CC BY
25
Medical & pharmaceutical
JOU RNAL "PU LSE
vi
2022. Vol. 24. № 6
E-ISSN 2686-6838
RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences УДК 615.1
Corresponding Author: Turaeva Anastasia Romanovna -postgraduate student of the Sechenov First Moscow State Medical University, Department of pharmaceutical technology A.P. Nelyubin
Institute of Pharmacy, Moscow E-mail: turae vanastasia@yandex. ru
© Bakhrushina E.O. - 2G22
I Accepted: 23.06.2022
Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6-137-142
ПРИМЕНЕНИЕ IN VITRO МОДЕЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ IN SITU СИСТЕМ
Бахрушина Е. О
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), г. Москва, Российская Федерация
Аннотация. Моделирование in vitro органов, тканей и систем используется для оценки биофармацевтических параметров лекарственных форм и систем доставки - направление, которое развивается со второй половины XX века. Одними из первых среди подобных моделей были аппараты для определения параметра «Растворение» твердых дозированных лекарственных форм. На сегодняшний день, с ростом исследовательского интереса к созданию новых систем доставки, в том числе и стимулочувствительных систем in situ, научному сообществу требуется больший ассортимент in vitro моделей, обеспечивающих не только физиологические счетные фактические параметры -рНсреды биологической жидкости, температура, скорость клиренса, которые учитываются в большинстве современных моделей, но и специальные, потенцирующие фазовый переход для in situ систем - точной воспроизведенный ионный состав жидкости и мукозы, характер мягких тканей, на которые производится аппликация и др. Подобные параметры возможно использовать как в готовых валидированных аппаратах, постановкой модифицированных методик, так и при создании принципиально новых in vitro моделей.
Так, например, в 2021 году на базе кафедры фармацевтической технологии Института фармации им. А.П. Нелюбина Сеченовского Университета была разработана и валидирована in vitro модель носовой полости, выполненная из скульптурного пластилина. Разработанную модель перед каждым экспериментом орошали раствором, воспроизводящем минеральный состав носовой жидкости. Раствор для орошения модели содержал 4% (m/V) муцина свиного желудка типа II (Sigma Aldrich), представляющего собой смесь гликопротеидов, выделяемых пищеварительными железами свиньи с содержанием N-ацетил-нейраминовой кислоты - 0,5%. Для проведения эксперимента in vitro модель помещали в термостат и выдерживали при температуре 37° в течение 5-10 минут. Разработанная модель носовой полости успешно применяется для скрининга интраназальных фармацевтических композиций как в форме классических спреев, мукоадгезивных систем, так и стимулочувствительных (термо-, рН- или ионселективных) in situ систем.
Ключевые слова: системы доставки, in situ системы, in situ гелеобразование, фармацевтическая разработка, in vitro модель, агар
Bakhrushina E. O.
Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
Abstract. In vitro modeling of organs, tissues and systems is used to evaluate biopharmaceutical parameters of dosage forms and delivery systems - a trend that has been developing since the second half of the 20th century. One of the first among such models were devices for determining the parameter "Dissolution" of solid dosage forms. Today, with the growing research interest in the creation of new delivery systems, including stimulus-sensitive systems in situ, the scientific community needs a larger range of in vitro models that provide not only physiological counting actual parameters - pH of the biological fluid medium, temperature, clearance rate, which are taken into account in most modern models, but also special, potentiating the phase transition for in situ systems - the exact reproduced ionic composition of the liquid and mucose, the nature of the soft tissues on which the application is performed, etc. Such parameters can be used both in ready-made validated devices, by setting modified techniques, and when creating fundamentally new in vitro models.
For example, in 2021, on the basis of the Department of Pharmaceutical Technology of the Institute of Pharmacy named after A.P. Nelyubin of Sechenov University, a model of the nasal cavity made of sculptural plasticine was developed and validated in vitro. The developed model was irrigated with a solution reproducing the mineral composition of nasal fluid before each experiment. The irrigation solution of the model contained 4% (m/V) mucin of pig stomach type II (Sigma Aldrich), which is a mixture of glycoproteins secreted by pig digestive glands with a content of N-acetyl-neuramic acid - 0.5%. For the in vitro experiment, the model was placed in a thermostat and kept at a temperature of 37°C for 5-10 minutes. The developed nasal cavity model is successfully used for screening of intranasal pharmaceutical compositions both in the form of classical sprays, mucoadhesive systems, and stimulus-sensitive (thermo-, pH- or ion-selective) in situ systems.
