CC BY
25
https://clinical-journal.ru E-ISSN 2686-6838
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences
УДК615.1
Corresponding Author: Lavrov Konstantin Sergeevich - Resident of the Department of Pharmaceutical Technology at the A.P. Nelyubin Institute of Pharmacy, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow,
Russian Federation E-mail: konst. lavrov20@gmail. com
© Bakhrushina E.O., Ivkina A.S., Tabanskaya T.V. - 2023
I Accepted: 24.04.2023
http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-4-6-11
ОЦЕНКА БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НОВОГО ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ IN SITU СИСТЕМЫ
Бахрушина Е.О., Ивкина А.С., Табанская Т.В.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Интраназальное введение противовирусных средств - современный способ доставки как иммунобиологических, так и синтетических субстанций. Такой путь введения имеет большие преимущества, так как является неинвазивным, удобным, с высокой биодоступностью, касается входных ворот респираторных инфекций, формируя и обеспечивая таким образом местный иммунитет. Однако, проблемой систем доставки, вводимых интраназально, является малое время удерживания на слизистой и, как следствие, ограниченные возможности для всасывания и пролонгации эффекта. Анатомическое строение носовой полости, а также мукоциллиарный клиренс приводят к тому, что введенная доза подвергается преждевременной эвакуации, и доставка активного ингредиента производится не в полной мере. Решением этой проблемы для интраназальных систем может быть использование in situ систем, потенцируемых различными стимулами, характерными для носовой полости - температуры, ионного состава, рН. Они совершают фазовый переход на месте применения, вязкость их возрастает и становится достаточной для продолжительной экспозиции на слизистой оболочке.
Ранее на базе Института фармации им. А.П. Нелюбина была разработана интраназальная система доставки рибавирина - активного ингредиента, известного уже более сорока лет, одобренного FDA, включенного в клинические рекомендации терапии заболеваний, вызванных SARS-CoV-2. Целью данной работы являлось определение основных биофармацевтических параметров разработанного состава. Система доставки включала в себя рибавирин (10 мг/мл), полоксамер 407 - 16%, формиат хитозана - 4%. Оценка биофармацевтических характеристик проводилась по параметрам рН, температуры фазового перехода, времени гелеобразования, вязкости, мукоадгезии, а также факела распыления, площади распределения и удерживания на in vitro модели, высвобождения в тесте с ячейкой Франца. Результаты оценки показателей: рН системы - 7,07±0,12; температура окончания золь-гель перехода -30,7±0,4С; время гелеобразования - 36±15 с; увеличение вязкости после фазового перехода - в 7 раз; мукоадгезия - 8,6±1,5 Н; площадь распределения - 44,9±5,3 см2; удерживание на in vitro модели - 85,0±3,5%. При определении высвобождения рибавирина было показано, что за первые 5 минут высвобождается около 62,5%, в дальнейшем высвобождение идет плавно и к шести часам достигает 84,7%.
По полученным данным можно сделать вывод о потенциальной перспективности разработанного состава и возможности его дальнейшей оценки в доклинических исследованиях.
Ключевые слова: in situ системы, интраназальная доставка, in vitro модель носовой полости, полоксамер 407, хитозана формиат
EVALUATION OF BIOPHARMACEUTICAL PARAMETERS OF A NEW INTRANASAL ANTIVIRAL DRUG BASED ON AN IN SITU SYSTEM
Bakhrushina E.O., Ivkina A.S., Tabanskaya T. V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation
E-ISSN 2686-6838
Abstract. Intranasal antiviral administration is a modern method for delivery of both immunobiological and synthetic substances. This route in medication delivery has a number of advantages: it is non-ivasive, highly practical, bioavailable and provides protective immunity at the entry gates of respiratory infections. The problem of intranasal delivery systems is short drug retention time under the effect of mucociliary clearance that results into limited absorbtion and prolongation capability. Anatomical structure of the nasal cavity as well as the effect of mucociliary clearance result into an early evacuation of the administered drug so the active substance is not fully delivered. The solution to the problem is the usage of in situ delivery systems with stimulus typical for nasal cavity applied: temperature, ionic composition, pH. These systems make a phase transition at the area of application with viscosity increase enough for continuous effect on the mucous membrane. Earlier an intrasal ribavirin delivery system has been designed at the Institute of Pharmacy named after A. Nelubin. Ribavirin is an active substance known for more than forty years, approved by the FDA and included in the clinical guidelines for the treatment of diseases caused by SARS-CoV-2. The purpose of that research was to define the main biopharmaceutical parameters of the designed composition. The delivery system included ribavirin (10 mg/ml), poloxamer 407 - 16%, chitosan formate - 4%.
