CC BY
39Возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori
А.Н.Казюлин^
ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
Статья обзорного типа, посвященная одной из ведущих проблем гастроэнтерологии - повышению эффективности эрадикационной терапии (ЭТ). На основании анализа результатов рандомизированных клинических исследований, метаанализов данных работ, рекомендаций экспертов Маастрихт IV и российских гастроэнтерологических сообществ определен ряд путей оптимизации ЭТ, среди них: учет резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам в конкретном регионе, пролонгация ЭТ, введение препаратов висмута четвертым компонентом в стандартную схему ЭТ, использование последовательной схемы ЭТ, тройной ЭТ с левофлоксацином, двойных доз более мощных ингибиторов протонной помпы, про-биотиков и, в частности, Saccharomyces boulardii при проведении ЭТ, позволяющее не только существенно уменьшить частоту нежелательных явлений, но и увеличить эффективность стандартных схем.
Ключевые слова: эрадикация Helicobacter pylori, ингибиторы протонной помпы, препараты висмута, антибиотики, пробиотики, Saccharomyces boulardii.
Alexander. kazyulin@yandex.ru
Для цитирования: Казюлин А.Н. Возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori. Consilium Medicum. 2015; 17 (8): 8-14.
Possibilities of increasing the effectiveness of Helicobacter pylori eradication
A.N.Kazyulin^
A.I.Evdokimov Moscow State Medical and Dental University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation, Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
Article type overview, dedicated one of the leading problems of gastroenterology - improve the effectiveness of eradication therapy (ET). Based on the analysis of the results of randomized clinical trials, meta-analyses of these works, expert advice of Maastricht IV and Russian gastroenterological community the authors have identified a number of ways to optimize the ET, including: accounting resistant Helicobacter pylori to antibiotics in a particular region, extension ET administration of drugs bismuth fourth component in the standard scheme ET, using sequential circuit ET, ET levofloxacin triple, double doses of more potent proton pump inhibitors, probiotics and in particular, Saccharomyces boulardii during ET allows not only significantly reduce the incidence of adverse events, but also to increase the efficiency of standard circuits.
Key words: eradication of Helicobacter pylori, proton pump inhibitors, bismuth preparations, antibiotics, probiotics, Saccharomyces boulardii. Alexander. kazyulin@yandex.ru
For citation: Kazyulin A.N. Possibilities of increasing the effectiveness of Helicobacter pylori eradication. Consilium Medicum. 2015; 17 (8): 8-14.
С момента открытия B.Marshall и J.Warren этиопатогене-тической роли Helicobacter pylori прошло более 30 лет, это привело к новому взгляду на теоретические вопросы и способствовало разработке и внедрению новых алгоритмов диагностики и лечения заболеваний гастродуоденаль-ной зоны. Распространенность H.pylori достигает 50-80%, причем в развивающихся странах Африки и Азии она составляет 80-90%, среди жителей Восточной Европы, Южной Америки - 40-80%, в развитых странах Европы и Северной Америки - 25-40% [1-4]. Россия, к сожалению, относится к странам с высокой распространенностью Н. pylori. В Москве этот показатель составляет, по данным разных исследований, от 60,7 [5] до 88% [6], в Санкт-Петербурге - 63,6% [7], в Восточной Сибири - около 90% [8].
У 70-80% инфицированных Н. pylori длительно протекает как латентная инфекция и не сопровождается какими-либо симптомами [9]. В то же время в настоящее время инфицированность H. pylori рассматривается в качестве этиологического фактора у 90-100% больных с ат-рофическим гастритом, 70-80% пациентов с язвенной болезнью желудка и 90-100% - двенадцатиперстной кишки, 80% лиц с аденокарциномой, 40-75% - мальто-мой желудка, 50% пациентов с функциональной диспепсией [5, 10-12]. В настоящее время постулируется, что то или иное заболевание развивается при сочетании ряда факторов организма человека и Н.pylori, влияющих на адгезию бактерии к эпителию слизистой оболочки ант-рального отдела желудка, ответ организма на инфекцию и развитие воспаления. При этом существенную роль играют общее состояние иммунитета, состав желудочной слизи, количество рецепторов адгезии, вирулентность штамма микроорганизма. Наиболее важными факторами организма человека называют полиморфизм кластера гена интерлейкина (ИЛ)-1, способствующего гиперпродукции провоспалительного цитокина ИЛ-1р, рецепторы ад-
гезии Н.pylori (антигены группы крови Lewis b и др.). Наибольшей адгезивностью характеризуются CagA+- и VacA+-штаммы Н. pylori, наряду с этим придается значение адге-зинам Ice A, Bab A, SabA, OipA. Мутации молекул адгезии AlpA и AlpB ассоциируются с более выраженным воспалением [12, 13].
Кроме того, на основании многочисленных исследований показано, что значимость данного инфекта не ограничена только заболеваниями гастродуоденальной зоны, ему придается более существенное значение в клинической медицине [2, 14].
Соответственно, противовоспалительная и антихелико-бактерная терапия является обоснованной при любом заболевании, ассоциированном с H. pylori, причем постоянно ведется поиск наиболее эффективных схем эрадика-ции, направленный на повышение показателей эрадика-ции при уменьшении частоты нежелательных явлений. Данной проблемой занимаются многочисленные гастроэнтерологические сообщества, наиболее известным является Маастрихтский консенсус Европейской исследовательской группы по изучению H. pylori, созданной в 1987 г. Последний консенсусный документ - Маастрихтское IV/Флорентийское соглашение - было опубликовано в 2012 г [15]. В то же время выбор лечебного режима определяется рядом региональных особенностей, включающих показатели резистентности Н. pylori к кларитромици-ну и нитроимидазольным препаратам, наличие в регионе конкретного препарата [14], вследствие этого в ряде стран разрабатываются региональные рекомендации. В России такими документами являются Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых [ 16] и Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение) [17].
