Клиническое значение инфекции Helicobacter pylori

Маев Игорь Вениаминович; Самсонов Алексей Андреевич; Андреев Дмитрий Николаевич; Гречушников В.Б.; Коровина Т.И.

Обзоры и лекции

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI

И.В. Маев1, А.А. Самсонов1, Д.Н. Андреев1, В.Б. Гречушников2, Т.И. Коровина1

1ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; ^Центральная клиническая больница № 6 ОАО «Российские железные дороги», Москва

Статья посвящена современным представлениям об инфекции Helicobacter pylori (ИР) и ее роли в развитии желудочной и внежелудочной патологии. Авторами представлены современные алгоритмы диагностики и лечения HP-инфекции. Проанализированы рекомендации последних маастрихтских консенсусов (МК) по вопросам диагностики и лечения HP-инфекции (МК-3, 2005; МК-4, 2010). Суммированы данные, касающиеся антибиотикорезистентно-сти НР, механизмов ее формирования и путей преодоления.

Кл ючевые слова: Helicobacter pylori; язвенная болезнь; гастрит; эрадикационная терапия; антибиотикорези-стентность; ингибитор протонной помпы; амоксициллин; кларитромицин; метронидазол; левофлоксацин; висмута трикалия дицитрат.

CLINICAL SIGNIFICANCE OF HELICOBACTER PYLORI INFECTION

I.V. Maev1, A.A. Samsonov1, D.N. Andreev1, V.B. Grechushnikov2, T.I. Korovina1

'A.I. Evdokimov Moscow State Medical Stomatological University; 2Central Clinical Hospital No 6; «Russian Railways» JSC

This article deals with modern concepts of H.pylori infection and its role in the development of gastric and extragastic pathology. The currently available algorithms of diagnostics and treatment of this infection are presented. Recommendations of recent Maastricht consensuses (7MC-3, 2005; MC-4, 2010) on diagnostics and treatment of H.pylori infection are considered. The data on resistance of H.pylori to antibiotics, mechanisms of its development and methods of control are summarized.

Key words: Helicobacter pylori; ulcer disease; gastritis; eradication therapy; resistance to antibiotics; proton pump inhibitors; amoxicillin; claritromycin; metronidazol; bismuth tripotassium dicitrate.

Более четверти века прошло с момента открытия эти-опатогенетической роли микроорганизма Helicobacter pylori (HP) в формировании ряда заболевания желудочно-кишечного тракта. Открытие J. Warren и B. Marshall привело мировую медицинскую общественность не только к переосмыслению теоретических позиций, но и к разработке и внедрению новых алгоритмов диагностики и лечения заболеваний гастродуоденальной зоны [1].

По состоянию на сегодняшний день HP-инфекция является одной из наиболее распространенных инфекций человека, тесно связанной с его сферой обитания [2—8]. По разным данным, НР-инфекция встречается у 80—90% жителей развивающихся стран Азии и Африки, 40—80% жителей Восточной Европы, Южной Америки и 25—40% населения развитых стран Европы и Северной Америки (рис. 1) [9—11].

Современные исследования в области филогеографии НР позволили установить, что сосуществование инфекта и человека имеет длительную историю [12, 13]. Анализ филогеографических моделей показал, что генетическое разнообразие штаммов НР уменьшается с расстоянием от Восточной Африки, как и генетическое разнообразие среди людей (рис. 2) [13, 14]. В совокупности эти данные показывают, что НР сосуществует с людьми по крайней мере с момента их исхода из Африки 60 тыс. лет назад, а также отражает значительные демографические события в человеческой предыстории, такие как миграция народов банту, колонизация Полинезии и Южной Америки [14, 15].

Безусловно, такое длительное сосуществование человека и инфекции по сути отражает уникальные, по всей видимости филогенетически сформировавшиеся механизмы коадаптации инфекции к хозяину, что лишь подтверждается тем фактом, что колонизация желудка

человека НР происходит в детском возрасте и персисти-рует на протяжении всей жизни, фактически уклоняясь от иммунного ответа хозяина [16—20].

Спиралевидная форма бактерии, наличие жгутиков и ряд дополнительных условий позволяют микроорганизму успешно колонизировать слизистую оболочку желудка [21—23].

Основным фактором, обеспечивающим выживание НР в кислой среде желудка, является бактериальный фермент уреаза, создающий комфортный для нее уровень pH [20, 23, 24].

В рамках «ухода» от иммунного ответа хозяина НР использует различные механизмы, приводящие к супрессии Т-клеточного звена иммунного ответа, включая супрес-сиию распознавания лиганда толл-подобным рецептором TLR-4 [25—27]. Согласно предположению T. Cullen и со-авт. [26], этот феномен базируется на том, что ферменты НР (LpxE и LpxF) дефосфорилируют липид А LPS НР, приводя к супрессии распознавания лиганда TLR-4.

Второй механизм угнетения пролиферации Т-хелперов опосредуется вакуолизирущим цитотоксином (VacA) НР [28, 30]. VacA обладает свойством нарушать сигнальные пути Т-хелперов за счет угнетения выработки интерлей-кина (IL) 2 и снижения экспрессии его рецептора IL-2Ra [28, 29]. Предполагается, что эти эффекты обусловлены способностью VacA ингибировать активацию ядерного фактора активированных Т-клеток (NFAT) [29, 30].

С целью содействия междисциплинарным исследованиям НР-ассоциированных заболеваний в 1987 г. была основана Европейская группа по изучению НР-инфекции (European Helicobacter Pylori Study Group — EHSG) [31, 32]. С тех пор под патронажем EHSG был организован ряд согласительных конференций с участием ведущих

экспертов, в рамках которых на основе стандартов доказательной медицины вырабатывались подходы к диагностике и лечению НР-ассоциированных заболеваний. В 1996 г. в голландском городе Маастрихт прошла первая согласительная конференция, на которой было принято решение о регулярных совещаниях экспертного совета с интервалом около 4—5 лет для последовательной актуализации рекомендаций по диагностике и лечению НР-ин-фекции. С тех пор по традиции все совещания независимо от места проведения носили название «Маастрихтский консенсус» (МК) [31—33].