The evaluation of biopharmaceutical characteristics was carried out according to the parameters pH, phase transition temperature, gelation time, viscosity, mucoadhesion and also spray torches, distribution area and retention on an in vitro model, releasing in the Franz cell test.
Results of the evaluation of indicators: pH of the system - 7,07±0,12; sol-gel transition end temperature 30,7±0,4°C; gelation time - 36±15 s; increase in viscosity after phase transition - 7 times; mucoadhesion - 8,6±1,5 H; distribution area - 44,9±5,3 cm2; retention on an in vitro model - 85,0±3,5%. During the determination of the release ofribavirin, it was shown that in the first 5 minutes about 62.5% is released, then the release is gradual and by six hours it reaches 84.7%. Based on the obtained data, it can be concluded that the developed composition is potentially promising and that it can be further evaluated in preclinical studies.
Keywords: in situ systems, intranasal delivery, in vitro model nasal cavity, poloxamer 407, chitosan formate
Введение. Интраназальная противовирусная терапия актуальна в аспекте лечений респираторных заболеваний - но особое место в клинической практике она стала занимать в связи с пандемией SARS-CoV-2. Многими ведущими фармацевтическими компаниями в настоящее время, наряду с вакцинами, разрабатываются и новые противовирусные препараты,
используемые как для лечения, так и для профилактики острых респираторных заболеваний. Интраназальный путь введения подобных препаратов, в отличие от традиционного перорального применения, характеризуется созданием местного иммунитета непосредственно на слизистой оболочке носовой полости - входных воротах респираторно-вирусных инфекций.
На сегодняшний день для интраназального введения разработаны многочисленные иммунобиологические
препараты [1], однако в качестве объектов исследования используются и синтетические противовирусные агенты.
Одним из таких активных ингредиентов является синтезированный более сорока лет назад рибавирин, который первоначально
использовался для лечения вирусных инфекций в качестве монотерапии (респираторно-синцитиального вируса и вирус лихорадки Ласса) или с интерфероном альфа в качестве комбинированной терапии вируса гепатита С [2].
Рибавирин - синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным
действием. Обладает широким спектром активности против различных ДНК и РНК вирусов [8]. Активный ингредиент получил одобрение FDA, а также был включен в международные клинические рекомендации по проведению противовирусной терапии SARS-CoV-2 [3, 4].
В настоящее время препараты рибавирина представлены на мировом фармацевтическом рынке в виде лекарственных форм для перорального применения, однако в клинической практике его использовали в виде легочного аэрозоля для лечения ОРВИ, вызванной респираторно-синциальным вирусом, и пневмонии, вызванной вирусом кори, а также внутривенно для лечения подострого склерозирующего панэнцефалита. Последние два способа введения сопряжены с большим количеством побочных эффектов и небезопасны (риск инфицирования), что значительно стимулирует разработку альтернативного способа доставки, такого как интраназальное введение.
Алессандро Джулиани и др. разработали порошкообразную композицию в форме агломератов, включающую микронизированный рибавирин и распылительно высушенные микрочастицы, содержащие эксципиенты (манит, хитозан, а-циклодекстрин). Эксперименты проводились на слизистой оболочке полости носа кролика (ex vivo) и крыс (in vivo). Результаты показали, что представленный технологический подход, то есть агломерация микрочастиц
E-ISSN 2686-6838
эксципиента с лекарственным средством, может стать основой для доставки малых гидрофильных молекул, а также пептидов и белков через нос в головной мозг [5].
Ли Хан и др. изучили влияние применения различных концентраций раствора рибавирина на структуру и функционирование слизистой оболочки полости носа человека. Исследование in vitro показало, что при концентрации 20 мг/мл раствор рибавирина не оказал негативного влияния на функционирование мукоцилиарной системы. Более высокие концентрации раствора привели к значительному замедлению и даже полной остановке колебательных движений ресничек цилиарного аппарата (при 50 мг/мл и 60 мг/мл соответственно), что свидетельствует о повреждении слизистой оболочки. Поэтому, по мнению авторов, требуется дальнейшее изучение и подбор подходящей концентрации рибавирина [6].