Diseases of the upper digestive tract
Согласно данным рекомендациям показаниями для обязательного проведения эрадикационной терапии (ЭТ) Н. pylori служат: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и ремиссии заболевания; MALT-лимфома желудка; гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов; состояние после операции по поводу рака желудка и эндоскопической резекции ранних злокачественных новообразований. Назначение ЭТ рекомендовано при следующих заболеваниях и состояниях: хронический гастрит, вызванный инфекцией Н. pylori, в том числе атрофический; необходимость длительного приема ингибиторов протонной помпы (ИПП); аутоиммунная тромбоцитопения; желе-зодефицитная анемия (при отсутствии других причин); желание пациента, в том числе имеющего близких родственников, которые страдают раком желудка (после консультации врача и при отсутствии противопоказаний).
Схемы проведения эрадикационной терапии
Схема тройной терапии 1-й линии ЭТ (ИПП + кларитро-мицин + амоксициллин/метронидазол) остается одной из самых востребованных в мире. Однако высокий уровень устойчивости к метронидазолу делает необоснованным широкое применение препарата в схемах тройной терапии в России. В последнее время отмечено, что эффективность схемы ИПП + кларитромицин + амоксициллин снизилась до 70-85% [18]. В недавнем анализе результатов использования данного режима в ряде стран показано, что в среднем эффективность ее составляет около 70% [19]. В исследовании, которое проведено на нашей кафедре, эффективность схемы, назначаемой в течение 7 дней, составила 71,8% [20]. В другом российском исследовании 10-дневное назначение данной тройной схемы было эффективным в 73,3% случаев [21]. Необходимо отметить, что в ряде работ последних лет сохраняется достаточно высокий уровень эрадикации при использовании данной тройной схемы. Так, по данным мета-анализа 32 исследований в Испании, включивших 4727 пациентов, при использовании схемы ИПП + кларитроми-цин + амоксициллин в течение 14 дней эффективность эра-дикации составляла 83% (81-86%) [22].
Естественно, выявление причин снижения эффективности, оптимизация ЭТ остается одной из ведущих проблем современной гастроэнтерологии. Считается, что успешность эрадикации на 30% зависит от антибактериальной резистентности [14]. Доказано, что резистентность к кларит-ромицину является существенным фактором к недостаточной эффективности ЭТ. Эксперты Маастрихт IV рекомендовали не применять кларитромицин, если порог резистентности H.pylori к этому антибиотику достигает 15-20% [15]. Вместе с тем накоплен опыт исследований из разных регионов России, которые свидетельствуют о том, что устойчивость к кларитромицину не достигла тех значений, которые могут оказать влияние на эффективность стандартной тройной терапии. Показатели антибиотикорезистености к кларитромицину составили от 5 до 11% [23].
Пролонгация ЭТ является самым распространенным и изученным способом повышения эффективности лечения, однако растущая антибиотикорезистентность снижает актуальность данного пути. Так, если ранее в соответствии с мнением экспертов консенсуса Маастрихт III (2005 г.) пролонгация ЭТ с 7 до 10-14 дней повышала уровень эффективности на 12%, то, согласно с рекомендациям Маастрихт IV, этот прием обеспечивает всего 5-6% преимущества при увеличении стоимости лечения [15]. Однако в российских условиях при исключении из схем 1-й линии ЭТ метронидазола и отсутствии превышения критического уровня резистентности к кларитромицину данный путь может дать большую степень преимущества.
С учетом положений консенсуса Маастрихт IV РГА и Научное общество гастроэнтерологов России [16, 17] предла-
гают в качестве модификации ЭТ 1-й линии с кларитроми-цином введение препаратов висмута четвертым компонентом. Эти рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях, в частности, работы Q.Sun [24], выявившей повышение эффективности ЭТ на 15,4% и потенциальное преодоление резистентности Н.pylori к кларитромицину при увеличении длительности стандартной тройной ЭТ с 7 до 14 дней с дополнительным включением препарата висмута. В то же время в специально спланированном недавнем исследовании висмутсодержащая классическая квадротерапия не привела к приросту эффективности эра-дикации при увеличении длительности с 7 до 14 дней [83,5 и 87,7% соответственно (ITT; p>0,05)]. Это предполагает специфическое повышение эффективности лечения именно за счет преодоления резистентности H. pylori к кларитромицину путем введения препарата висмута в схему ЭТ [25]. В отечественных исследованиях, в том числе проведенных на нашей кафедре, введение висмута трика-лия дицитрата способствует увеличению эффективности ЭТ на 20,0% [2, 20, 26]. Соответственно, назначение данной квадросхемы при 14-дневном режиме лечения позволяет достичь эрадикации у 93,7% пациентов, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов - у 84,6%, что приближается к оптимальному результату [2, 20]. Результаты Кохрановского обзора, включившего 75 исследований эффективности тройной ЭТ, свидетельствуют, что независимо от типа и дозы антибиотиков рост продолжительности ЭТ с 7 до 14 дней увеличил уровень эрадикации (45 исследований) с 72,9 до 81,9%, эффективность эради-кации при длительности ЭТ 7 и 10 дней (24 исследования) составила 75,7% против 79,9% [27].
Последовательная ЭТ (первые 5 дней - ИПП + амокси-циллин, последующие 5 дней - ИПП + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) является одной из наиболее изучаемых схем. Введение данной схемы объясняется следующими рассуждениями. В популяции преобладают микст-штаммы. В течение первых 5 дней уничтожаются кларитромицин-резистентные штаммы, в течение последующих 5 дней - прочие, с учетом действия кларитроми-цина на биопленки. В рамках консенсуса Маастрихт IV данный протокол ЭТ регламентируется в качестве альтернативной схемы 1-й линии в регионах с высокой резистентностью Н.pylori к кларитромицину [15]. Анализ результатов современных исследований доказывает высокую эффективность данной схемы ЭТ, что подтверждается результатами недавнего систематического обзора, целью которого был анализ данных 17 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), опубликованных за период с 2008 по 2012 г., посвященных сравнению последовательной и тройной схем ЭТ. Более высокая эффективность последовательной терапии была отмечена в 12 исследованиях, в 4 - существенной разницы выявлено не было, и только в 1 исследовании тройная терапия была эффективней последовательной [28]. Преимущества последовательной схемы ЭТ над 10-дневной тройной доказано в метаана-лизе, включившем 46 РКИ. По его результатам эффек тивность последовательной терапии составила 84,3% (79,8-88,4%) у 5666 пациентов против 75,3 (69,6-77,9%) при использовании тройной 10-дневной схемы у 7866 больных [29].