В настоящее время НР-ин-фекция считается важнейшим этиопатогенетическим звеном

развития хронического гастрита (типа В), дуоденита (гастродуоденита), язвенной болезни (ЯБ) желудка, двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, некардиаль-ного рака желудка и перешагнуло рамки патологии га-стродуоденальной зоны [4, 11, 22, 34].

Общеизвестно, что многие пациенты с наличием симптомов желудочной диспепсии оказываются инфицированными Hp при отсутствии язвенных дефектов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, признаков атрофии слизистой оболочки желудка, предопухолевой и опухолевой патологии. Эрадикационная терапия в большинстве случаев оказывается эффективной для купирования клинических проявлений диспепсии. В этой связи на определенном этапе ведения данных пациентов допустима особая тактика, которая себя оправдала, в том числе c экономической точки зрения, у молодых пациентов без наличия так называемых «тревожных» симптомов и в регионах с высокой распространенностью НР (20% и более). Суть ее состоит в том, что при наличии симптомов диспепсии у указанной категории пациентов рекомендовано применять стратегию «test and treat» (диагностировать ЯР-инфекцию и проводить эрадикацию) без эндоскопического обследования больных в регионах с высокой распространенностью ЯР и когда риск развития рака желудка ничтожен. Следует, однако, учитывать, что такая тактика в популяциях с низкой распространенностью ЯР менее точна [32, 33].

В МК-4 констатировано, что эради-кация ЯР вызывает полное и длительное устранение симптомов у 1 из 12 пациентов с функциональной диспепсией, инфицированных ЯР, с преимуществом по сравнению со всеми другими видами лечения и может быть рекомендована всем инфицированным больным [33]. Недавнее исследование HEROES (Helicobacter Eradication Relief Of Dyspeptic Symptoms, 2011) продемонстрировало статистически значимое преимущество в динамике клинической симптоматики и качества жизни у ЯР-положительных пациентов с функциональной диспепсией, получавших терапию ингибиторами протонной помпы (ИПП) в сочетании с антибиотиками, в сравнении с группой ИПП в сочетании с плацебо [35].

Рис. 1. Распространенность инфекции НР в мире среди взрослого населения, по данным А. Рогй и соавт. [10].

На сегодняшний день до сих пор остаются противоречивыми данные об ассоциации инфекции НР и гастро-дуоденальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Так, обнаружена отрицательная связь между распространенностью НР и тяжестью ГЭРБ, частотой развития аденокарцино-мы пищевода, однако говорить о наличии протективной роли инфекции в этом случае преждевременно [34, 36]. Считается, что инфицированность НР не оказывает достоверного влияния на тяжесть и рецидивирование симптомов у этой группы пациентов, а также на эффективность лечения [32, 33] и что эрадикация НР не ухудшает течение ГЭРБ и долгосрочную эффективность поддерживающей терапии ИПП [37].

Гастро- и дуоденопатия, ассоциированная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и инфекция НР рассматриваются на сегодняшний момент как два независимых патогенетических фак-

Рис. 2. Филогеография НР [14].

Филогенетическое дерево HP, построенное по алгоритму Ш (Neigbour-Joining, метод объединения ближайших соседей).

Диаметры кругов пропорциональны интрапопуляционному генетическому разнообразию. Представлены современные популяции штаммов HP в соответствии с их географической принадлежностью: европейская (hpEurope); азиатская 2 (hpAsia2); северо-восточно-африканская (hpNEAfrica); африканская 2 \hpAfhca2); африканская 1 (hpAfrica1) с двумя субпопуляциями: западно-африканская (hspWAfrica), южно-африканская (hspSAfrica); восточно-азиатская (hpEAsia) с тремя субпопуляцими: индейская (hspAmerind), восточно-азиатская (hspEAs¡a) и маори (hspMaori).

тора заболеваний желудочно-кишечного тракта, способных потенцировать друг друга.

В последних согласительных совещаниях постулируется, что НР-инфекция ассоциирована с увеличением риска неосложненных или осложненных язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВП или аспирин (ацетилсалициловую кислоту) в низких дозах. У пациентов, начавших принимать НПВП, эрадикация НР имеет очевидные преимущества, и наоборот, при длительном приеме НПВП отчетливых преимуществ эрадикации НР нет. При этом в любом случае эрадикация абсолютно показана пациентам с ЯБ в анамнезе. Также было отмечено, что, согласно результатам долгосрочного наблюдения, после эрадика-ции частота язвенных кровотечений у таких пациентов низкая даже при отсутствии гастропротективного лечения. Вместе с тем на основании данных метаанализов подтверждается и тот факт, что у пациентов, длительное время принимающих НПВП и имеющих пептические язвы и/или язвенные кровотечения, поддерживающая терапия ИПП имеет преимущество перед эрадикацией НР относительно предотвращения рецидивов язв и/или кровотечений [38].

Связь между Hp-инфекцией и экстрагастродуоде-нальными заболеваниями давно привлекает внимание исследователей. Ассоциации между НР и железодефи-цитной анемией и идиопатической тромбоцитопениче-ской пурпурой были прослежены в рамках МК-3 [32]. Полученные данные позволили экспертам сделать вывод о том, что НР-инфекцию следует лечить у пациентов как с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, так и с железодефицитной анемией невыясненного генеза [32, 34]. В последние годы было проведено 2 независимых метаанализа, один из которых показал, что между НР-инфекцией и железодефицитной анемией существует четкая взаимосвязь, а другой — что эра-дикация НР достоверно повышает уровень гемоглобина у пациентов этой группы [39, 40]. Аналогично систематический обзор D. Arnold и соавт. [41] продемонстрировал, что более чем у 50% пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой наблюдался положительный терапевтический ответ в случае успешной эра-дикации НР [41].

Исследования последних лет явились базисом для включения в список экстрагастроинтестинальных заболеваний, ассоциируемых с НР-инфекцией, дефицита витамина В что отражено в МК-4 [33]. Основным механизмом, об12условливающим дефицит витамина В12, является нарушение его всасывания на фоне изменения внутрижелудочного рН (гипо- и ахлоргидрия), вызванного НР-инфекцией. Эрадикация НР способствует повышению уровня витамина В12 в плазме крови [42].