Хитозан - высокоперспективный полимер натурального происхождения,
характеризующийся выдающимися
технологическими и собственными
фармакологическими свойствами. Хитозан обладает антимикробной активностью в отношении как граммположительных, так и граммотрицательных микроорганизмов, а также грибов. Антимикробная активность хитозана зависит от многих факторов, включая исходное сырьё, тип возбудителя, pH среды, степень деацетилирования, молекулярную массу и концентрацию.
В последних исследованиях хитозан успешно используется как адъювант для интраназальных вакцин, благодаря своим свойствам высокой мукоадгезии и избирательного рН-зависимого увеличения вязкости [7-9].
In situ системы для интраназального применения обладают значимыми
преимуществами по сравнению с традиционными жидкими формами для инстилляции в нос. За счет изменяющейся после контакта со слизистой оболочкой вязкости, подобные системы будут, как и традиционные жидкие формы, просты для введения с помощью спреевых насадок, однако способны обеспечивать более длительную экспозицию на слизистой, противостоя мукоциллиарному клиренсу.
Таким образом, цель настоящего исследования состояла в оценке важнейших биофармацевтических характеристик
оптимального состава композиции для интраназального введения, содержащей хитозан и
рибавирин, обладающей селективным гелеобразованием на слизистой носовой полости. Материалы и методы. Объектом исследования был состав композиции для интраназального введения, содержащий 10 мг/мл рибавирина, гомогенно распределенного в матрице, образованной термочувствительным полимером полоксамер 407 (Kolliphor P407, BASF) 16% и формиатом хитозана 4,0%, полученным методом гетерогенного синтеза из хитозана (Биопрогресс, Россия) и муравьиной кислоты (Sigma Aldrich, USA) [10].
К определяемым биофармацевтическим параметрам относили рН, вязкость, температуру и время фазового перехода, стабильность этих показателей при хранении, мукоадгезию, определяемой по силе отрыва, площадь распределения и время удерживания на in vitro модели носовой полости, а также высвобождение рибавирина из матрицы.
Для измерения рН использовали pH-метр модели Starter 2100 (OHAUS, USA). В измеряемый раствор помещали электрод и перемешивали в течение 5 секунд. Через 10-15 секунд проводили измерение pH. Для определения среднего значения проводили 5 измерений.
Вязкость образца и реологические свойства изучали на коаксильном ротационном вискозиметре Lamy Rheology RM 220 (Lamy, France) с программным обеспечением RHOMATrc на малой геометрии цилиндр-в-цилиндре ms-din 23 при постоянной скорости сдвига 100 с-1 в диапазоне температур от 20 до 50°С.
Мукоадгезию образца определяли по силе отрыва от муциновой модели (20,0% по массе муцина свиного желудка типа II, Sigma Aldrich, USA), результат вычисляли на основе пяти последовательных измерений [10].
Для определения параметров факела распыления, а также введения состава в разработанную и валидированную in vitro модель носовой полости [10, 11] использовали шприц для интраназального введения MAD Nasal™ Intranasal Mucosal Atomization Device (Teleflex, USA).
Факел распыления определяли по диаметру пятна, образующегося на белом полимерном материале, после распыления окрашенного состава под углом 90° с расстояния 10 см, на основании вычисления средних значений по пяти последовательным измерениям.
Параметры площади распределения и удерживания, измеряемые на in vitro модели, после введения десяти доз окрашенного
h ttps://clin ical-journ al. ru E-ISSN 2686-6838
Characteristic Value, n=5
Sol-gel transition beginning 27,2±1,2°C
temperature
Sol-gel transition end temperature 30,7±0,4°C
Gelation time 36±15s
Viscosity before phase transition 0,067±0,02 Paxs
Viscosity after phase transition 0,42±0,08 Paxs
Temperature sol-gel transition 33,2±1,7°C
Mucoadhesion (sol) 8,6±1,5 N
Mucoadhesion (gel) 21,3±3,2 N
PH 7,07±0,12
Spray torche 4,0±0,3 cm
Distribution area on in vitro model 44,9±5,3 cm2
Retention on in vitro model 85,0±3,5%
препарата, измеряли путем фотофиксации и обработки при помощи графического редактора Adobe Photoshop (Adobe, USA) путем послойного вычисления окрашенных пикселов (площадь распределения), а также объемным способом - по измерению объема вытекающего препарата из установленной под физиологическим наклоном модели.