Использование тройной ЭТ с левофлоксацином в качестве схемы 2-й линии является крайне перспективным. Так, данные метаанализа свидетельствуют, что этот протокол обеспечивает более высокий уровень эрадикации, чем квадротерапия на основе препаратов висмута (81 и 70% соответственно), после неудачи режима классической тройной терапии [30].
Анализируя пути оптимизации ЭТ, необходимо учитывать, что внутренняя среда желудка влияет на успешность эрадикации H. pylori, так как бактерия находится в нереп-
лицирующемся, но жизнеспособном состоянии (т.е. становится фенотипически резистентной), когда окружающая ее среда имеет pH от 3 до 6 [31, 32]. Повышение pH более 6 дает бактериям возможность перейти в реплика-тивное состояние, когда они становятся чувствительными к амоксициллину и кларитромицину причем на данном уровне рН отмечается наибольшая устойчивость амокси-циллина и кларитромицина [32]. Соответственно, при уровне внутрижелудочного рН<4,0 менее 10% продолжительности суток и/или при среднесуточном рН>6,0 эра-дикация H.pylori отмечается практически облигатно вне зависимости от резистентности к антибактериальным препаратам [33]. Это подтверждается результатами монитори-рования рН в желудке лиц на 6-й день эффективной и неэффективной тройной ЭТ. Так, средняя величина рН у пациентов с эффективной ЭТ была 6,4 (5,0-7,6), что достоверно выше, чем у пациентов с отсутствием эрадикации -5,2 (2,2-6,2), p=0,0131, при этом доля времени с внутриже-лудочным pH<4,0 у пациентов с успешной эрадикацией была существенно ниже - 0,5% (0,0-31,6%) против 26,7% (6,0-72,2%), p=0,0017, у лиц с неэффективной ЭТ (M.Sugi-moto, 2007). Эти данные подтверждают, что эффективность ЭТ напрямую зависит от подавления рН в желудке [31].
Результаты значительного числа контролируемых исследований, которые продемонстрировали, что использование двойных доз ИПП в 7-дневных тройных схемах дает до 25% преимущества относительно обычных доз [34]. Данные эффекты стали теоретическим обоснованием для введения в практику ЭТ с использованием двойных доз ИПП (омепразол, эзомепразол и рабепразол 20 мг, лансо-празол 30 мг и пантопразол 40 мг 2 раза в день), что стало базой для всех эрадикационных схем, а это является простым, безопасным и эффективным решением проблемы снижающейся эффективности стандартной терапии 1 -й линии. Перспективность данного пути подтверждалась и результатами метаанализа 6 исследований (с участием 1703 больных), в которых изучалась эффективность ЭТ при применении 7-дневной тройной терапии 1-й линии с кларитромицином и амоксициллином (5 исследований) и кларитромицином и тинидазолом (1 исследование) в сочетании со стандартными и двойными дозами ИПП. Мета-анализ доказал, что двойные дозы ИПП дают в среднем 8% преимущества над стандартными дозами ИПП (отношение шансов - ОШ 1,09; 95% доверительный интервал -ДИ 1,01-1,17) [35]. Причем в преддверии появления в мае 2012 г. официального документа Маастрихт IV, имеющего и постулат о преимуществе двойных доз ИПП в пределах 8% (P.Malfertheiner, 2012), данный путь модификации ЭТ был отражен РГА [15] и нашей кафедрой [36].
Обоснованность концепции о необходимости более мощной кислотосупрессивной терапии для повышения уровня эрадикации нашла свое отражение и в последнем метаана-лизе (35 исследований, 5998 пациентов), показавшем достоверные преимущества более мощных ИПП (эзомепразола и рабепразола) перед ИПП первых генераций в эрадикацион-ных схемах. Анализ 20 исследований, включивших 1795 пациентов группы р абепразола и 1969 пациентов групп других ИПП, показал 80,5% успешной эрадикации в группах рабе-празола и 76,2% успешной эрадикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадикации - 1,21 (95% ДИ 1,02-1,42) в пользу рабепразола. Анализ 12 исследований, включивших 1240 пациентов группы эзомепразола и 1358 пациентов групп других ИПП, выявил 82,3% успешной эрадикации в группах эзомепразола и 77,6% успешной эра-дикации в группах других ИПП. ОШ эффективной эрадика-ции - 1,32 (95% ДИ 1,01-1,73) в пользу эзомепразола [37].
Огромное количество бактерий в желудке человека, длительный период персистирования инфекции H. pylori приводят к тому, что формируется микст-бактериальная популяция бактерий, когда часть субпопуляций, даже весьма
малочисленных, может иметь резистентность к разным антибиотикам. Поэтому при использовании только одного препарата небольшая устойчивая к нему популяция бактерий может выжить и реколонизировать желудок. Однако вероятность двойной резистентности у одного штамма H. pylori очень низка. К числу методов, позволяющих решать эту проблему, относится одновременное использование нескольких антибиотиков (один из которых, скорее всего, уничтожит резистентный штамм) [36], что и нашло свое отражение во всех имеющихся рекомендациях.