Сегодня активно исследуются связи инфекции с заболеваниями органов сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы (ЦНС), а также иммуно-опосредованными и метаболическими заболеваниями

[43]. Так, в недавнем исследовании A. Al-Ghambi и соавт.

[44] показана высокая распространенность антител иммуноглобулинов класса G (IgG) к Chlamydia pneumoniae и НР у пациентов с острым коронарным синдромом по сравнению с показателями в группе контроля [44]. A. Jafarzadeh и соавт. [45] выявили высокую распространенность НР-, CMV- и HSV-1-инфекции у пациентов с острым инфарктом миокарда и/или нестабильной стенокардией по сравнению с показателями у здоровых лиц. Возможную роль патогенных штаммов НР у пациентов с идиопатической аритмией изучали B. Franceschi и соавт. [46]; результаты этого исследования продемонстрировали большую распространенность высокопатогенных штаммов НР (CagA+ VacA+) у этой категории больных. Вместе с тем исследование S. Padmavati и соавт. [47] в

Индии не выявило ассоциаций между НР-статусом и заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Связь между НР-инфекцией и заболеваниями неврологического профиля ряд авторов объясняют возможной ролью НР-инфекции в нарушении гематоэнцефаличе-ского барьера [43, 48, 49]. Предполагают, в частности, что НР способен опосредованно оказывать влияние на целостность гематоэнцефалического барьера за счет стимуляции выработки ряда провоспалительных цито-кинов — IL-ip, IL-6 и фактора некроза опухолей а; последний приводит к дисрегуляции функции матриксных металлопротеиназ, которые нарушают целостность ге-матоэнцефалического барьера [49, 50]. Индуцирование компонентов клеточного и гуморального иммунитета инфектом в рамках молекулярной мимикрии приводит к перекрестному реагированию с компонентами ЦНС, опосредуя их повреждение. Таким образом, HP может играть непосредственную роль в развитии ряда аутоиммунных и дегенеративных процессов в ЦНС [43].

Другим интересным вопросом является связь НР-ин-фекции и ряда иммуноопосредованных и аллергических заболеваний. I. Arnold и соавт. [51] выявили, что НР защищает животных от гиперчувствительности воздухоносных путей и предупреждает аллергениндуци-рованную легочную и бронхоальвеолярную тканевую инфильтрацию эозинофилами, Th2- и ТЫ7-клетками. Такая обратная взаимосвязь между НР-инфекцией и маркерами аллергии была подтверждена у детей в исследовании C. Serrano и соавт. [52].

Высокая распространенность НР-инфекции была отмечена рядом авторов у пациентов с сахарным диабетом (как 1-го, так и 2-го типа), однако клиническая значимость этого факта является сомнительной [43, 53].

НР-инфекция в ряде случаев ассоциирована с нарушением всасывания некоторых лекарственных препаратов. В основе этого феномена, как предполагается, лежит уменьшение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка. В МК-4 была указана четкая взаимосвязь между НР-инфекцией и снижением биодоступности тироксина и леводопы; при этом эрадика-ция НР приводила к увеличению биодоступности обоих препаратов [33, 54, 55].

К сегодняшнему моменту существует большое количество методов выявления НР, однако единого золотого стандарта не существует [9, 23]. Все методы диагностики подразделяются на инвазивные и неинвазивные, а также прямые и косвенные. Инвазивные методы базируются на необходимости проведении эзофагогастродуо-деноскопии с забором гастробиопсийного материла для его непосредственной оценки [23, 56]. Краткая характеристика актуальных диагностических тестов НР-ин-фекции представлена в табл. 1.

В рамках МК-3 и МК-4 отдельно стоял вопрос о концепциях и критериях первичной диагностики НР-инфекции. Приоритет следует отдавать неинвазив-ным диагностическим тестам, в первую очередь дыхательному тесту с 13С-мочевиной, а также анализу кала на наличие антигенов инфекта [32].

Согласно МК-3, серологические исследования могут рассматриваться как диагностические тесты в определенных случаях, таких как прием антибиотиков, кровотечения, атрофия слизистой оболочки и рак желудка. Все перечисленные ситуации ассоциированы со снижением бактериальной нагрузки, ввиду чего остальные диагностические процедуры могут дать ложноотрицательный результат [32]. Одновременно подчеркнуто, что целесообразно использовать только стандартизированные тесты определения антител — иммуноглобулинов класса G [33, 34].

Позиция экспертного совета двух последних МК относительно влияния приема ИПП на диагностические

Таблица 1. Методы диагностики HP-инфекции: краткая характеристика [9, 23, 32, 33, 56]

Метод исследования Характеристика метода Чувствительность, % Специфичность, %

Быстрый уреазный тест Инвазивный косвенный 95 85—96

Бактериологический Инвазивный прямой 50—95 > 95

Гистологический Инвазивный прямой 50—95 93—95

Серологический иммуноферментный анализ:

крови Неинвазивный косвенный 50—96 90—97

кала Неинвазивный косвенный 95 95

Молекулярно-генетический — полимеразная цепная

реакция:

биоптата Инвазивный прямой 81—91 > 95

кала Неинвазивный косвенный 61—96 > 95

Дыхательные тесты:

радиоизотопный (13С/14С мочевина) уреазный тест Неинвазивный косвенный > 95 > 95

тест с кинетической оценкой аммиака Неинвазивный косвенный 95 92

процедуры не претерпела изменений. Так, прием ИПП может явиться причиной ложноотрицательных результатов при применении всех диагностических методик, за исключением серологических. С учетом того, что антитела к НР сохраняются в течение многих месяцев после подавления и даже эрадикации микроорганизма, серологическое исследование — единственный тест, на который прием ИПП не оказывает влияния. Таким образом, в том случае, когда отмена ИПП невозможна, приоритет следует отдавать серологическим тестам с определением IgG-антител — иммуноглобулинов класса G. В случае выполнения культурального исследования, гистологического анализа, быстрого уреазного теста, дыхательного теста с 13С-мочевиной или анализа кала необходимо отменить прием ИПП за 2 нед до проведения указанных манипуляций [32—34].