Key words: delivery systems, in situ systems, in situ gelation, pharmaceutical development, in vitro model, agar
APPLICATION OF IN VITRO MODELING FOR PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF IN SITU SYSTEMS
Включен в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК
при Министерстве образования и науки Российской Федерации —--—
Введение. На сегодняшний день разработка систем направленной доставки является основным трендом фармацевтической разработки. Осуществление модифицированного высвобождения, таргетность действия, минимизация побочных эффектов, уменьшение концентрации активного ингредиента для достижения аналогичного терапевтического эффекта - вот лишь некоторые преимущества подобных систем доставки. На фоне высокого исследовательского интереса стремительно развивается технология in situ систем -инновационных лекарственных форм,
совершающих селективный фазовый переход, потенцированный различными - как физиологическими, так и патологическими факторами, характерными для места действия [1]. Стимулирующими образование in situ систем могут быть как естественные факторы - температура места применения, ионный состав биологической жидкости, рН - так и искусственно создаваемые факторы - направленное облучение, стимулирующую фотосшивку полимеров [2].
Конечной формой, образуемой после фазового перехода для подобных систем, может быть гель, пленка, имплантат, эмульсия и тд., а изначально система может быть представлена в виде спрея или аэрозоля, раствора, порошка. В отличие от традиционных лекарственных форм, in situ системы обладают улучшенным
биофармацевтическим профилем - для них характерно большее удобство введения (в виде жидкой или аэродисперсной формы), большая площадь распределения, возможность контроля точности дозирования с помощью различных аппликаторов для введения и клапанно-распылительных систем, а также, что немаловажно для форм, предназначенных для местного применения - они характеризуются лучшей удерживаемостью на слизистой, способностью противостоять естественному клиренсу и обеспечивать длительную экспозицию [3].
Несмотря на широкие перспективы внедрения in situ систем в клиническую практику, разработка новых препаратов замедлена невозможностью проведения достоверной оценки селективности фазового перехода желаемым факторам в условиях in vitro - и, как следствие, необходимостью постоянного наличия в доступе in vivo или ex vivo модели для проведения любых этапов скрининга в процессе разработки. Постоянное обращение к животным моделям противоречит общепринятым этическим нормам и делает проведение фармацевтической разработки длительным и финансово нецелесообразным.
С целью замены испытаний in vivo специалистами предлагаются тесты in vitro, учитывающие специфические стимулы фазового перехода каждой конкретной in situ системы. Так, для термореверсивных составов, большинством
исследователей используются тесты на определение температуры гелеобразования, времени
гелеобразования, плотности образуемого геля [4]. Классическая методика проведения этих испытаний включает использование термостатируемой магнитной мешалки с встроенным или выносным датчиком температуры. Фазовый переход и гелеобразование при использовании таких методик фиксируется по замедлению скорости вращения мешальника в растворе (и возникновению напряжения сдвига, ввиду резкого возрастания вязкости) - визуально [5], или же, при использовании специализированного
лабораторного оборудования - по значению динамической вязкости выносного погружного вискозиметра Брукфильда.
Вместе с тем, необходимо отметить, что кинетика и динамика золь-гель перехода во многом зависит от объема жидкости и теплообмена с поверхностью. In vivo термореверсивный состав напыляется на слизистую (температура от 32°С до 37°С в физиологическом состоянии и до 39,5° в патологическом состоянии) тонким слоем, за счет чего его образование зачастую происходит быстрее и при более низкой температуре, чем в предварительных испытаниях in vitro. Таким образом, из-за низкой корреляции методов in vitro и in vivo в процессе фармацевтической разработки термочувствительных систем сложно сделать достоверные выводы о пригодности той или иной фармацевтической композиции к применению.
Для фазозависимых in situ систем, к которым в общем смысле относится PLGA, тесты на фазовый переход заключаются в проведении классической жидкость-жидкостной экстракции в лабораторной посуде [6], что позволяет только увидеть образование плотной полимерной сети, но не зафиксировать время ее образования и другие важнейшие параметры.