Одновременное применение двух антибактериальных препаратов продолжительностью до 14 дней не может не оказывать влияния на микробиоценоз кишечника, особенно если он был исходно нарушен. Побочные эффекты, возникающие при применении антибиотиков, такие как тошнота, извращение вкуса, неустойчивый стул и антибиоти-коассоциированная диарея (ААД), являются важными факторами, уменьшающими комплаенс пациентов и приводящими к досрочному прекращению терапии, что закономерно ведет к снижению эффективности ЭТ [38, 39]. Так, по данным, полученным на нашей кафедре, частота ААД у 75 пациентов, получавших антибиотикотерапию, в том числе и при проведении ЭТ, составила 12% (ДИ 95% 4,5-19,5) [40].
Место пробиотиков при проведении ЭТ
Данные эффекты делают логичным использование про-биотиков при проведении ЭТ. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения пробиотики - это живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма хозяина. К пробиотикам относят многие штаммы обли-гатных бифидобактерий и лактобацилл, а также не свойственные человеку виды, доказавшие in vivo свое пробиоти-ческое действие, эффективность и безопасность (Saccharo-myces boulardii). Пробиотики конкурируют с патогенной микрофлорой, обладая адгезией к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и взаимодействуя с эпителиоцита-ми, но также обладают иммуномодулирующим эффектом [39]. Метаанализ, включивший 22 исследования, выявил существенное снижение риска ААД и клостридиальной инфекции (относительный риск - ОР 0,3966; 95% ДИ 0,27-0,57, р<0,05) [41]. При метаанализе 25 рандомизированных клинических исследований по использованию пробиотиков для профилактики ААД выявлено, что только S. boulardii и Lactobacillus rhamnosus GG достоверно снижали частоту ААД, при этом S. boulardii показали эффективность и для профилактики диареи, связанной с Clostridium difficile [42]. По данным, полученным на нашей кафедре, назначение пробиоти-ков снижает риск ААД с 12 до 0,7%, р<0,05 [43].
При условии кислотоустойчивости штамма, которая доказана для S. boulardii, L. rhamnosus GG, L. reuteri, L.plantarum, L. acidophilus, пробиотики могут оказывать и прямое антагонистическое действие в отношении Н.pylori. Они могут конкурировать с Н. pylori за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие его рост (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглютамат). Многие штаммы вырабатывают антибактериальные субстанции, которые ингиби-руют рост других микроорганизмов. Кроме того, пробио-тики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки. Соответственно, пробиотики оказывают в отношении Н. pylori бактериостатическое и бактерицидное действие, они снижают адгезию Н.pylori к слизистой оболочке антрального отдела желудка, снижают активность уреазы, двигательную активность Н.pylori [44, 45].
Данные многочисленных исследований вошли в четвертую редакцию Маастрихтских соглашений, где указано, что некоторые пробиотики продемонстрировали многообещающие результаты при использовании в качестве
адъювантной терапии (снижают частоту побочных эффектов). Это положение нашло свое отражение в практических рекомендациях Всемирной гастроэнтерологической организации, в которых отдельно отмечена роль пробиотиков в снижении риска ААД и уменьшении воспалительных изменений, вызванных H. pylori [46].
В тексте комментариев Маастрихтского соглашения упоминается положительный эффект лактоферрина и отдельно выделен метаанализ, с помощью которого выявлено существенное снижение побочных эффектов на фоне проведении ЭТ при адъювантном назначении S. boulardii (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7) [47]. В клинических рекомендациях РГА в числе методов, позволяющих увеличить эффективность стандартной тройной терапии, имеется и целесообразность добавления к данной терапии пробиотика S. boulardii [16].
S. boulardii - тропический штамм дрожжевых грибов, выделенный впервые из сока личи и мангостана французским исследователем Генри Буларди в 1923 г, который обратил внимание, что выходцы из Юго-Восточной Азии жуют кожуру личи в попытке контролировать симптомы холеры. S. boulardii не является патогеном, не оказывает системного воздействия на организм человека и проходит транзитом через желудочно-кишечный тракт и полностью выводится в течение 2-5 дней. Род S. boulardii, являясь сахаромицетами, относится к эукариотам - высшим одноклеточным организмам, так как обладает истинными ядрами, окруженными ядерными мембранами. Они отличаются от бактерий-прокариотов, имеющих более простое строение, так как устойчивы к действию антибиотиков, сульфаниламидов и других антимикробных агентов. Подобная устойчивость проявляется ко всем группам антибиотиков в концентрациях, намного более высоких, чем обычно применяются в терапевтической практике. Эта стойкость является генетически детерминированной, не подвергается модификации или передаче другим микроорганизмам. Данное положение весьма важно в условиях растущей резистентности H.pylori к антибиотикам, поскольку проблема ее формирования из-за возможного переноса плазмид при использовании бактериальных пробиотиков весьма актуальна. Впервые зарегистрированные в качестве препарата в 1961 г. [48-50], на сегодняшний день известны более чем в 100 странах мира под разными названиями, в России S. boulardii знают как препарат Энтерол.
Эффект S. boulardii осуществляется за счет 3 механизмов: люминальное действие (в просвете кишки), трофическое и противовоспалительное действие. В пределах кишечного просвета S. boulardii действует на патогенные токсины, осуществляет протекцию физиологии клеток, взаимодействует с нормальной микробиотой, восстанавливает уровни короткоцепочечных жирных кислот. S. boulardii является иммунным регулятором как в просвете кишки, так и в организме в целом [51]. Большинство исследователей рассматривают S. boulardii как агент, потенциально влияющий на колонизацию слизистой оболочки желудка H.pylori [48]. В недавнем исследовании установлено, что S. boulardii снижают адгезию H.pylori к эпителию желудка и двенадцатиперстной кишки за счет действия нейраминидазы S. boulardii, которая уменьшает концентрацию а2,3-связан-ной сиаловой кислоты на поверхности эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки, связывающей H.pylori с эпителием [52]. Есть мнение, что антихеликобактерное действие S. boulardii реализуется за счет морфологических изменений в клетках H.pylori [53]. Кроме того, как было указано выше, короткоцепочечные жирные кислоты и молочная кислота, образующиеся в результате метаболизма углеводов пробиотиками, способствуют снижению рН, оказывают важную роль в уменьшении рН [54], что сопровождается разрушением уреазы H.pylori и гибелью микроорганизма [55]. Очевидно, что данный механизм в условиях
приема ИПП действует в отношении резидентной флоры кишечника в качестве фактора профилактики ААД и кло-стридиальной инфекции.
