CC BY
27
НАУЧНЫЙ ОБЗОР
https://doi.oig/10.36233/0507-4088-139 © КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2022
In situ гели как современный способ интраназальной доставки вакцин
Бахрушина Е.О.1, Михел И.Б.1, Кондратьева В.М.2, Демина Н.Б.1, Гребенникова Т.В.2
1ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Россия;
2ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России, 123098, г. Москва, Россия
Непрерывное появление новых патогенов и эволюция устойчивости микроорганизмов к препаратам делают абсолютно необходимой разработку инновационных эффективных стратегий вакцинации. Использование назальной вакцинации может повысить удобство и безопасность, вызвать как местные, так и системные иммунные реакции. Интраназальное введение тем не менее обладает рядом проблем, решение которых возможно с использованием последних достижений фармацевтической науки. Одним из аспектов может быть использование для производства интраназальных вакцин in situ систем - полимерных композиций, обеспечивающих направленный, контролируемый физиологическими условиями носовой полости переход «золь - гель». При этом гелеобразование вводимой дозы при соприкосновении со слизистой носовой полости предполагает длительную экспозицию лекарства на месте введения, большую мукоадгезию, противодействие мукоцилиарному клиренсу, модифицированное и более полное высвобождение. Такие полимеры, как хитозан, камеди, блок-сополимеры полиоксиэтилен и полиоксипропилен (полоксамеры, проксанолы), карбомеры, выпускаются рядом как иностранных, так и отечественных производителей. Для эффективного проведения фармацевтической разработки новых интраназальных систем доставки ИБП, соответствующих концепции QbD, необходимы не только знания ассортимента вспомогательных веществ, но и простые, доступные, воспроизводимые методики определения показателей критических параметров подобных систем доставки. В соответствии с проведённым научным поиском были выделены основные показатели стандартизации in situ интраназальных систем: температура и время гелеобразования, прочность геля, реологические характеристики, мукоадгезия, высвобождение, время назального мукоцилиарного клиренса.
Ключевые слова: in situ гелеобразование; иммунобиологические препараты; интраназальные вакцины; хитозан; камеди; полоксамеры
Для цитирования: Бахрушина Е.О., Михел И.Б., Кондратьева В.М., Демина Н.Б., Гребенникова Т.В. In situ гели как современный способ интраназальной доставки вакцин. Вопросы вирусологии. 2022; 67(5): 395-402. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-139
Для корреспонденции: Бахрушина Е.О., канд. фарм. наук, старший научный сотрудник Научно-образовательного исследовательского центра «ФАРМА-ПРЕМИУМ», доцент кафедры промышленной фармации, доцент кафедры фармацевтической технологии, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Россия. E-mail: bakhrushina_e_o@staff.sechenov.ru
Участие авторов: Бахрушина Е.О., Гребенникова Т.В. - разработка концепции обзора, написание статьи; Михел И.Б., Кондратьева В.М. - подбор источников литературы, анализ данных; Демина Н.Б., Гребенникова Т.В. - рецензирование, одобрение статьи для публикации.
Финансирование. Исследование выполнено за счёт государственного бюджета. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии потенциальных конфликтов интересов.
Поступила 06.09.2022 Принята в печать 04.10.2022 Опубликована 31.10.2022
REVIEWS
REVIEW ARTICLE
doi 10.36233/0507-4088-139
In situ gels as a modern method of intranasal vaccine delivery
Elena O. Bakhrushina1, losif B. Mikhel1, Valeriya M. Kondratieva2, Natalya B. Demina1, Tatyana V. Grebennikova2
1I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 119048, Moscow, Russia; 2National Research Center of Epidemiology and Microbiology named after Honorary Academician N.F. Gamaleya of the Ministry of Health of Russia, 123098, Moscow, Russia
The continuous emergence of new pathogens and the evolution of microbial drug resistance make it absolutely necessary to develop innovative, effective vaccination strategies. Use of nasal vaccination can increase convenience, safety, cause both local and systemic immune reactions. Intranasal administration nevertheless has a number of shortcomings that can be overcome by using the latest achievements of pharmaceutical science. One of the aspects of such solution may be the use of systems for the production of intranasal vaccines in situ - polymer compositions that provide a directed sol-gel transition controlled by the physiological conditions of the nasal cavity. At the same time, the gelation of the administered dose in contact with the nasal mucosa involves prolonged exposure of the drug at the injection site, greater mucoadhesion, counteraction to mucociliary clearance, modified and more complete release. A number of both foreign and domestic manufacturers produces polymers such as chitosan, gums, polyoxyethylene and polyoxypropylene block copolymers (poloxamers, proxanols), carbomers. For effective pharmaceutical development of new intranasal IBD delivery systems corresponding to the QbD concept, not only the knowledge of the range of excipients is necessary, but also simple, accessible, and reproducible methods for determining indicators that define the critical parameters of such delivery systems. In accordance with the conducted scientific search, the main indicators of standardization of in situ intranasal systems were identified: temperature and time of gel formation, gel strength, rheological characteristics, mucoadhesion, release, nasal mucociliary clearance time.