Начало XXI века ознаменовалось проблемой формирования резистентности НР к антибиотикотерапии. В настоящее время популяционный уровень резистентности является основополагающим для выбора схемы эрадикационной терапии, что четко отражено в консенсусе МК-4 (табл. 2) [33, 34, 57].

Антибиотикорезистентность Нр является самым главным фактором, от которого зависит эффективность той или иной схемы эрадикационной терапии [57, 58]. По данным литературы, распространенность устойчивых штаммов НР растет во всем мире [57—60]. Так, соглас-

но систематическому обзору V. De Francesco и соавт. [60], в общемировой популяции отмечаются следующие показатели резистентности НР к основным антибиотикам, применяемым в схемах эрадикационной терапии: клари-тромицину 17,2% (95% ДИ 16,5—17,9%), метронидазо-лу 26,7% (95% ДИ 25,2—28,1%), амоксициллину 11,2% (95% ДИ 9,6—12,7%), левофлоксацину 16,2% (95% ДИ 14,4—18%), тетрациклину 5,9% (95% ДИ 4,7—7,1%), ри-фабутину 1,4% (95% ДИ 0,81—9%). Полирезистентность составила 9,6 % (95% ДИ 8,5—10,7%) [60].

Стоит отметить, что в Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и внутри отдельных городов [61]. При этом показатели распространенности варьируют в различных географических зонах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [57, 59], например возрастение применения кларитромицина в Японии в период с 1993 по 2000 г. пропорционально росту резистентности к этому антибиотику [62].

Сегодня наиболее острой является проблема резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину, в то время как резистентность к амоксициллину и тетрациклину остается на довольно низком уровне. При этом отмечено, что резистентность к кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к метронидазолу [63].

Таблица 2. Схемы эрадикации HP, регламентированные МК-4 (2010) [33]

Эрадикационная терапия

Регионы с низким уровнем распространенности штаммов НР, резистентных к кларитромицину

Регионы с высоким уровнем распространенности штаммов НР, резистентных к кларитромицину

Терапия первой линии

Терапия второй линии

Терапия третьей линии

Терапия для пациентов с аллергией на производные пенициллина

Квадротерапия на основе препаратов висмута

Последовательная терапия Квадротерапия без препаратов висмута

ИПП + левофлоксацин + амоксициллин

ИПП + кларитромицин + амоксициллин/ метронидазол

Квадротерапия на основе препаратов висмута

ИПП + левофлоксацин + амоксициллин

Индивидуальный подбор препаратов на основании результатов тестирования резистентности НР к антибиотикам

ИПП + кларитромицин + метронидазол Квадротерапия на основе препаратов «Терапия спасения»: висмута

ИПП + кларитромицин + левофлоксацин

Примечание. Расшифровка эрадикационных протоколов: квадротерапия на основе препаратов висмута — ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат; квадротерапия без препаратов висмута — ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол; последовательная терапия — ИПП + амоксициллин (в первые 5 дней), ИПП + кларитромицин + метронидазол (в последующие 5 дней).

Тенденция к росту резистентности НР к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы; так, общая резистентность к кларитромицину в этой части света повысилась с 9% (в 1998 г.) до 17,6% (в 2008—2009 гг.) [64, 65]. Наиболее высокие показатели резистентности НР к кларитромицину зарегистрированы в Испании — 49,2% (95% ДИ 38,7—58,2) и Японии — 40,7% (95% ДИ 28,5— 53,3), а низкие в Нидерландах — 0,8% (95% ДИ 0,3—1,4), Швеции — 1,5% (95% ДИ 0,1—2,8) и Малайзии — 2,1% (95% ДИ 0,06—4,2) [60]. В Российской Федерации показатель резистентности НР к кларитромицину, по обобщенным данным, составляет 25—35% [57]. Исследования механизмов резистентности НР к кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в домене V 23S рРНК [57, 59, 66]. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются A2142G/C и A2143G [66, 67].

Резистентность НР к производным нитроимидазола (метронидазол и тинидазол) имеет довольно широкие границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки — 92,4% (95% ДИ 88,4— 96,3), далее по убыванию в Америке — 44,1% (95% ДИ 39,2—49,0), Азии — 37,1% (95% ДИ 32,9—41,3) и Европе — 17,0% (95% ДИ 15,5—18,5) [60]. В Российской Федерации показатели резистентности НР к метронида-золу, по данным Российской группы по изучению НР, стабилизировались в 2001 г. на уровне 55% [68]. Механизмы устойчивости НР к производным нитроимида-зола изучены мало. Считают, что основной причиной резистентности НР к этой группе препаратов является невозможность соединения преобразоваться в свою активную форму [57, 63, 69]. Причинами этого феномена могут быть мутации генов rdxA, кодирующего кисло-роднечувствительную нитроредуктазу, и frxA, кодирующую флавиноксиредуктазу [57, 70].

На сегодняшний день в мире не было идентифицировано роста резистентности НР к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах эра-дикационной терапии [57, 59, 60, 63]. Так, в Европе уровень резистентности НР к амоксициллину держится на стабильно низком уровне и не превышает 1% (95% ДИ 0,06—1,06) [60]. По сравнению с данными в европейской популяции в ряде стран Африки и Азии выявлены более высокие цифры резистентности НР к амоксициллину; в Камеруне 85,6% (95% ДИ 76,9—91,5), в Тайване 36,1% (95% ДИ 27,9—44,2) [60]. Основной причиной резистентности к этому препарату является мутация в гене pbplA, кодирующем пенициллинсвязывающий белок 1A, ответственный за катализацию терминальной стадии образования пептидогликана клеточной стенки бактерий [63, 71].

Резистентность НР к антибактериальным препаратам фторхинолонового ряда в Европе составляет 24,1% (95% ДИ 20,7—27,4), что превышает показатель в странах Азии — 11,6% (95% ДИ 9,5—13,7) [60]. В странах Азии, однако, показатели резистентности сильно варьируют от 2,6% (95% ДИ 0,3—4,8) в Гонконге до 14,9% (95% ДИ 11,8—18,0) в Японии [60]. Отмечается, что широкое использование препаратов этой линии в современной медицине четко коррелирует с увеличением количества резистентных штаммов НР [63]. Резистентность к антибактериальным препаратам фторхинолонового ряда связана с изменениями нуклеотидных последовательностей в гене gyrA (в позиции 87/91), кодирующем субъединицу А бактериальной ДНК-гиразы [72, 73].