Кроме того, пробиотики укрепляют защитный барьер слизи, усиливая синтез муцина, и могут оказывать модулирующее действие на продукцию противовоспалительных цитокинов, что сопровождается уменьшением активности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка. S. boulardii воздействует на сигнальный путь NF-kB, стимулирующего экспрессию провоспалительных цитокинов [51]. S. boulardii может препятствовать прикреплению патогенных микроорганизмов к кишечному эпителию и интерферировать патогенные токсины за счет синтеза про-теаз и фосфатаз, тем самым ингибировать рост многих патогенов. Возможно, на этом отрезке кишки S. boulardii разрушает жизнеспособные H.pylori, которые выделяются с калом и фекально-оральным путем вызывают реинфек-цию, поддерживая высокую колонизацию H.pylori в слизистой оболочке желудка [48].
S. boulardii совместно с нормальной микрофлорой, а иногда в качестве «суррогата» нормальной микрофлоры, пока последняя не восстановилась, способствует повышению уровня короткоцепочечных жирных кислот (особенно бутирата), которые являются важным фактором колонизационной резистентности, обеспечивающей стабильность состава кишечной микрофлоры, одного из механизмов поддержания оптимальных значений рН в просвете толстой кишки. Повышение концентрации короткоцепо-чечных жирных кислот сочетается со снижением осмотического давления в толстой кишке и ведет к уменьшению диареи [48, 51]. Трофическое и противовоспалительное действие S. boulardii осуществляется за счет выработки полиаминов (спермина и спермидина), которые увеличивают всасывание глюкозы энтероцитами, повышают активность дисахаридаз кишечного эпителия, что улучшает всасывание углеводов, способствуют созреванию энтеро-цитов [48, 51]. Также повышается местный иммунитет путем активации комплемента и повышения секреции иммуноглобулина A в криптах и на поверхности кишечного эпителия, уменьшается продукция провоспалительных цитокинов путем блокады ERK1 /2 и МАР-киназы, которые стимулируют синтез ИЛ-8, пролиферацию и апоптоз [48, 51]. S. boulardii может уменьшать выраженность муко-зита, восстанавливать транспорт жидкости, стимулировать продукцию протеинов и энергии [51].
В настоящее время опубликовано значительное число рандомизированных клинических исследований и мета-анализов, результаты которых свидетельствуют о том, что S. boulardii существенно улучшает переносимость ЭТ и частоту побочных лекарственных воздействий, увеличивает эффективность разных схем ЭТ. Первенство в этом вопросе принадлежит F.Cremonini и соавт., которые впервые изучили действие дрожжевых грибов и пробиотиков на эра-дикацию H.pylori. В тройном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании на параллельных группах 85 бессимптомных носителей H. pylori были рандомизированы на 3 группы для проведения 14-дневных режимов терапии: S. boulardii, L. acidophilus + Bifidobacterium lactis, плацебо. Все пациенты получали 7-дневную тройную ЭТ (рабепра-зол 20 мг, кларитромицин 500 мг и тинидазол 500 мг дважды в день). В конце 2-й недели частота эрадикации H. pylori была практически одинакова во всех группах. Однако частота ААД была существенно ниже в группе S. boulardii (5%), чем в группах пациентов, получавших другие пробиотики и плацебо (30%) [56].
В мультицентровом проспективном исследовании 376 пациентов с язвенной болезнью и неязвенной диспепсией, получавших 14 дней ЭТ омепразолом, кларитроми-цином и амоксициллином, были рандомизированы в группу для получения S. boulardii 500 мг 2 раза в день к ЭТ и
Diseases of the upper digestive tract
контрольную, пациенты которой пробиотика не получали. Во время проведения ЭТ частота диареи в основной группе составила 5,9%, в то время как у больных контрольной группы она отмечалась в 11,5% случаев (р=0,049). В последующем диарея наблюдалась в 1,0 и 3,8% случаев (р=0,09). В данном исследовании также не были выявлены существенные различия в эффективности ЭТ [57].
В проспективном рандомизированном плацебо-контро-лируемом двойном слепом исследовании под наблюдением находились 124 пациента с H. pylori- ассоциированной диспепсией, которые получали 14-дневную тройную терапию (лансопразол 30 мг, кларитромицин 500 мг и амокси-циллин 1000 мг дважды в день). Они были рандомизирова-ны для получения дополнительно 1000 мг S. boulardii в течение 14 дней или плацебо. Эффективность ЭТ была выше в основной группе по сравнению с плацебо-группой (71,0% против 59,7%), однако, несмотря на различие в 11,3%, оно было статистически недостоверным (p>0,05). Диарея регистрировалась у 14,5 и 30,6% соответственно (p<0,05). Чувство дискомфорта в эпигастральной области сохранялось у 14,5 и 43,5% соответственно (p<0,01)]. Выраженность диспепсии по шкале Glasgow Dyspepsia Questionnaire после лечения была 1,38±1,25 (0-5) и 2,22±1,44 (0-6) соответственно (p<0,01) [58].
По данным метаанализа, проведенного H.Szajewska и со-авт. и опубликованного в 2010 г., который включал результаты 14 РКИ, было доказано, что дополнительное назначение S. boulardii способствует повышению эффективности ЭТ [47]. Все больные получали стандартную тройную терапию на основе кларитромицина. В целом 460 человек дополнительно принимали S. boulardii в суточной дозе 500, 750, 1000 мг. Пациенты, отнесенные к контрольной группе (n=455), получали плацебо. Частота эрадикации H.pylori у участников основной группы в среднем составила 80%, в то время как в контрольной группе ее уровень был 71%, т.е. разница составила 9%. Различия были статистически достоверны, для основной группы ОР=1,13 (95% ДИ 1,05-1,21; р=0,001). Нежелательные лекарственные реакции отмечены в 12,9 и 24,3% случаев соответственно, таким образом, добавление S. boulardii к схеме тройной ЭТ способствовало снижению данных реакций приблизительно в 2 раза (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3-0,7). Диарея регистрировалась в 5,6 и 12,2% случаев соответственно. Необходимо отметить, что на результаты именно этого метаанализа ссылались эксперты консенсуса Маастрихт IV в рекомендации использования пробиотиков при проведении ЭТ (P.Malfertheiner, 2010).