Высвобождение рибавирина из системы интраназальной доставки изучали на диффузионной ячейке Франца, где в качестве мембраны использовалась диализная пленка OrDialD14b с размером пор 12 - 14 кДа (OrangeScientific, Бельгия), в качестве среды растворения - калий-фосфатный буферный раствор рН 6,8, поддерживалась физиологическая температура 32°С. Отобранные аликвоты анализировались при помощи примой спектрофотометрии на приборе при длине волны 207 нм.
Результаты и обсуждение. В таблице 1 приведены результаты определения основных биофармацевтических характеристик
исследуемой системы доставки. Было показано, что разработанный состав обладает оптимальными значениями определяемых характеристик - физиологическим значением рН, высокой мукоадгезией, умеренной вязкостью после фазового перехода, температурами прямого золь-гель и обратного гель-золь переходов в физиологических диапазонах.
Таблица 1
Результаты определения биофармацевтических характеристик интраназальной системы доставки рибавирина
Характеристика Значение, n=5
Температура начала золь-гель 27,2±1,2°С
перехода
Температура окончания золь-гель 30,7±0,4°С
перехода
Время гелеобразования 36±15с
Вязкость до фазового перехода 0,067±0,02 Пахс
Вязкость после фазового перехода 0,42±0,08 Пахс
Температура гель-золь перехода 33,2±1,7°С
Мукоадгезия (золь) 8,6±1,5 Н
Мукоадгезия (гель) 21,3±3,2 Н
рН 7,07±0,12
Факел распыления 4,0±0,3 см
Площадь распределения на in vitro 44,9±5,3 см2
модели
Удерживание на in vitro модели 85,0±3,5%
Table 1
Results of determination of biopharmaceutical characteristics of the intranasal ribavirin delivery system
В ходе проведенных исследований было показано, что состав в процессе фазового перехода, увеличивает свою вязкость чуть менее чем в 7 раз. Образуемая in situ вязкая структура характеризуется также высокой мукоадгезией, что, предположительно, позволит достигать лучших результатов удерживания на слизистой, противостояния клиренсу. Также низкая вязкость образца при комнатной температуре позволяет составу хорошо распыляться через выбранную однодозовую шприц-систему, а также распределяться по носовой полости.
На рисунке 1 приведены изображения двух сторон модели носовой полости после распыления окрашенного состава. Согласно проведенным экспериментам, удерживание в носовой полости in situ системы составляет 85%, что является конкурентным результатом для дальнейших доклинических исследований.
А
-Л
В
Рис. 1. Изображения модели носовой полости после распыления десяти доз окрашенной системы интраназальной доставки рибавирина: А
E-ISSN 2686-6838
- площадь распределения 30,0 см2; Б - площадь распределения 14,9 см2
Fig1. Representation of a nasal cavity model after spraying ten doses of a stained ribavirin intranasal delivery system
На рисунке 2 приведен профиль высвобождения рибавирина из разработанной системы доставки. Профиль имеет линейный характер, высвобождение достигает 62,5% дозы за первые пять минут экспозиции на слизистой, а затем плавно увеличивается в течение более шести часов. Способность разработанной системы оставаться на слизистой, противостоя
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
s ig я °
0J
U
Я =Ч о U
ю "и §
и Й я
"•"Концентрация, % Concentration, %
5 10 30 45 60 90 120 180 240 360
62,51 65,78 69,53 71,91 76,14 78,96 79 79,5 79,86 84,73
мукоциллиарному клиренсу, будет изучена в дальнейших экспериментах in vivo.
Рис.2. Высвобождение рибавирина из системы интраназальной in situ доставки
Fig2. Ribavirin release from the intranasal in situ delivery system
Заключение. По результатам проведенных биофармацевтических исследований,
разработанный состав интраназальной термочувствительной in situ системы доставки рибавирина обладает значениями рН и термореверсивного фазового перехода, лежащими в физиологическом диапазоне, хорошей мукоадгезией, достаточной степенью
-----удерживания.