Keywords: in situ gelation; immunobiological drugs; intranasal vaccines; chitosan; gums; poloxamers For citation: Bakhrushina E.O., Mikhel I.B., Kondratieva V.M., Demina N.B., Grebennikova T.V. In situ gels as a modern method of intranasal vaccine delivery. Problems of Virology (Voprosy Virusologii). 2022; 67(5): 395-402. DOI: https://doi.org/10.36233/0507-4088-139
For correspondence: Elena O. Bakhrushina, PhD (Pharm.), Senior Researcher, Scientific and Educational Research Center "PHARMA-PREMIUM", Associate Professor of the Department of Industrial Pharmacy, Associate Professor of the Department of Pharmaceutical Technology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 119048, Moscow, Russia. E-mail: bakhrushina_e_o@staff.sechenov.ru Information about the authors:
Bakhrushina E.O., https://orcid.org/0000-0001-8695-0346 Mikhel I.B., https://orcid.org/0000-0002-2866-0049 Kondratieva V.M., https://orcid.org/0000-0001-9163-4516 Demina N.B., https://orcid.org/0000-0003-4307-8791 Grebennikova T.V., http://orcid.org/0000-0002-6141-9361
Contribution: Bakhrushina E.O., Grebennikova T.V. - development of the review concept, article writing; Mikhel I.B., Kondratieva V.M. - selection of literature sources, data analysis; Demina N.B., Grebennikova T.V. - peer review, approval of the article for publication.
Funding. The research was funded by the state budget. Conflict of interest. Authors declare no potential conflicts of interest.
Received 06 September 2022 Accepted 04 October 2022 Published 31 October 2022
Введение
Наиболее эффективными методами профилактики и лечения инфекционных заболеваний являются вакцинация и введение иммунобиологических препаратов (ИБП). Примечательно, что вакцины, вводимые интраназально, могут индуцировать иммунитет слизистой оболочки, ткани которой содержат как анти-генпрезентирующие, так и антигенпроцессинговые клетки, способные инициировать клеточно-опосредо-ванные иммунные реакции, включая иммунологическую память. Назальные вакцины также могут вызы-
вать системный иммунитет через общий иммунитет слизистой системы [1].
Первое упоминание об интраназальной вакцинации в базе данных медицинских публикаций PubMed содержится в статье 1954 г. советского учёного Х.М. Розенберга [2]. Первым ИБП, использованным для интраназального введения у живых организмов, является туберкулёзная вакцина БЦЖ [3].
Недавно разработанным многообещающим подходом к созданию вакцин является использование VLP (virus-like particles - вирусоподобные частицы),
ОБЗОРЫ
которые состоят из специфических вирусных белков и спонтанно собираются в конфигурации, имитирующие конформационную структуру вирусов, но без вирусных генов. Интраназальная вакцинация VLP от гриппа индуцирует более высокие уровни перекрёстно-реактивных антител ^А и IgG, чем парентеральная. В результате проведённых доклинических исследований было отмечено увеличение как гуморального, так и клеточного иммунного ответа.