В целом резистентность НР к тетрациклину в мире находится на низком уровне. Так, в Европе этот показатель составляет 2,1% (95% ДИ 1,1—3,5), в Азии — 2,4% (95% ДИ 1,0—3,8), а в Америке — 2,7% (95% ДИ 1,1— 4,4) [60]. В странах Африки резистентность встречается

значительно чаще — 43,9% (95% ДИ 35,4—52,4) [60]. В Российской Федерации тетрациклинрезистентные штаммы НР не выявлены [68]. Основной причиной резистентности к тетрациклинам являются мутации в генах, кодирующих 16S рРНК (rrnA и rrnB) [71, 74].

Рифабутин довольно редко используется в схемах эрадикации НР; в целом считается, что устойчивость НР к этому антибиотику довольно низкая [59, 63]. Существующие исследования в Европе подтверждают это утверждение. Так, в Германии этот показатель составляет 1,4% (95% ДИ 0,8—1,9), а в Англии — 6,6% (95% ДИ 3,6—9,7) [75—77].

Данных о частоте встречаемости нитрофуранрезис-тнентных штаммов НР очень мало. Текущие консенсусы не регламентируют применение фуразолидона в схемах как первой, так и второй линии терапии, однако невысокая стоимость препарата обусловливает его достаточно широкое применение в странах с низкими доходами населения. В Китае выявлена резистентность НР к фуразолидону на уровне 8,7% [78]. Устойчивость к нитрофуранам может быть опосредована мутациями в генах porD и oorD, кодирующих 5-субъединицы пи-руватфлаводоксиноксидоредуктазы и 2-оксоглутаратре-дуктазы соответственно [57, 78].

Отдельно с начала 90-х годов прошлого столетия стоит проблема появления и увеличения количества полирезистентных штаммов НР [57, 59]. В настоящее время в азиатской популяции уровень выявления мультирезистент-ных штаммов НР составляет 8,3% (95% Ди 4,9—11,7), в Америке — 15% (95% ДИ 11,3—18,7), а в Европе — 8,9% (95% ДИ 7,8—10,1) [60]. В Российской Федерации также выявлена тенденция к увеличению количества полирезистентных штаммов НР с 5,5% в 1996 г. до 11,2% в 2001 г. [68]. Актуальность проблемы подчеркивается тем, что частота неудачной эрадикации в случае полирезистентности составляет 65% и более [59].

В соответствии с МК-4 в регионах с низкой резистентностью НР к кларитромицину (менее 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии регламентируется тройная терапия, включающая ИПП, кла-ритромицин и амоксициллин. При этом стоит отметить, что замена амоксициллина на метронидазол в схемах тройной терапии не дает каких-либо преимуществ, так как эффективность указанных антибиотиков в схемах тройной терапии практически эквивалентна [33, 34, 79].

В регионах с высокой резистентностью НР к кла-ритромицину (более 20%) в качестве эрадикационной терапии первой линии рекомендуется квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия дицитрат). Следует, однако, отметить, что в ряде стран, например во Франции, препараты висмута запрещены, поэтому как альтернативу первой линии терапии стоит рассматривать последовательную эрадикационную терапию (в первые 5 дней ИПП + амоксициллин, в последующие 5 дней ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) или квадро-терапию, не содержащую препаратов висмута (ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол). Последовательная эрадикационная терапия — это в своем роде инновационная схема, не обсуждавшаяся в рамках МК-3. В серии клинических исследований, проведенных в Италии и Испании, в каждое из которых входило не менее 100 пациентов, последовательная эрадикаци-онная терапия показала очень многообещающие результаты, с уровнем эрадикации от 91 до 95% [80—83].

Терапией второй линии, согласно МК-3, являлась квадротерапия на основе препаратов висмута. В соответствии с МК-3 эта схема также является приоритетной для регионов с низкой резистентностью НР к кларитро-мицину, а в качестве альтернативы выдвигается тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + ле-

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

вофлоксацин). Что же касается регионов с высокой резистентностью НР к кларитромицину, то, согласно МК-4, терапией второй линии при неэффективности квадроте-рапии первой линии является тройная терапия с левоф-локсацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин), однако экспертный совет не рекомендует специалистов учитывать растущий уровень резистентности НР к ле-вофлоксацину, который может в будущем поставить под угрозу эффективность этой схемы [33].

В случае неудачи двух курсов эрадикационной терапии лечение должно основываться на определении индивидуальной чувствительности микроорганизма к антибиотикам.

Одним из нововведений МК-4 стали регламентированные схемы эрадикационной терапии для пациентов с аллергической реакцией на пенициллины, когда нельзя использовать схемы с включением амоксициллина. Так, у этой категории пациентов в регионах с низким уровнем резистентности НР к кларитромицину в качестве терапии первой линии может применяться схема ИПП + кларитромицин + метронидазол, а в регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину — квадротерапия с препаратами висмута (ИПП + метронидазол + тетрациклин + висмута трикалия ди-цитрат). При этом в качестве альтернативы в регионах с низким уровнем резистентности НР к фторхиноло-нам может использоваться схема ИПП + кларитроми-цин + левофлоксацин [33].

Указанные выше алгоритмы и схемы эрадикацион-ной терапии в соответствии с рекомендациями МК-4 представлены в табл. 2.

Вопросы дополнительной оптимизации эрадикаци-онной терапии остаются дискутабельными. В МК-3 уже было утверждение, что 14-дневная терапия обеспечива-

ет несколько более высокий (до 12%) уровень по сравнению с 7-дневной [32]. В МК-4 определено, что в среднем пролонгация тройной терапии с 7 до 10—14 дней повышает уровень эрадикации лишь на 5% [33]. Назначение ИПП в высоких дозах (2 раза в сутки) повышает эффективность тройной терапии на 6—10% [84].