Таким образом, для фармацевтической разработки стимулочувствительных систем необходимо создавать in vitro модели, коррелирующие с условиями in vivo - для корректной оценки условий фазового перехода и важнейших биофармацевтических параметр разрабатываемых систем доставки.
Для конструирования in vitro модели для изучения стимулочувствительных in situ систем необходимо зачастую не только воспроизведение фактических параметров пути введения или места действия (объема среды, состава жидкости, температуры) - какие используются для проектирования фармацевтических тестеров для традиционных лекарственных форм (тестер «Растворение», тестер «Распадаемости»), но и учет дополнительных параметров, характерных для местного применения - таких как плотности ткани, состава слизистой жидкости, геометрии полости/места введения, включая физиологический
наклон и другие параметры, влияющие на распределение и длительность экспозиции системы на месте аппликации.
Известны модели, учитывающие лишь часть из важнейших параметров, описывающих место всасывания. К таким моделям относятся наклонная модель для определения скорости стекания вязко-пластичных систем по муциновой поверхности [7], метод «slip and drag» для определения параметра намазываемости с использованием модели из двух параллельно двигающихся пластин [8] и тд.
Создание моделей, охватывающих большее количество анатомических и физиологических параметров - одна из актуальных задач современной фармацевтической и медицинской науки. С развитием уровня техники конструирование моделей все чаще происходит путем ЭБ-принтинга [9]. Однако, в зависимости от исследуемого параметра конструкция и материал модели могут отличаться.
Еще с конца 70ых годов ХХ века стали появляться научно-исследовательские работы, посвященные in vitro моделированию носовой полости для определения параметров распределения и удерживания интраназальных форм - как жидких, так и вязко-пластичных. Для создания подобных трехмерных моделей используются снимки носовых полостей пациентов, полученные различными методами: компьютерной томографии [10], акустической ринометрии и магнитно-резонансной.
В исследовании Calmet H. и др. была использована модель носовой полости, построенная на основе КТ-снимков здорового 48-летнего пациента мужского пола, в которой после тестировали осаждение полидисперсных частиц при различных условиях ингаляции (при вдыхании и задержке дыхания), что достигалось различными режимами вентилирования системы. Эксперименты показали, что при задержке дыхания основная масса частиц задерживалась в передней области носовой полости, в то время как при постоянном потоке воздуха частице продвигались в среднюю и дальнюю области дыхательных путей [11].
В исследовании для изучения носового высокого потока (nasal high flow - NHF) были использованы две модели: первая представляла собой простую трубчатую модель, состоящую из сопла для имитации области носового клапана, соединенного с цилиндрической трубкой для имитации носовой полости, вторая - сложная анатомически репрезентативная модель верхних дыхательных путей, построенная на основе сегментированных КТ-изображений здорового добровольца [12]. Исследователи в своей работе проверяли гипотезу о том, что NHF с дополнительным кислородом или без него может помочь при вентиляции легких пациентов с
хроническими респираторными расстройствами и нарушениями сна.
Модели in vitro носовой полости используют и для изучения площади осаждения назальных спреев. Например, целью исследования Kundoor V. и соавт. было разработать простой и недорогой метод визуализации и количественной оценки закономерностей осаждения капель различных спреев при использовании силиконовой модели носовой полости человека (Koken Co., Ltd.) и обработкой полученных результатов в Adobe Photoshop [13].
Описанные в публикациях разработанные in vitro модели носовой полости, выполненные разными методами из различным материалов на основании анатомических усредненных
особенностей, однако, отличаются отсутствием обработки внутренней поверхности, что не позволяет использовать их для
стимулочувствительных систем доставки.
В 2021 году на базе кафедры фармацевтической технологии Института фармации им. А.П. Нелюбина была разработана и валидирована in vitro модель носовой полости, выполненная из скульптурного пластилина (рисунок 1).
Рисунок 1 - Внешний вид и размерные характеристики разработанной интраназальной in vitro модели
Figure 1 - Appearance and dimensional characteristics of the developed in vitro intranasal model\
Разработанную модель перед каждым экспериментом орошали раствором,
воспроизводящем минеральный состав носовой жидкости: 8,77 мг/мл NaCl, 2,98 мг/мл KCl и 0,59 CaCl2 мг/мл (pH=6±0,1) [14]. Раствор для орошения модели содержал 4% (m/V) муцина свиного желудка типа II (Sigma Aldrich, кат. номер М 2378), представляющего собой смесь гликопротеидов, выделяемых пищеварительными железами свиньи с содержанием N-ацетил-нейраминовой кислоты -
0,5%. Для проведения эксперимента in vitro модель помещали в термостат и выдерживали при температуре 37°С в течение 5-10 минут.