На сегодняшний день имеются зарегистрированные или находящиеся в фазе клинических испытаний ин-траназальные вакцины как в России («Гам-КОВИД-Вак», <^Р-корона»), так и в США (AdCOVID, М^ 014-212) и странах Европейского союза (COVI-VAC, ChAdOx1-S). Вакцины, разработанные для внутримышечного введения, предназначены для выработки гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций. Однако обеспечивается слабая защита от репликации и распространения вируса в верхних дыхательных путях из-за отсутствия местного иммунного ответа антитела ^А ^^А). В данный момент разрабатывается ряд новых назальных вакцин против COVID-19, результаты доклинических и клинических исследований выявили высокую выработку нейтрализующих антител и реакцию слизистых оболочек на ^А и Т-клеточные реакции.
Интраназальная доставка вакцин предлагает много преимуществ, по сравнению с традиционными инъекционными путями введения: отсутствие инвазии, высокую васкуляризацию носовой полости, возможность достижения лекарственным препаратом спинномозговой жидкости, минуя гематоэнцефалический барьер. Главным минусом интраназального пути введения является мукоцилиарный клиренс, нацеленный на быстрое удаление посторонних веществ из носовой полости [4]. Другая физиологическая особенность слизистой оболочки носовой полости - активный клиренс, заключающийся не только в активном колебании ресничек, удаляющих инородные объекты и лекарственные препараты с поверхности слизистой оболочки,
но также в наличии большого количества ферментов и специфического интерферона, который, в свою очередь, защищает организм от патогенов, прибавляет сложностей в интраназальной вакцинации [5]. Однако эти моменты возможно скорректировать, подобрав правильный состав вспомогательных веществ, который улучшит адгезию препарата на слизистой оболочке и обеспечит его полное проникновение в системный кровоток [6]. Одним из решений проблем интраназаль-ного введения ИБП является использование in situ систем доставки.
In situ системы на основе smart-полимеров представляют собой современные системы направленной доставки, изменяющие своё фазовое состояние в ответ на специфические стимулы в предполагаемом месте всасывания (значение рН, наличие специфических ионов, влаги и др.).
Таким образом, цель настоящего исследования можно определить как обзор особенностей и основных аспектов фармацевтической разработки in situ систем для интраназальной доставки ИБП.
In situ матрицы для интраназальной доставки вакцин
Для получения in situ систем используется многообразие полимеров с различными механизмами ге-леобразования и стимулами фазового перехода. Эти полимеры подразделяются на природные (хитозан, пектин, камеди) и синтетические (полоксамеры, кар-бополы, поливиниловый спирт и др.).
При анализе базы данных медицинских публикаций PubMed по ключевым словам intranasal in situ vaccine, intranasal in situ peptide, intranasal in situ protein за период 2000-2022 гг. была определена частота использования различных полимеров в технологии изготовления in situ систем-носителей ИБП (рисунок). Наибольшей популярностью характеризуются натуральные полимеры - хитозан (35%) и различные камеди (16%), а также синтетические полоксамеры (19%). Рассмотрим основные характеристики полимеров подробнее.
Карбопол 10% /
Рисунок. Соотношение использования полимеров на основе анализа базы данных медицинских публикаций PubMed. Figure. Polymer usage ratio based on analysis of the medical publications database PubMed.
Хитозан - это природный биополисахарид кати-онной природы. Мукоадгезивность хитозана можно объяснить электростатическим взаимодействием между его положительно заряженной молекулой ка-тионной природы и отрицательно заряженным муцином [7-20].
Полианионы и поликатионы (такие, как хитозан) способны к многоточечному кооперативному взаимодействию с иммунокомпетентными клетками и могут рассматриваться как потенциальные иммуномодуля-торы [21].
Полоксамеры представляют собой неионные триб-лок-сополимеры [9, 10, 15-17, 22, 23]. В фармацевтической технологии ИБП наиболее широко используемыми являются полоксамеры 188, 407, 124.
В исследованиях для водного раствора полоксаме-ра 407 показан in situ фазовый переход - при повышении температуры из золя в гель из-за уменьшения межмолекулярных взаимодействий [24].
Полоксамер 188 - это безопасный биосовместимый полимер, который может быть использован в системе доставки белковых лекарств [25]. В последнее десятилетие стали активно изучать фармакологическую активность полоксамера 188, и было доказано, что он может использоваться в лечении серповиднокле-точной анемии [26]. Также стоит упомянуть геморео-логические, антитромботические, противовоспалительные свойства полоксамера 188, которые сейчас очень активно исследуются [27].