Перспективы включения пробиотиков и пребиотиков в стандартные схемы эрадикационной терапии в целях оптимизации обсуждались в рамках МК-4. В целом некоторые пробиотики и пребиотики, используемые в качестве дополнительных препаратов, демонстрируют многообещающие результаты, в частности за счет уменьшения частоты побочных эффектов эрадикаци-онной терапии [85, 86], однако следует отметить, что необходимы дополнительные исследования в этом направлении для раскрытия всего потенциала указанных лекарственных средств.

Для контроля эрадикации приоритет должен отдаваться таким диагностическим процедурам, как дыхательный тест с 13С-мочевиной и анализ кала на наличие антигенов с применением моноклональных антител, использование серологических методов диагностики в этом случае не рекомендуется. Такое контрольное обследование необходимо выполнять не ранее чем через 4 нед после окончания эрадикационной терапии [33, 34].

Таким образом, главными проблемами НР-инфекции остается прогрессирование роста резистентных штаммов НР в мире и как следствие снижение терапевтического потенциала широко применяемых схем эрадикационной терапии. Определенные надежды связаны с потенциальной возможностью вакцинации от НР-инфекции, однако в настоящее время перспективы создания коммерческого образца вакцины и интеграции его в широкую клиническую практику являются весьма далекими.

Сведения об авторах:

Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии

Маев Игорь Вениаминович — д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой, директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Минздрава России. Самсонов Алексей Андреевич — д-р мед. наук, проф. кафедры. Андреев Дмитрий Николаевич — ассистент кафедры, e-mail: dna-mit8@mail.ru Коровина Татьяна Ивановна — аспирант кафедры.

Центральная клиническая больница № 6 ОАО «Российские железные дороги», Москва

Гречушников Виктор Борисович — канд. мед. наук, врач высшей категории, зав. эндоскопическим отд-нием.

ЛИТЕРАТУРА

1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 1 (8390): 1311—5.

2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Н.Г., Андреев Д.Н. Важные практические результаты и современные тенденции в изучении заболеваний желудка и двенадцатиперстной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2012; 4: 17—26.

3. Ruggiero P. Helicobacter pylori infection: what's new. Curr. Opin. Infect. Dis. 2012; 25 (3): 337—44.

4. Маев И. В. Современные представления о заболеваниях желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2006; 78 (2): 10—5.

5. Salih B.A. Helicobacter pylori infection in developing countries: The burden for how long? Saudi J. Gastroenterol. 2009; 15 (3): 201—7.

6. Go M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 3—15.

7. Bardhan P.K. Epidemiological features of Helicobacter pylori infection in developing countries. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 973—8.

8. Cheng H., Hu F., Zhang L., Yang G., Ma J., Hu J. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and identification of risk factors in rural and urban Beijing, China. Helicobacter. 2009; 14: 128—33.

9. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2012; 17 ((Suppl.. 1): 1—8.

10. Ford A.C., Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications. Helicobacter. 2010; 15 (Suppl. 1): 1—6.

11. Калинин А.В. Хронический гастрит. В кн.: Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош; 2007: 59—92.

12. Falush D., Wirth T., Linz B. et al. Traces of human migrations in Helicobacter pylori populations. Science. 2003; 299 (5612): 1582— 5.

13. Wirth T., Wang X., Linz B. et al. Distinguishing human ethnic groups by means of sequences from Helicobacter pylori: Lessons from Ladakh. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101 (14): 4746—51.

14. Linz B., Balloux F., Moodley Y. et al. An African origin for the intimate association between humans and Helicobacter pylori. Nature. 2007; 445 (7130): 915—8.

15. Moodley Y., Linz B. Helicobacter pylori sequences reflect past human migrations. Genome Dyn. 2009; 6: 62—74.

16. Atherton J.C., Blaser M.J. Coadaptation of Helicobacter pylori and humans: ancient history, modern implications. J. Clin. Invest. 2009; 119 (9): 2475—87.

17. Blaser M.J., Atherton J.C. Helicobacter pylori persistence: biology and disease. J. Clin. Invest. 2004; 113: 321—33.

18. Brown L.M. Helicobacter pylori epidemiology and routes of transmission. Epidemiol. Rev. 2000; 22: 283—97.

19. Kivi M., Johansson A.L., Reilly M., Tindberg Y. Helicobacter pylori status in family members as risk factors for infection in children. Epidemiol. and Infect. 2005; 133: 645—52.

20. Sachs G., Weeks D.L., Melchers K., Scott D.R. The gastric biology of Helicobacter pylori. Annu. Rev. Physiol. 2003; 65: 349—69.

21. Yamaoka Y. Mechanisms of disease: Helicobacter pylori virulence factors. Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2010; 7 (11): 629—41.

22. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая единица или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение? Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2005; 6: 53.

23. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Helicobacter pylori — ассоциированные заболевания: патогенез, особенности диагностики и дифференцированное лечение: Учебно-методическое пособие. СПб.; 2010.

24. Weeks D.L., Eskandari S., Scott D.R., Sachs G. A H+-gated urea channel: the link between Helicobacter pylori urease and gastric colonization. Science. 2000; 287: 482—5.

25. Ihan A., Pinchuk I.V., Beswick E.J. Inflammation, immunity, and vaccines for Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 16—21.

26. Cullen T.W., Giles D.K., Wolf L.N. et al. Helicobacter pylori versus the host: remodeling of the bacterial outer membrane is required for survival in the gastric mucosa. PLoS Pathog. 2011; 7 (12): e1002454.

27. Beswick E.J., Pinchuk I.V., Earley R.B. et al. Role of gastric epithelial cell-derived transforming growth factor beta in reduced CD4+ T cell proliferation and development of regulatory T cells during Helicobacter pylori infection. Infect. and Immun. 2011; 79 (7): 2737—45.

28. Gebert B., Fischer W., Weiss E. et al. Helicobacter pylori vacuolating cytotoxin inhibits T lymphocyte activation. Science. 2003; 301 (5636): 1099—102.

29. Boncristiano M., Paccani S.R., Barone S. et al. The Helicobacter pylori vacuolating toxin inhibits T cell activation by two independent mechanisms. J. Exp. Med. 2003; 198 (12): 1887—97.