В 2015 г. H.Szajewska и соавт. опубликовали результаты нового метаанализа, включившего 11 рандомизированных клинических исследований, посвященных данной проблеме. Всего в этих исследованиях наблюдались 2200 пациентов, получавших стандартную тройную терапию. Среди 853 больных, дополнительно получавших S. boulardii, эффективность ЭТ составляла 80% (95% ДИ 77-82), в то время как в контрольной группе она была на уровне 71 % (95% ДИ 68-74), т.е. и в данном анализе использование S. boulardii увеличило эффективность ЭТ на 9%. Для основной группы ОР=1,11; 95% ДИ 1,06-1,17. Прием S. boulardii существенно снижал риск нежелательных лекарственных реакций (0Р=0,44; 95% ДИ 0,31-0,64), в частности диареи (0Р=0,51; 95% ДИ 0,42-0,62) и тошноты (0Р=0,6; 95% ДИ 0,44-0,83) [59].
С 1984 г. около 250 млрд человек прошли лечение S. boulardii, а их эффективность, безопасность и хорошая переносимость на сегодняшний день подтверждены многочисленными клиническими исследованиями. Изложенное обусловливает широту спектра клинического применения препарата, содержащего S. boulardii, производства Biocodex (Франция), в том числе и в качестве средства, обеспечивающего повышение эффективности
ЭТ, которая подтверждена, как было показано ранее, на самом высоком уровне.
Суммируя сказанное, можно сделать вывод, что процесс повышения эффективности ЭТ является многофакторным и включает в себя, наряду с несомненной целесообразностью следования рекомендациям международных и национальных гастроэнтерологических сообществ, разработанных на основании многочисленных клинических исследований, выполненных с позиций доказательной медицины и региональных особенностей, ряд других путей. В качестве данных мер можно назвать учет резистентности
H. pylori к антибиотикам в конкретном регионе, пролонгацию ЭТ, введение препаратов висмута четвертым компонентом в стандартную схему ЭТ, использование последовательной схемы ЭТ, а также тройной ЭТ с левофлоксацином, двойных доз более мощных ИПП. Новым прорывом можно назвать доказательство высокой эффективности использования пробиотиков и, в частности, S. boulardii при проведении ЭТ, позволяющее не только существенно уменьшить частоту нежелательных явлений, но и увеличить эффективность стандартных схем ЭТ.
Литература/References
I. Калинин А.В. Хронический гастрит. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. М.: Миклош, 2007; с. 59-92. / Kalinin A.V. Khronicheskii gastrit. Gastroenterologiia i gepatologiia: diagnostika i lechenie. M.: Miklosh, 2007; s. 59-92. [in Russian]
2. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Болезни желудка. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. / Maev I.V., Samsonov A.A., Andreev D.N. Bolezni zheludka. M.: GEOTAR-Media, 2015. [in Russian]
3. Ford AC, Axon AT. Epidemiology of Helicobacter pylori infection and public health implications. Helicobacter 2010; 15 (Suppl. 1): 1-6.
4. Tonkic A, Tonkic M, Lehours P, Megraud F. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2012; 17 (Suppl. 1): 1-8.
5. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика и лечение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010; 2: 3-7. / Lazebnik L.B., Vasil'ev Iu.V., Shcherbakov P.L. i dr. Helicobacter pylori: rasprostranennost', diagnostika i lechenie. Eksperimental'naia i klinicheskaia gastroenterologiia. 2010; 2: 3-7. [in Russian]
6. Герман С.В., Зыкова И.Е., Модестова А.В., Ермаков Н.В. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии. 2010; 2: 25-30. / German S.V., Zykova I.E., Modesto-va A.V., Ermakov N.V. Rasprostranennost' infektsii H. pylori sredi naseleniia Moskvy. Ros. zhurn. gastroenterology, gepatologii, koloproktologii 2010; 2: 25-30. [in Russian]
7. Барышникова Н.В., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. В кн.: Гастроэнтерология. Болезни взрослых. Под общ. ред. Л.Б.Лазебника, П.Л.Щербакова. М.: МК, 2011; с. 103. / Baryshnikova N.V., Tkachenko E.I., Uspenskii Iu.P. Sovre-mennye aspekty sostoianiia problemy Helicobacter pylori-assotsiirovannykh zabole-vanii. V kn.: Gastroenterologiia. Bolezni vzroslykh. Pod obshch. red. L.B.Lazebnika, P.L.Shcherbakova. M.: MK, 2011; s. 103. [in Russian]
8. Цуканов В.В., Хоменко О.В., Ржавичева О.С. и др. Распространенность Helico-bacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов восточной Сибири. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19 (3): 38-41. / Tsukanov V.V., Khomenko O.V., Rzhavicheva O.S. i dr. Rasprostranennost' Helicobac-ter pylori i GERB u mongoloidov i evropeoidov vostochnoi Sibiri. Ros. zhurn. ga-stroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2009; 19 (3): 38-41. [in Russian]
9. Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori infection. N Engl J Med 2010; 363 (6): 595-6.