Из перечисленных ранее триблок-сополимеров по-локсамер 124 может использоваться как солюбилиза-тор, пластификатор и эмульгатор, однако его фармако-кинетические свойства in vivo всё ещё неясны [28, 29].
Как уже отмечалось, основным термочувствительным компонентом является полоксамер 407. Кроме того, введение в состав комплекса с полоксаме-ром 407 других эксципиентов способно регулировать температуру фазового перехода, а также повысить стабильность композиции, улучшить биофармацевтические свойства [30].
На сегодняшний день российской промышленностью выпускается аналог полоксамера 188, однако промышленно производимой альтернативы термочувствительному полоксамеру 407 по-прежнему нет [31, 32].
Для получения in situ систем также изучено использование трёх видов камедей: геллановой, ксантановой и гуаровой [33-37]. Камеди в составе in situ систем реализуют ионселективный фазовый переход [38].
Геллановая камедь - внеклеточный анионный водорастворимый полисахарид, продуцируемый бактериями Sphingomonas elodea [39].
Гуаровая камедь представляет собой галактоманна-новый полисахарид, извлечённый из гуаровых бобов.
Ксантановая камедь - природный полисахарид, образующийся в результате ферментации грамотрица-тельной бактерииXanthomonas campestris.
Пектин - это анионный биополимер, широко используемый в пищевой промышленности [40-42]. В свободной форме пектин проявляет антиканцеро-
генные свойства при раке толстой кишки [43]. Основное мировое производство и рынок как пищевого, так и фармацевтического пектина сосредоточены в Европе, Южной Америке, Китае и Иране. На данный момент в России не налажено собственное производство пектина [44].
Карбомеры представляют собой высокомолекулярные сшитые полимеры полиакриловой кислоты [23, 45]. В медицинской практике водные растворы карбомеров используются вагинально в качестве спермицида, который также защищает от ВИЧ-инфекции и, возможно, других заболеваний, передающихся половым путём [46].
Разработка интраназальных in situ систем доставки иммунобиологических препаратов
При применении обычных назальных гелей часто возникает проблема точности дозирования препарата, у пациентов имеются жалобы на ощущение присутствия инородного тела в носу. Для решения возникающих проблем учёные из Китайского университета Гонконга разработали термореверсивный in situ гель для интраназальной доставки ингибитора репликации ВИЧ-1 (DB213) на основе комбинации полокса-меров 407, 1SS и хитозана [16].
Одним из первых исследований в области интра-назальной in situ доставки ИБП с in vivo испытанием препарата является работа индийских учёных T. Shailja и соавт. по разработке липосомальной in situ гелеобразующей системы доставки вакцины против гепатита В [47]. Для достижения поставленной цели был изготовлен липосомальный состав из яичного лецитина и холестерола, а in situ полимером служила полиакриловая кислота. По результатам in vitro оценки высвобождение препарата достигало 54%, но при исследовании in vivo были обнаружены отличные му-коадгезивные свойства.
В 2020 г. J.G. Bedford и соавт. разработали противогриппозную in situ вакцину, где в качестве полимеров для обеспечения её in situ свойств были выбраны хи-тозан и полоксамеры 1SS и 407 [10]. Улучшенная му-коадгезия, достигаемая, по мнению авторов, за счёт хитозана, была доказана как в in vitro, так и в in vivo испытаниях.
Исследователи из США разработали порошковую норовирусную вакцину GelVac® [40, 41]. Инакти-вированная вакцина против гриппа H5N1 на основе назального порошка GelVac® была одобрена FDA (U.S. Food and Drug Administration - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) для тестирования на людях. Испытания на морских свинках показали высокую и более долговременную иммунизацию по сравнению с введением не in situ вакцин. Появление иммунного ответа было обусловлено повышением уровня IgA в крови, подклассы IgG1 и IgG2 определяли методом иммуноферментного анализа с использованием объединённых образцов сыворотки из каждой группы.