Высвобождение рибавирина, изученное с помощью ячейки Франца, может
свидетельствовать о
быстроте наступления
фармакологического эффекта и поддержании его в течение времени,
прикрепления к слизистой.
Время, мин Time, min
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
[1]. Bakhrushina E.O., Mikhel J.B., Kondratieva V.M., et al. In situ gels as a modern method of intranasal vaccine delivery. Problems of Virology. 2022. Vol. 67(5). P. 395-402. doi: 10.36233/0507-4088-139
[2]. Tam RC, Lau JY, Hong Z. Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies. Antivir Chem Chemother. □ 2001. Vol. 12(5). P. 261-72. doi: 10.1177/095632020101200501. PMID: 11900345.
[3]. Tate PM, Mastrodomenico V, Mounce BC. Ribavirin Induces Polyamine Depletion via Nucleotide Depletion to Limit Virus Replication. Cell Rep. 2019. Vol. 28(10). P. 2620-2633. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.099. PMID: 31484073.
[4]. Liu L, Guo S, Che C, Su Q, Zhu D, Hai X. Improved HPLC method for the determination of ribavirin concentration in red blood cells and its application in patients with COVID-19. Biomed Chromatogr. 2022. Vol. 36(7). P. 5370. doi: 10.1002/bmc.5370. PMID: 35297066; PMCID: PMC9073979.
[5]. Giuliani A. et al. In vivo nose-to-brain delivery of the hydrophilic antiviral ribavirin by microparticle agglomerates. Drug delivery. - 2018. - Vol. 25(1). - P. 376387.
[6]. Han L. Y. et al. In vitro and in vivo effects of ribavirin on human respiratory epithelium. Thorax. - 1990. - Vol. 45(2). - P. 100-104.
[7]. Smith A, Perelman M, Hinchcliffe M. Chitosan: a promising safe and immune-enhancing adjuvant for intranasal
[1]. Бахрушина Е.О., Михел И.Б., Кондратьева В.М., Демина Н.Б., Гребенникова Т.В. In situ гели как современный способ интраназальной доставки вакцин. Вопросы вирусологии. 2022. V. 67(5). P. 395402. https://doi.org/10.36233/0507-4088-139
[2]. Tam RC, Lau JY, Hong Z. Mechanisms of action of ribavirin in antiviral therapies. Antivir Chem Chemother. 2001. Vol. 12(5). P. 261-72. doi: 10.1177/095632020101200501. PMID: 11900345.
[3]. Tate PM, Mastrodomenico V, Mounce BC. Ribavirin Induces Polyamine Depletion via Nucleotide Depletion to Limit Virus Replication. Cell Rep. 2019. Vol. 28(10). P. 2620-2633. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.099. PMID: 31484073.
[4]. Liu L, Guo S, Che C, Su Q, Zhu D, Hai X. Improved HPLC method for the determination of ribavirin concentration in red blood cells and its application in patients with COVID-19. Biomed Chromatogr. 2022. Vol. 36(7). P. 5370. doi: 10.1002/bmc.5370. PMID: 35297066; PMCID: PMC9073979.
[5]. Giuliani A. et al. In vivo nose-to-brain delivery of the hydrophilic antiviral ribavirin by microparticle agglomerates. Drug delivery. - 2018. - Vol. 25(1). - P. 376-387.
[6]. Han L. Y. et al. In vitro and in vivo effects of ribavirin on human respiratory epithelium. Thorax. - 1990. - Vol. 45(2). - P. 100-104.
E-ISSN 2686-6838
vaccinas. Hum Vaccin Immunother. 2014. Vol. 10(3). P. 797-807. doi: 10.4161/hv.27449. PMID: 24346613; PMCID: PMC4130252.
[8]. Mchrabi M, Montazcri H, Mohamadpour Dounighi N, Rashti A, Vakili-Ghartavol R. Chitosan-bascd Nanoparticlcs in Mucosal Vaccine Delivery. Arch Razi Inst. 2018. Vol. 73(3). P. 165-176. doi: 10.22092/ari.2017.109235.1101. PMID: 30280836.