Применение подобной модели сделало возможным быстрый и эффективный лабораторный скрининг in situ систем, фазовый переход которых потенцируется различными естественными стимулами или их комбинациями - рН, ионного состава или температуры.
Широкое распространение имеет и in vitro моделирование для разработки
офтальмологических препаратов [1,2,15]. В исследованиях группы ученых из университета Турина (Италия) приведен обзор известных на сегодняшний день моделей стекловидного тела, рекомендуемых к использованию для фармацевтической разработки как традиционных парентеральных лекарственных форм, так и in situ систем [1]. В подобных моделях учитывают рН и показатели клиренса в стекловидном теле. Динамические и полудинамические модели стекловидного тела состоят из двух или трех камер, разделенных полупроницаемой мембраной, снабженных насосом и инжектором. В некоторых случаях, в камеру помещается, собственно, сфера, моделирующая стекловидное тело - выполненная из натуральных (агар, гиалуронат) или синтетических (натрия акрилат) материалов, или же представляющие собой комбинированные in vitro/ex vivo системы. Так в исследовании [16] применялась поликарбонатная модель с иммобилизированным бычьим ретинально пигментным эпителием.
В работе Awwad S. et al. [17] была разработана и валидирована модель, демонстрирующая клиренс в стекловидном теле, применяющаяся для оценки биофармацевтических параметров препаратов, вводимых
интравитреально. Модель, получившая название PK-Eye Flow Model, представляла собой сконструированную с учетом анатомических размеров и особенностей диализную ячейку, в которую помещалась жидкость, моделирующая по составу стекловидное тело, содержащая 0,4% агара и 0,5% гиалуроновой кислоты. На разработанной модели было предложено определять площадь и кинетику распределения окрашенного раствора препарата, а также проводить in vitro/in vivo корреляцию для доклинических исследований.
Наименьшее количество исследований, опубликованных в сфере in vitro моделирования распространенных путей введения, посвящены разработке моделей для оценки
биофармацевтических параметров чувствительных систем доставки для стоматологического применения. При этом необходимо отметить, что не только системы доставки in situ, но и традиционные формы для применения в полости рта в процессе фармацевтической разработки нуждаются в оценке
некоторых показателей в условиях, близких к in vivo. Так, в исследовании [18] отмечается, что классические скрининговые тесты, оценивающие кинетику и полноту высвобождения действующих веществ из мягких лекарственных форм, не могут быть успешно интерпретированы для оценки аналогичного показателя стоматологических гелей, поскольку высвобождение из них при нанесении на десны или мягкие ткани ротовой полости происходит путем диффузии в них, а не растворения в окружающей биологической жидкости (слюне). В случае с лекарственными формами, предназначенными для аппликации на слизистой полости рта, растворение активных ингредиентов в слюнной жидкости означает потерю дозы и отсутствия желаемого местного действия.
Таким образом, для корректной оценки параметров диффузии активных ингредиентов, кинетики их высвобождения в окружающие локализацию нанесения мягкие ткани, может быть предложено создание агаровой модели - десны для форм, предназначенных для аппликации на слизистые (пленки, гели), или альвеолярной лунки -для форм, предполагающих введение в патологически образуемую полость (имплантаты, гели, тампоны и тд).
Заключение. In vitro моделирование должно рассматриваться как важная часть современной фармацевтической и медицинской науки, поскольку позволяет более точно оценивать
биофармацевтические параметры как
разрабатываемых вновь систем направленной доставки, так и новых традиционных лекарственных форм. Наряду с имеющимися валидированными тестерами и аппаратами, воспроизводящим условия in vivo, возможно создание простых и воспроизводимых моделей, отражающих физиологические и патологические особенности пути введения. Для фармацевтической разработки стимулочвувствительных in situ систем, применение in vitro моделирования в процессе скрининга -единственный способ эффективного выделения пула образцов, без использования in vivo исследований.
REFERENCES
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
10.
11.