В ФГБУ «Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного
академика имени Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России был протестирован адъювант для интраназального введения вакцины на основе VLP для профилактики COVID-19. Данный адъювант состоял из геля, полученного посредством смеси геллановой камеди 0,5 и 2% полоксамера 124, растворённого в дистиллированной воде с добавлением 15% PBS (phosphate buffered saline - фосфатно-солевой буфер). По результатам предварительных экспериментов данный гель показал высокое удерживание в носовой полости - до 83%. В группе мышей линии hACE2 AC70, иммунизированных интраназально вакциной на основе VLP, содержащей 80 мкг антигена в дозе и данный адъювант в соотношении 3 : 2, показана активация Т-клеточного иммунного ответа, что выражалось в статистически значимом увеличении индекса специфической пролиферации (3,3 ± 0,28) в реакции бласттрансформации лимфоцитов, коррелирующим с формированием интерферона-у секретирующих клеток. После инфицирования животных вирусом SARS-CoV-2, получивших трёхкратную дозу вакцины интраназально, половина животных выжила, при этом в контрольной группе животных, не получивших вакцину, все животные погибли. При этом была показана безопасность данного геля. Так, иммунизация вакциной на основе VLP с гелевым адъювантом не влияла на индивидуальную массу тела и прирост массы тела в течение 42 дней эксперимента в ходе трёхкратной иммунизации интраназально. В группе иммунизированных животных отмечено потребление корма и воды выше, чем в контрольной группе.
При плановой аутопсии мышей линии hACE2 AC70 на 7-й день после второй и третьей иммунизации в ходе визуального осмотра внешнего состояния тела, внутренних органов и тканей, полости черепа, грудной, брюшной и тазовой полостей, каркаса и ске-летно-мышечной системы макроскопических изменений, связанных с действием вакцины с адъювантом, не выявлено.
Безусловно, необходимо совершенствовать состав гелей для интраназальных вакцин, чтобы оптимизировать формуляцию и усилить протективное действие вакцин.
Дизайн фармацевтической разработки in situ интраназальных иммунобиологических препаратов
Основным достижением современных R&D (Research and Development) процессов в фармацевтической технологии и биотехнологии являются оптимизация и стандартизация проведения фармацевтической разработки [48, 49]. Одним из наиболее широко используемых методов является построение пространства проектных параметров (design space). Подобные методы активно используются для разработки твёрдых лекарственных форм (функция желательности Харрингтона, SeDeM expert system) [50, 51] и документально зафиксированы в ICH Q8.
Таким образом, при использовании всех современных возможностей для ускорения R&D процессов перед исследователями остаются две основные зада-
чи: обоснованного выбора пула вспомогательных веществ для проведения разработки и основных критических параметров для конкретной разрабатываемой системы, а также воспроизводимых доступных методик, обеспечивающих достоверность получаемых результатов.
Выбор эксципиентов для создания новых интраназальных in situ систем доставки ИБП может базироваться на научном и патентном поиске (рисунок). Проверка эффективности и выживаемости иммунобиологических субстанций является обязательным этапом фармацевтической разработки ИБП [52].
Выбор критических параметров для in situ интраназальных систем доставки: температура и время гелеобразования, реологические параметры, высвобождение in vitro, мукоадгезия in vitro / ex vivo, противодействие мукоцилиарному клиренсу in vivo [6].
Температуру гелеобразования большинство исследователей определяют по методике J.C. Gilbert и соавт., описанной в статье 1987 г. [53].
По схожим методикам также определяют время гелеобразования и прочность геля, определяющие способность состава нивелировать мукоцилиарный клиренс [10, 11, 16-18, 22, 23, 54].
Для оценки высвобождения ИБП из лекарственных форм часто используют тестер с вертикальной диффузионной ячейкой Франца [4, 8, 9, 24, 34].
Для in vitro оценки прочности мукоадгезии полимерных составов после in situ гелеобразования в носовой полости канадские ученые из Университета Макмастер предложили рассчитывать силу мукоадге-зии путём построения градуировочного графика, зависимость силы натяжения от конечного положения пластин с 2% раствором муцина и исследуемым составом полимеров [13].