30. González-Rivera C., Algood H.M., Radin J.N. et al. The intermediate region of Helicobacter pylori VacA is a determinant of toxin potency in a Jurkat T cell assay. Infect. and Immun. 2012; 80 (8): 2578—88.

31. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current European concepts in the management of helicobacter pylori infectionethe Maastricht consensus report. The European helicobacter pylori study group (EHPSG). Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1997; 9: 1—2.

32. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III consensus report. Gut. 2007; 56: 772—81.

33. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, et al; European Helico-bacter Study Group. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence consensus report. Gut. 2012; 61 (5): 646—64.

34. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н., Кочетов С.А., Андреев Н.Г., Дичева Д.Т. Современные аспекты диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori (по материалам консенсуса Маастрихт-IV, Флоренция 2010). Медицинский совет. 2012; 8: 10—9.

35. Mazzoleni L.E., Sander G.B., Francesconi C.F. et al. Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia: HEROES trial. Arch. Intern. Med. 2011; 171 (21): 1929—36.

36. Rokkas T., Pistiolas D., Sechopoulos P. et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and esophageal neoplasia: a meta-anal-ysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 1413e17, 1417.

37. Klinkenberg-Knol E.C., Nelis F., Dent J. et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safetyand influence on gastric mucosa. Gastroenterology. 2000; 118: 661e9.

38. Vergara M., Catalan M., Gisbert J.P. et al. Meta-analysis: role of Helicobacter pylori eradication in the prevention of peptic ulcer in NSAID users. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 21: 1411e18.

39. Muhsen K., Cohen D. Helicobacter pylori infection and iron stores: a systematic review and meta-analysis. Helicobacter. 2008; 13: 323e40.

40. Qu X.H., Huang X.L., Xiong P. et al. Does Helicobacter pylori infection play a role in iron deficiency anemia? A meta-analysis. World J. Gastroenterol. 2010; 16: 886e96.

41. Arnold D.M., Bernotas A., Nazi I. et al. Platelet count response to Hp treatment in patients with immune thrombocytopenic purpura with and without Hp infection: a systematic review. Haematologica. 2009; 94: 850e6.

42. Vitale G., Barbaro F., Ianiro G. et al. Nutritional aspects of Helicobacter pylori infection. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2011; 57 (4): 369—77.

43. Banic M., Franceschi F., Banic Z. et al. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2012; 17 (Suppl. 1): 49—55.

44. Al-Ghamdi A., Jiman-Fatani A.A., El-Banna H. Role of Chla-mydia pneumoniae, helicobacter pylori and cytomegalovirus in coronary artery disease. Pak. J. Pharm. Sci. 2011; 24 (2): 95—101.

45. Jafarzadeh A., Nemati M., Tahmasbi M. et al. The association between infection burden in Iranian patients with acute myocardial infarction and unstable angina. Acta Med. Indones. 2011; 43 (2): 105—11.

46. Franceschi F., Brisinda D., Buccelletti F. et al. Prevalence of virulent Helicobacter pylori strains in patients affected by idiopathic dys-rhythmias. Intern. Emerg. Med. 2011; 12.

47. Padmavati S., Gupta U., Agarwal H.K. Chronic infections & coronary artery disease with special reference to Chalmydia pneumonia. Indian J. Med. Res. 2012; 135: 228—32.

48. Kountouras J., Zavos C., Deretzi G. et al. Helicobacter pylori may play an important role in both axonal type Guillain-Barré syndrome and acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Clin. Neurol. Neurosurg. 2011; 113 (6): 520.

49. Kountouras J., Boziki M., Zavos C. et al. A potential impact of chronic Helicobacter pylori infection on Alzheimer's disease patho-biology and course. Neurobiol. Aging. 2012; 33 (7): e3—4.

50. Yin P., Yang L., Zhou H.Y. et al. Matrix metalloproteinase-9 may be a potential therapeutic target in epilepsy. Med. Hypothes. 2011; 76 (2): 184—6.

51. Arnold I.C., Dehzad N., Reuter S. et al. Helicobacter pylori infection prevents allergic asthma in mouse models through the induction of regulatory T cells. J. Clin. Invest. 2011; 121 (8): 3088—93.

52. Serrano C.A., Talesnik E., Peña A. et al. Inverse correlation between allergy markers and Helicobacter pylori infection in children is associated with elevated levels of TGF-ß. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2011; 23 (8): 656—63.

53. Suzuki H., Franceschi F., Nishizawa T. et al. Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2011; 16 (Suppl. 1): 65—9.

54. Pierantozzi M., Pietroiusti A., Brusa L. et al. Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations. Neurology. 2006; 66: 1824—9.

55. Bugdaci M.S., Zuhur S.S., Sokmen M. et al. The role of Helico-bacter pylori in patients with hypothyroidism in whom could not be achieved normal thyrotropin levels despite treatment with high doses of thyroxine. Helicobacter. 2011; 16: 124—30.

56. Ricci C., Holton J., Vaira D. Diagnosis of Helicobacter pylori: invasive and non-invasive tests. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007; 21: 299—313.

57. Рафальский В.В. Рекомендации Маастрихт IV: выбор схемы эрадикации в эру роста антибиотикорезистентности H.pylori. Вестник практического врача. 2012; спецвыпуск 1: 31—7.

58. Vakil N., Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori. Gastroenterology. 2007; 133: 985—1001.

59. Megraud F. H pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. 2004; 53: 1374—84.

60. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide Hp antibiotic resistance: a systematic review. J. Gastrointestin. Liver Dis. 2010; 19 (4): 409—14.

61. Elviss N.C., Owen R.J., Breathnach A. et al. Helicobacter pylori antibiotic-resistance patterns and risk factors in adult dyspeptic patients from ethnic diverse populations in central and south London during 2000. J. Med. Microbiol. 2005; 54 (Pt 6): 567—74.

62. Perez Aldana L., Kato M., Nakagawa S. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance. Helicobacter. 2002; 7: 306—9.

63. Pajares García J.M., Pajares-Villarroya R., Gisbert J.P. Helicobacter pylori infection: antibiotic resistance. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2007; 99 (2): 63—70.

64. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. et al. European multicentre survey of in vitro antimicrobial resistance in Helicobacter pylori. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2001; 20: 820—3.