Pandey M., Choudhury H., Abd Aziz A., Binti S. K., Bhattamisra B., Gorain J., Su C. L., Tan W. Y., Chin K., Yip Y. Potential of Stimuli-Responsive In Situ Gel System for Sustained Ocular Drug Delivery: Recent Progress and Contemporary Research // Polymers. - 2021.
- Vol. 13 - № 8. - P. 1340. https://doi.org/10.3390/polym13081340
Vigani B., Rossi S., Sandri G., Bonferoni M. C., Caramella C. M., Ferrari F. Recent Advances in the Development of In Situ Gelling Drug Delivery Systems for Non-Parenteral Administration Routes // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12 - № 9. - P. 859. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12090859 Deshkar S.S., Jadhav M.S., Shirolkar S.V. Development of Carbamazepine Nanostructured Lipid Carrier Loaded Thermosensitive Gel for Intranasal Delivery // Advanced pharmaceutical bulletin. - 2021. - Vol. 11 - № 1. - P. 150162. https://doi.org/10.34172/apb.2021.016 Salem H.F., Kharshoum R.M., Abou-Taleb H.A. Naguib Nanosized transferosome-based intranasal in situ gel for brain targeting of resveratrol: formulation, optimization, in vitro evaluation, and in vivo pharmacokinetic study // AAPS PharmSciTech.- 2019. - Vol. 20. - №. 5. - P. 181. DOI: 10.1208/s12249-019-1353-8 Uppuluri Ch. T., Ravi P.R., Dalvi A.D., Shaikh Sh. Sh., Kale S.R. Piribedil loaded thermo-responsive nasal in situ gelling system for enhanced delivery to the brain: formulation optimization, physical characterization, and in vitro and in vivo evaluation // Drug Deliv Transl Res. -2020. DOI: 10.1007/s13346-020-00800-w. Senarat S., Wai Lwin W., Mahadlek J., Phaechamud T. Doxycycline hyclate-loaded in situ forming gels composed from bleached shellac, Ethocel, and Eudragit RS for periodontal pocket delivery // Saudi pharmaceutical journal: SPJ: the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society. - 2021. - Vol.29. - №3. -P. 252-263. https://doi.org/10.1016/j.jsps.2021.01.009 Anurova M.N., Kashperko A.S., Bakhrushina E.O. ISSUES OF SIMULATION OF VAGINAL MUCOUS MEMBRANE FOR THE DETERMINATION OF VAGINAL GELS BIOADGESION BY THE IN VITRO FLOW-THROUGH METHOD // Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2018. - Vol. 20. - №5.
- P.99-102 http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-99-102
Bakhrushina E., Anurova M., Zavalny M., Krechetov S., Demina N., Bardakov A., Krasnyuk I. A Comparative Study of Methods for Measuring the Spreadability of Dermatological Gels // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14. - № 1. - P.164-168. DOI: 10.22159/ijap.2022v14i1.41267 Castile J., Cheng Y.H., Simmons B., Perelman M., Smith A., Watts P. Development of in vitro models to demonstrate the ability of PecSys®, an in situ nasal gelling technology, to reduce nasal run-off and drip. // Drug Dev Ind Pharm. - 2013. - Vol. 39. - №5. - P. 816824. doi: 10.3109/03639045.2012.707210 Liu Y,, Johnson M.R., Matida E.A., Kherani S., Marsan J. Creation of a standardized geometry of the human nasal cavity. // J Appl Physiol. - 2009. - Vol. 10. - №3. -Р. 784795. doi: 10.1152/japplphysiol.90376.2008. Calmet H., Inthavong K., Eguzkitza B., Lehmkuhl O., Houzeaux G., Vázquez M. Nasal sprayed particle deposition in a human nasal cavity under different inhalation conditions. PLoS One. // - 2019. - Vol. 14. №9.
- P. e0221330. doi: 10.1371/journal.pone.0221330.