10. Лоранская ИД., Ракитская Л.Г., Мамедова ЛД. Проблемы лечения хеликобактер-ной инфекции. РМЖ. 2013; 31: 1638-41. / Loranskaia I.D., Rakitskaia L.G., Mame-dova L.D. Problemy lecheniia khelikobakternoi infektsii. RMZh. 2013; 31: 1638-41. [in Russian]
11. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.А. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. Пособие для врачей. РГА. М., 2009. / Ivashkin V.T., Sheptulin A.A., Lapina T.A. Khronicheskii gastrit, vyzvannyi infektsiei Helicobacter pylori: diagnostika, klinicheskoe znachenie, prognoz. Posobie dlia vrachei. RGA. M., 2009. [in Russian]
12. Лазебник Л.Б., Бордин Д.С. и др. Хронический гастрит. Методические рекомендации. М.: ЦНИИГ, 2011. / Lazebnik L.B., Bordin D.S. i dr. Khronicheskii gastrit. Me-todicheskie rekomendatsii. M.: TsNIIG, 2011. [in Russian]
13. Delahay R, Rugge M. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2012; 17 (Suppl. 1): 9-15.
14. Старостин БД. Повышение эффективности эрадикации Helicobacter pylori при Helicobacter pylori- ассоциированных заболеваниях. Практические рекомендации и схемы терапии. Под ред. Е.И.Ткаченко. СПб.: Инфо Ол, 2015. / Starostin B.D. Povyshenie effektivnosti eradikatsii Helicobacter pylori pri Helicobacter pylori-
assotsiirovannykh zabolevaniiakh. Prakticheskie rekomendatsii i skhemy terapii. Pod red. E.I.Tkachenko. SPb.: Info Ol, 2015. [in Russian]
15. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA et al. The European Helicobacter Study Group (EHSG). Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht IV/Flo-rence Consensus Report. Gut 2012; 61: 646-64.
16. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Комитет по подготовке проекта рекомендаций: Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. РЖГГК. 2012; 22 (1): 87-9. / Rekomendatsii Rossiiskoi gastroenterologicheskoi assotsiatsii po diagnostike i lecheniiu infektsii Helicobacter pylori u vzroslykh. Komi-tet po podgotovke proekta rekomendatsii: Ivashkin V.T., Maev I.V., Lapina T.L., Shep-tulin A.A. RZhGGK. 2012; 22 (1): 87-9. [in Russian]
17. Лазебник Л.Б., Ткаченко Е.И., Абдулхаков РА. и др. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (пятое Московское соглашение). Эксперим. и клин. Гастроэнтерология. 2013; 5: 3-11. / Lazebnik LB., Tkachenko E.I., Abdulkhakov RA i dr. Standarty diagnostiki i lecheniia kislotozavisimykh i assotsiirovannykh s Helicobacter pylori zabolevanii (piatoe Moskov-skoe soglashenie). Eksperim i klin. gastroenterology. 2013; 5: 3-11. [in Russian]
18. Chey WD, Wong BC. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol 2007; 102 (8): 1808-25.
19. Graham DY, Fiscbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. GUT 2010; 59 (8): 1143-53.
20. Маев И.В., Самсонов А.А., Коровина Т.И. и др. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 8: 92-7. / Maev I.V., Samsonov A.A., Korovina T.I. i dr. Vismuta trikaliia ditsitrat povyshaet effektivnost' antikhelikobakternoi terapii pervoi linii. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2012; 8: 92-7. [in Russian]
21. Lazebnik LB, Masharova AA, Bordin DS, Khomeriki SG. Influence of Bismuth on Gastritis Healing and Effectiveness of Helicobacter pylori Eradication. Helicobacter 2010; 15: 343.
22. Gisbert JP, Calvet X. Review article: the effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther 2011; 34 (11-12): 1255-68.
23. Лапина Т.Л., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональный выбор эрадикацион-ной терапии инфекции Helicobacter pylori. РЖГГК. 2013; 23 (5): 74-80. / Lapina T.L., Mutigulina E.R., Ivashkin V.T. Ratsional'nyi vybor eradikatsionnoi terapii infektsii Helicobacter pylori. RZhGGK. 2013; 23 (5): 74-80. [in Russian]
24. Sun Q, Liang X, Zheng Q et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15 (3): 233-8.
25. Yoon JH, Baik GH, Kim YS et al. Comparison of the Eradication Rate between 1- and 2-Week Bismuth-Containing Quadruple Rescue Therapies for Helicobacter pylori Eradication. Gut Liver 2012; 6 (4): 434-9.
26. Бордин Д.С., Машарова А.А., Хомерики С.Г. Хронический гастрит: современный взгляд на старую проблему. Эксперим. и клин. гастроэнтерология. 2012; 5: 99-106. / Bordin D.S., Masharova A.A., Khomeriki S.G. Khronicheskii gastrit: sovre-mennyi vzgliad na staruiu problemu. Eksperim. i klin. gastroenterologiia. 2012; 5: 99-106. [in Russian]
27. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2013; 12: CD008337.
28. Kate V, Kalayarasan R, Ananthakrishnan N. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a systematic review of recent evidence. Drugs 2013; 73 (8): 815-24.
29. Gatta L, Vakil N, Vaira D, Scarpignato C. Global eradication rates for Helicobacter pylori infection: systematic review and meta-analysis of sequential therapy. BMJ 2013; 7 (347): f4587.
30. Gisbert JP, Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (1): 35-44.
31. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Выраженность кислотосупрессивного действия ингибиторов протонной помпы и эффективность современных эрадикацион-ных схем. Фарматека. 2013; 10: 11-7. / Kucheriavyi Iu.A., Barkalova E.V. Vyrazhen-nost' kislotosupressivnogo deistviia ingibitorov protonnoi pompy i effektivnost' so-vremennykh eradikatsionnykh skhem. Farmateka. 2013; 10: 11-7. [in Russian]
32. Scott D, Weeks D, Melchers K et al. The life and death of Helicobacter pylori. Gut 1998; 43 (Suppl. 1): S56-S60.
33. Sugimoto M, Furuta T, Shirai N et al. Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy. Helico-bacter 2007; 12 (4): 317-23.
34. Anagnostopoulos GK, Tsiakos S, Margantinis G et al. Esomeprazole versus omeprazo-le for the eradi- cation of Helicobacter pylori infection: results of a randomized controlled study. J Clin Gastroenterol 2004; 38 (6): 503-6.