[9]. Popcscu R, Ghica MV, Dinu-Pirvu CE, Anuta V, Lupuliasa D, Popa L. New Opportunity to Formulate Intranasal Vaccines and Drug Delivery Systems Based on Chitosan. Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21(14). P. 5016. doi: 10.3390/ijms21145016. PMID: 32708704; PMCID: PMC7404068.
[10]. E. O. Bakhrushina, I. B. Mikhel, V. S. Pyzhov, N. B. Demina, I. I. Krasnyuk (jr), I. I. Krasnyuk Development of in situ intranasal system based on chitosan formate. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2022. Vol. 174(9). P. 324-328.
[11]. Bakhrushina E.O. Application of in vitro modeling for pharmaceutical development of in situ systems. Medical & pharmaceutical journal "Pulse". 2022. Vol. 24(6). P. 137142. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6-137-142
|7|. Smith A, Perelman M, Ilinchchffe M. Chitosan: a promising safe and immune-enhancing adjuvant for intranasal vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2014. Vol. 10(3). P. 797-807. doi: 10.4161/hv.27449. PMID: 24346613; PMCID: PMC4130252.
[8]. Mehrabi M, Montazeri H, Mohamadpour Dounighi N, Rashti A, Vakili-Ghartavol R. Chitosan-based Nanoparticles in Mucosal Vaccine Delivery. Arch Razi Inst. 2018. Vol. 73(3). P. 165-176. doi:10.22092/ari.2017.109235.1101. PMID: 30280836.
[9]. Popescu R, Ghica MV, Dinu-Pirvu CE, Anuta V, Lupuliasa D, Popa L. New Opportunity to Formulate Intranasal Vaccines and Drug Delivery Systems Based on Chitosan. Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21(14). P. 5016. doi: 10.3390/ijms21145016. PMID: 32708704; PMCID: PMC7404068.
[10]. Бахрушина Е.О., Михел И.Б., Пыжов В.С., Демина Н.Б., Краснюк И.И. (мл), Краснюк И.И. Разработка in situ интраназальной системы на основе формиата хитозана. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2022. Vol. 174(9). P. 324-328.
[11]. Бахрушина Е.О. Применение in vitro моделирования для проведения фармацевтической разработки in situ систем. МЕДИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ "ПУЛЬС". 2022. Vol. 24(6). P. 137-142. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6-137-142.
Author Contributions. Bakhrushina E.O. - literature review, writing a text, evaluation of relevance and informativeness of the text, development of experiment design, control over the conduct of research; Ivkina A.S. - conducting experiments; Tabanskaya T.V. - literature review, evaluation, and interpretation of results.
Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest.
Bakhrushina E.O. - SPIN-ID: 6677-0344 ORCID ID: 0000-0001-8695-0346
Ivkina A.S. - ORCID ID: 0000-0002-9494-2220
Tabanskaya T.V. - SPIN-ID: 5272-9431 ORCID ID: 0000-0001-7965-6050
For citation: Bakhrushina E.O., Ivkina A.S., Tabanskaya T.V. EVALUATION OF BIOPHARMACEUTICAL PARAMETERS OF A NEW INTRANASAL ANTIVIRAL DRUG BASED ON AN IN SITU SYSTEM. // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2023;25(4):6-11. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-4-6-11.
Вклад авторов. Бахрушина Е.О. - анализ литературных источников и написание текста рукописи, оценка актуальности и информативности написанной рукописи, разработка дизайна эксперимента, контроль за проведением исследований, Ивкина А.С. - проведение экспериментов, Табанская Т.В. - анализ литературных источников, оценка и интерпретация результатов
Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Бахрушина Е.О. - SPIN-ID: 6677-0344 ORCID ID: 0000-0001-8695-0346
Ивкина А.С. - ORCID ID: 0000-0002-9494-2220
Табанская Т.В. - SPIN-ID: 5272-9431 ORCID ID: 0000-0001-7965-6050
Для цитирования: Бахрушина Е.О., Ивкина А.С., Табанская Т.В. ОЦЕНКА БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ НОВОГО ИНТРАНАЗАЛЬНОГО ПРОТИВОВИРУСНОГО ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ IN SITU СИСТЕМЫ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2023;25(4):6-11. http://dx.doi.org/Z10.26787/nydha-2686-6838-2023-25-4-6-11.