1. Pandey M., H. Choudhury H., Abd Aziz A., Binti S. K., Bhattamisra B., Gorain J., Su C. L., Tan W. Y., Chin K., Yip Y. Potential of Stimuli-Responsive In Situ Gel System for Sustained Ocular Drug Delivery: Recent Progress and Contemporary Research // Polymers. - 2021. - Vol. 13 -№ 8. - P. 1340. https://doi.org/10.3390/polym13081340
2. Vigani B., Rossi S., Sandri G., Bonferoni M. C., Caramella C. M., Ferrari F. Recent Advances in the Development of In Situ Gelling Drug Delivery Systems for Non-Parenteral Administration Routes // Pharmaceutics. - 2020. - Vol. 12
- № 9. - P. 859. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12090859
3. Deshkar S.S., Jadhav M.S., Shirolkar S.V. Development of Carbamazepine Nanostructured Lipid Carrier Loaded Thermosensitive Gel for Intranasal Delivery // Advanced pharmaceutical bulletin. - 2021. - Vol. 11 - № 1. - P. 150162. https://doi.org/10.34172/apb.2021.016
4. Salem H.F., Kharshoum R.M., Abou-Taleb H.A. Naguib Nanosized transferosome-based intranasal in situ gel for brain targeting of resveratrol: formulation, optimization, in vitro evaluation, and in vivo pharmacokinetic study // AAPS PharmSciTech.- 2019. - Vol. 20. - №. 5. - P. 181. DOI: 10.1208/s12249-019-1353-8
5. Uppuluri Ch. T., Ravi P.R., Dalvi A.D., Shaikh Sh. Sh., Kale S.R. Piribedil loaded thermo-responsive nasal in situ gelling system for enhanced delivery to the brain: formulation optimization, physical characterization, and in vitro and in vivo evaluation // Drug Deliv Transl Res. -2020. DOI: 10.1007/s13346-020-00800-w.
6. Senarat S., Wai Lwin W., Mahadlek J., Phaechamud T. Doxycycline hyclate-loaded in situ forming gels composed from bleached shellac, Ethocel, and Eudragit RS for periodontal pocket delivery // Saudi pharmaceutical journal: SPJ: the official publication of the Saudi Pharmaceutical Society. - 2021. - Vol.29. - №3. - P. 252263. https://doi.org/10.1016/jjsps.2021.01.009
7. Анурова М.Н., Кашперко А.С., Бахрушина Е.О. Вопросы моделирования слизистой оболочки влагалища для определения биоадгезии вагинальных гелей методом потока in vitro // Здоровье и образование в XXI веке. - 2018. - T. 20. - №5. - P. 99-102. http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-5-99-102
8. Bakhrushina E., Anurova M., Zavalny M., Krechetov S., Demina N., Bardakov A., Krasnyuk I. A Comparative Study of Methods for Measuring the Spreadability of Dermatological Gels // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2022. - Vol. 14. - № 1. - P.164-168. DOI: 10.22159/ijap.2022v14i1.41267
9. Castile J., Cheng Y.H., Simmons B., Perelman M., Smith A., Watts P. Development of in vitro models to demonstrate the ability of PecSys®, an in situ nasal gelling technology, to reduce nasal run-off and drip. // Drug Dev Ind Pharm. - 2013. - Vol. 39. - №5. - P. 816-824. doi: 10.3109/03639045.2012.707210
10. Liu Y., Johnson M.R., Matida E.A., Kherani S., Marsan J. Creation of a standardized geometry of the human nasal cavity. // J Appl Physiol. - 2009. - Vol.10. - №3. -Р. 784795. doi: 10.1152/japplphysiol.90376.2008.
11. Calmet H., Inthavong K., Eguzkitza B., Lehmkuhl O., Houzeaux G., Vázquez M. Nasal sprayed particle deposition in a human nasal cavity under different inhalation conditions. PLoS One. // - 2019. - Vol. 14. №9.
- P. e0221330. doi: 10.1371/journal.pone.0221330.
12. Moeller W., Celik G., Feng S., Bartenstein P., Meyer G., Oliver E., Schmid O., Tatkov S. Nasal high flow clears anatomical dead space in upper airway models. // J Appl
E-ISSN 2686-6838
12. Moeller W.. Cclik Ci.. Feng S.. Bartenstein 1'.. Meyer G. Oliver E., Schmid O., Tatkov S. Nasal high flow clears anatomical dead space in upper airway models. // J Appl Physiol. - 2015. - Vol. 118. №12. - P. 1525-1532. doi: 10.1152/japplphysiol.00934.2014.