35. Villoria A, Garcia P, Calvet X et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28 (7): 868-77.
36. Кучерявый Ю.А., Баркалова Е.В. Двойные дозы ингибиторов протонной помпы - путь повышения эффективности тройной антихеликобактерной тера-
пии первой линии. Лечебное дело. 2012; 1: 36-42. / Kucheriavyi Iu.A., Barkalo-va E.V. Dvoinye dozy ingibitorov protonnoi pompy - put' povysheniia effektivnosti troinoi antikhelikobakternoi terapii pervoi linii. Lechebnoe delo. 2012; 1: 36-42. [in Russian]
37. McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP et al. Meta-analysis: esomeprazole or rabepra-zole vs. first- generation pump inhibitors in the treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36 (5): 414-25.
38. Саблин О.А., Михайлов Н.В., Юрин М.В. и др. Факторы, определяющие эффективность эрадикационной терапии Helicobacter pylori- ассоциированных заболеваний. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2011; 2: 3-10. Sab-lin O.A., Mikhailov N.V., Iurin M.V. i dr. Faktory, opredeliaiushchie effektivnost' eradi-katsionnoi terapii Helicobacter pylori-assotsiirovannykh zabolevanii. Consilium Me-dicum. Gastroenterology (Suppl.). 2011; 2: 3-10. [in Russian]
39. Бордин Д.С., Колбасников С.В., Кононова А.Г. Роль пробиотиков в лечении заболеваний, ассоциированных с Н. pylori. Врач. 2015; 3. / Bordin D.S., Kolbasni-kov S.V., Kononova A.G. Rol' probiotikov v lechenii zabolevanii, assotsiirovannykh s N. pylori. Vrach. 2015; 3. [in Russian]
40. Ивашкина, Н.Ю., Самсонов А.А., Казюлин А.Н. и др. Распространенность анти-биотико-ассоциированной диареи. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатоло-гии, колопроктологии. 2008; 5: 58. / Ivashkina, N.Iu., Samsonov A.A., Kaziulin A.N. i dr. Rasprostranennost' antibiotiko-assotsiirovannoi diarei. Ros. zhurn. gastroentero-logii, gepatologii, koloproktologii. 2008; 5: 58. [in Russian]
41. Cremonini F, di Caro S, Nista EC et al. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16 (8): 1461-7.
42. McFarland LV. Metaanalysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006 (Suppl.); 101 (4): 812-22.
43 Маев И.В., Ивашкина Н.Ю., Самсонов А.А. и др. Возможности профилактики идиопатической анитибиотикоассоциированной диареи у взрослых. Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 2: 75-8. / Maev I.V., Ivashkina N.Iu., Samsonov A.A. i dr. Vozmozhnosti profilaktiki idiopatiches-koi anitibiotikoassotsiirovannoi diarei u vzroslykh. Ros. zhurn. gastroenterologii, ge-patologii, koloproktologii. 2009; 2: 75-8. [in Russian]
44. Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum AL. Helicobacter pylori and pro-biotics. J Nutr 2007; 137 (8): 812S-818S.
45. Ayala G, Escobedo-Hinojosa WI, de la Cruz-Herrera CF, Romero I. Exploring alternative treatments for Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol 2014; 20 (6): 1450-69.
46. Guarner F, Khan AG, Garisch J et al. World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: probiotics and prebiotics October 2011. J Clin Gastroenterol 2012; 46 (6): 468-81.
47. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32 (9): 1069-79.
48. Дехнич Н.Н., Бобылев А.А. Saccharomyces boulardii в терапии Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2015; 1: 39-42. / Dekhnich N.N., Bobylev A.A. Saccharomyces boulardii v terapii Helicobacter pylori-assotsiirovannykh zabolevanii. Consilium Medicum. Ga-stroenterologiia (Suppl.). 2015; 1: 39-42. [in Russian]
49. Шифрин О.С. Антибиотикоассоциированные поражения кишечника. Consilium Medicum. 2005; 4. / Shifrin O.S. Antibiotikoassotsiirovannye porazheniia kishechni-ka. Consilium Medicum. 2005; 7 (4). [in Russian]
50. Goulet O. Saccharomyces boulardii. Arch Pediatr 2009; 16 (Hors serie N 1): 1-14.
51. McFarland LV. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult patients. World J Gastroenterol 2010; 16 (18): 2202-22.
52. Sakarya S, Gunay N. Saccharomyces boulardii expresses neuraminidase activity selective for a2,3-linked sialic acid that decreases Helicobacter pylori adhesion to host cells. APMIS 2014; 122 (10): 941-50.
53. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr 2009; 168: 253-65.
54. Vandenbergh PA. Lactic acid bacteria, their metabolic products and interference with microbial growth. FEMS Microbiol Rev 1993; 12: 221-38.
55. Midolo PD, Lambert JR, Hull R et al. In vitro inhibition of Helicobacter pylori NCTC 11637 by organic acids and lactic acid bacteria. J Appl Bacteriol 1995; 79: 475-9.
56. Cremonini F, di Caro S, Covino M et al. Effect of different probiotic preparations on anti-Helicobacter pylori therapy-related side effects: a parallel group, triple blind, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744-9.
57. Duman DG, Bor S, Oztemiz O et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in prevention of antibiotic-associated diarrhoea due to Helicobacter pylori eradication. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17 (12): 1357-61.
58. Cindoruk M, Erkan G, Karakan T et al. Efficacy and safety of Saccharomyces boulardii in the 14-day triple anti-Helicobacter pylori therapy: a prospective randomized placebo-controlled double-blind study. Helicobacter 2007; 12: 309-16.
59. Szaajewska H, Horvat A, Kolodziei M. Systematic review with meta-analysis: Saccha-romyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (12): 1237-45.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Казюлин Александр Нисонович - акад. РАЕН, д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова. E-mail: alexander.kazyulin@yandex.ru
