gasseri OLL 2716 (LG21) on Helicobacter pylori infection in humans. J Antimicrob Chemother 2001;47:709-10.
28. Sullivan A., Nord C.E. The Place of Probi-otics in Human Intestinal Infections. International Journal of Antimicrobial Agents. 2002; 20:313-9
Оцшка ефектившст антихеликобактерноТ терапп при H.pylori-ассоцшованноТ пептичноТ виразки i хроничному гастрит в комбинацМ з лацщофшом
1.Л. Кляритська, В.В. Кривий
У робот! розкрит сучаст напрямки цослщження можливих mraxiB щцвищення ефективносп еращкацшнно! терапй H. pylori. Показано, на приклада лацщофшу, що включення до стандартно! потршно! антигелжобактерно! терапп пробютиюв може ктотно тцвишувати i'i ефективнкть, за рахунок антогонктично! взаемоцп ла-ктобактерш з H. pylori а також зменшувати кшьккть небажаних побiчних Дй i е перспективним напрямом у лжуванш шфекцп H. pylori.
Estimation of efficiency eradication of H.pylori in combination with Lacidophil at H.pylori- associated peptic ulcer and chronic gastritis.
I.L. Klyarits'ka, V.V. Kryvy
Modern directions of increase of efficiency H. pylori eradication was explore in the article. On an example Lacidophil it is shown, that inclusion in standard threefold eradication therapy of probiotics can essentially increase its efficiency due to antagonistic interaction lactobacteriis with H. pylori, and also reduce quantity of side effects and is a perspective direction in treatment H. pylori.