65. Megraud F., Coenen S., Versporten A. et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption. Gut. 2013; 62 (1): 34—42.

66. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Clarithromycin-re-sistant genotypes and eradication of Helicobacter pylori. Ann. Inter. Med. 2006; 144: 94—100.

67. Occhialini A., Urdaci M., Doucet-Populaire F. et al. Macrolide resistance in Helicobacter pylori: rapid detection of point mutations and assays of macrolide binding to ribosomes. Antimicrob. Agents Chemother. 1997; 41 (12): 2724—8.

68. Кудрявцева Л.В. Состояние антибиотикорезистентности Helico-bacter pylori в России. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003; 3: 4—5.

69. Mendz G.L., Mégraud F. Is the molecular basis of metronidazole resistance in microaerophilic organisms understood? Trends Micro-biol. 2002; 10 (8): 370—5.

70. Marais A., Bilardi C., Cantet F. et al. Characterization of the genes rdxA and frxA involved in metronidazole resistance in Helicobacter pylori. Res. Microbiol. 2003; 154 (2): 137—44.

71. Guerrits M.M., van Vliet A.H.M., Kuipers E. et al. Helicobacter

pylori and antimicrobial resistance: molecular mechanisms and clinical implications. Lancet Infect. Dis. 2006; 6: 699—709.

72. Moore R.A., Beckthold B., Wong S. et al. Nucleotide sequence of the gyrA gene and characterization of ciprofloxacin-resistant mutants of Helicobacter pylori. Antimicrob. Agents Chemother. 1995; 39: 107—11.

73. Tankovic J., Lascols C., Sculo Q. et al. Single and double mutations in gyrA but not in gyrB are associated with low- and high-level fluo-roquinolone resistance in Helicobacter pylori. Antimicrob. Agents Chemother. 2003; 47 (12): 3942—4.

74. Nonaka L., Connell S.R., Taylor D.E. 16S rRNA mutations that confer tetracycline resistance in Helicobacter pylori decrease drug binding in Escherichia coli ribosomes. J. Bacteriol. 2005; 187 (11): 3708—12.

75. Glocker E., Bogdan C., Kist M. Characterization of rifampicin-resistant clinical Helicobacter pylori isolates from Germany. J. Antimicrob. Chemother. 2007; 59: 874—9.

76. Chisholm S.A., Teare E.L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centres in England and Wales over a six-year period (2000—2005). Euro Surveill. 2007; 12: E3—4.

77. Heep M.S., Odenbreit D., Beck J. et al. Mutations at four distinct regions of the rpoB gene can reduce the susceptibility of Helico-bacter pylori to rifamycins. Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44: 1713—5.

78. Su Z., Xu H., Zhang C. et al. Mutations in Helicobacter pylori porD and oorD genes may contribute to furazolidone resistance. Croat. Med. J. 2006; 47 (3): 410—5.

79. Gisbert J.P., Gonzalez L., Calvet X. et al. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxycillin or nitroimidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylori. Aliment. Pharmacol. Ther. 2000; 14: 1319e28.

80. Hassan C., De Francesco V., Zullo A. et al. Sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in duodenal ulcer patients: improving the cost of pharmacotherapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 18: 641—6.

81. De Francesco V., Della Valle N., Stoppino V. et al. Effectiveness and pharmaceutical cost of sequential treatment for Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004; Vol. 19: 993—8.

82. Francavilla R., Lionetti E., Castellaneta S.P. et al. Improved efficacy of 10—day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in children: a randomized trial. Gastroenterology. 2005; 129: 1414—9.

83. Delgado J., Bujanda L., Gisbert P. et al. Effectiveness of a 10—day sequential treatment for Helicobacter pylori eradication in clinical practice. Gastroenterology. 2007; 132: A-112.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

84. Villoria A. Acid-related diseases: are higher doses of proton pump inhibitors more effective in the treatment of Helicobacter pylori infection? Gastroenterol. Hepatol. 2008; 31: 546e7.

85. Tong J.L., Ran Z.H., Shen J. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007; 25: 155e68.

86. Wang Z.H., Gao Q.Y., Fang J.Y. Meta-analysis of the efficacy and safety of lactobacillus-containing and bifidobacterium-containing probiotic compound preparation in helicobacter pylori eradication therapy. J. Clin. Gastroenterol. 2013; 47 (1): 25—32.

REFERENCES

1. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 1 (8390): 1311—5.

2. Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev N.G., Andreev D.N. Important practical results and current trends in the study of diseases of the stomach and duodenum. Ross. zhurn. gastroenterol., gepatol., kolo-proktol. 2012; 4: 17—26 (in Russian).

3. Ruggiero P. Helicobacter pylori infection: what's new. Curr. Opin. Infect. Dis. 2012; 25 (3): 337—44.

4. Maev I.V. Current concepts about diseases of gastrointestinal tract associated with Helicobacter pylori. Ter. arkhiv. 2006; 2: 10—15 (in Russian).

5. Salih B.A. Helicobacter pylori infection in developing countries: The burden for how long? Saudi J. Gastroenterol. 2009; 15 (3): 201—7.

6. Go M.F. Review article: natural history and epidemiology of Helicobacter pylori infection. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 3—15.

7. Bardhan P.K. Epidemiological features of Helicobacter pylori infection in developing countries. Clin. Infect. Dis. 1997; 25: 973—8.

8. Cheng H., Hu F., Zhang L., Yang G., Ma J., Hu J. et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and identification of risk factors in rural and urban Beijing, China. Helicobacter. 2009; 14: 128—33.

9. Tonkic A., Tonkic M., Lehours P., Megraud F. Epidemiology and

diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter. 2012; 17 ((Suppl.. 1): 1—8.

10. Ford A.C., Axon A.T. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications. Helicobacter. 2010; 15 (Suppl. 1): 1—6.

11. Kalinin A.V. Chronic gastritis. In: Gastroenterology and Hepatol-ogy: diagnosis and treatment. Moscow: Miklosh; 2007 (in Russian).

12. Falush D., Wirth T., Linz B. et al. Traces of human migrations in Helicobacter pylori populations. Science. 2003; 299 (5612): 1582—5.