13. Kundoor V., Dalby R.N. Assessment of nasal spray deposition pattern in a silicone human nose model using a color-based method. // Pharm Res. - 2010. - Vol. 27. №1. - P. 30-36. doi: 10.1007/s11095-009-0002-4.
14. Demina N.B., Bakhrushina E.O., Bardakov A.I., Krasnyuk I.I. Biopharmaceutical aspects of the design of intranasal dosage forms // Pharmacy. - 2019. - Vol. 68. -№. 3. - P. 12-17.
15. Sapino S., Chirio D., Peira E., Abellan Rubio E., Brunella V., Jadhav S. A., Chindamo G., Gallarate M. Ocular Drug Delivery: A Special Focus on the Thermosensitive Approach. // Nanomaterials. - 2019. - Vol. 9. - №6. - P. 884. https://doi.org/10.3390/nano9060884
16. Steuer H., Jaworski A., Stoll D., Schlosshauer B. In vitro model of the outer blood-retina barrier. // Brain Res. Protoc. - 2004. - Vol.13. - P. 26-36.
17. Awwad S., Lockwood A., Brocchini S., Khaw P.T. The PK-Eye: A Novel In Vitro Ocular Flow Model for Use in Preclinical Drug Development. // J Pharm Sci. - 2015. -Vol.104. - №10. - P. 3330-42. doi: 10.1002/jps.24480.
18. Palvinskiy A.G., Bakhrushina E. O., Kholina P.A., Krasnyuk I.I. BIOPHARMACEUTICAL STUDY OF DENTAL GEL BERBERINE BISULPHATE // Voprosy biologicheskoj, medicinskoj i farmacevticheskoj himii. Ophthalmology in Russia. - 2022. - Vol. 25. - № 3. - P. 10-14. https://doi.org/10.29296/25877313-2022-03-00
Phvsiol. - 2015. - Vol. 118. №12. - P. 1525-1532. doi: IO.II52/japplphysioU)()934.2()l4.
13. Kundoor V., Dalby R.N. Assessment of nasal spray deposition pattern in a silicone human nose model using a color-based method. // Pharm Res. - 2010. - Vol. 27. №1. - P. 30-36. doi: 10.1007/s11095-009-0002-4.
14. Демина Н.Б., Бахрушина Е.О., Бардаков А.И., Краснюк И.И. Биофармацевтические аспекты дизайна интраназальных лекарственных форм // Фармация. -2019. - Т. 68. - № 3. - С. 12-17.
15. Sapino S., Chirio D., Peira E., Abellan Rubio E., Brunella V., Jadhav S. A., Chindamo G., Gallarate M. Ocular Drug Delivery: A Special Focus on the Thermosensitive Approach. // Nanomaterials. - 2019. - Vol. 9. - №6. - P. 884. https://doi.org/10.3390/nano9060884
16. Steuer H., Jaworski A., Stoll D., Schlosshauer B. In vitro model of the outer blood-retina barrier. // Brain Res. Protoc. - 2004. - Vol.13. - P. 26-36.
17. Awwad S., Lockwood A., Brocchini S., Khaw P.T. The PK-Eye: A Novel In Vitro Ocular Flow Model for Use in Preclinical Drug Development. // J Pharm Sci. - 2015. -Vol.104. - №10. - P. 3330-42. doi: 10.1002/jps.24480.
18. Пальвинский А.Г., Бахрушина Е.О., Холина П.А., Краснюк И.И. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СТОМАТОЛОГИЧЕСКОГО ГЕЛЯ БЕРБЕРИНА БИСУЛЬФАТА // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - T. 25. -№3. - С. 10-14. https://doi.org/10.29296/25877313-2022-03-00
Bakhrushina E.O. - SPIN-ID: 6677-0344 ORCID ID: 0000-0001-8695-0346
For citation: Bakhrushina E.O. APPLICATION OF IN VITRO MODELING FOR PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT OF IN SITU SYSTEMS. Medical & pharmaceuticaljournal "Pulse". - 2022;24(6): 137-142. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6-137-142.
Бахрушина Е.О.-SPIN-ID: 6677-0344 ORCID ID: 0000-0001-8695-0346
Для цитирования: Бахрушина Е.О. ПРИМЕНЕНИЕ IN VITRO МОДЕЛИРОВАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКИ IN SITU СИСТЕМ // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2022. - Т. 24. № 6. - С. 137-142. doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-6-137-142.