Для более таргетного скрининга некоторые авторы изучают время назального мукоцилиарного клиренса по методике, предложенной N.M. Zaki и соавт. в 2007 г. [55].
Заключение
Использование in situ систем доставки для интра-назального введения вакцин позволяет достигать как местного, так и системного действия ИБП без нарушения кожных покровов. Накоплен значительный опыт как в R&D процессах, так и в доклинических и клинических исследованиях подобных систем введения белковых и других частиц. Научный поиск показал, что термореверсивные составы полимеров являются наиболее распространёнными для интраназальной in situ доставки ИБП, а ионселективные полимеры могут быть отличной альтернативой для дальнейшего изучения и разработки новых in situ систем интрана-зальной доставки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Xu H., Cai L., Hufnagel S., Cui Z. Intranasal vaccine: Factors to consider in research and development. Int. J. Pharm. 2021; 609: 121180. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121180
2. Иванов Б.А. Отечественная литература по вопросам микробиологии, иммунологии, инфекционным болезням и эпидемиоло-
REVIEWS
гии за конец 1954 г. и первый квартал 1955 г. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1955; 32(12): 97-105.
3. Розенберг Х.М. Экспериментальное изучение интраназального метода вакцинации БЦЖ. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 1954; 31(7): 75-81.
4. Порфирьева Н.Н., Семина И.И., Мустафин Р.И., Хуторянский В.В. Интраназальное введение как способ доставки лекарств в головной мозг (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10(4): 117-27. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4-117-127
5. Кунельская Н.Л., Артемьева-Карелова А.В. Основные компоненты назального секрета. Мукоактивные средства во врачебной практике. Лечебное дело. 2013; (3): 5-7.
6. Бахрушина Е.О., Демина Н.Б., Шумкова М.М., Родюк П.С., Шуликина Д.С., Краснюк И.И. Интраназальные системы доставки in situ: перспективы применения и основные фармацевтические аспекты разработки (обзор). Разработка и регистрация лекарственных средств. 2021; 10(4): 54-63. https://doi. org/10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63
7. Иванушко Л.А., Соловьева Т.Ф., Запорожец Т.С., Сомова Л.М., Горбач В.И. Антибактериальные и антитоксические свойства хитозана и его производных. Тихоокеанский медицинский журнал. 2009; (3): 82-5.
8. Kempe S., Mader K. In situ forming implants - an attractive formulation principle for parenteral depot formulations. J. Control. Release. 2012; 161(2): 668-79. https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2012.04.016
9. Vigani B., Rossi S., Sandri G., Bonferoni M.C., Caramella C.M., Ferrari F. Recent advances in the development of in situ gelling drug delivery systems for non-parenteral administration routes. Pharmaceutics. 2020; 12(9): 859. https://doi.org/10.3390/ pharmaceutics12090859
10. Bedford J.G., Caminschi I., Wakim L.M. Intranasal delivery of a chitosan-hydrogel vaccine generates nasal tissue resident memory CD8+ t cells that are protective against influenza virus infection. Vaccines (Basel). 2020; 8(4): 572. https://doi.org/10.3390/ vaccines8040572
11. Ozbilgin N.D., Saka O.M., Bozkir A. Preparation and in vitro/ in vivo evaluation of mucosal adjuvant in situ forming gels with diphtheria toxoid. DrugDeliv. 2014; 21(2): 140-7. https://doi.org/1 0.3109/10717544.2013.834754
12. Zhao K., Shi X., Zhao Y., Wei H., Sun Q., Huang T., et al. Preparation and immunological effectiveness of a swine influenza DNA vaccine encapsulated in chitosan nanoparticles. Vaccine. 2011; 29(47): 8549-56. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.09.029
13. Majcher M.J., Babar A., Lofts A., Leung A., Li X., Abu-Hijleh F., et al. In situ-gelling starch nanoparticle (SNP)/O-carboxymethyl chitosan (CMCh) nanoparticle network hydrogels for the intranasal delivery of an antipsychotic peptide. J. Control. Release. 2021; 330: 738-52. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2020.12.050
14. Agrawal A.K., Gupta P.N., Khanna A., Sharma R.K., Chandrawan-shi H.K., Gupta N., et al. Development and characterization of in situ gel system for nasal insulin delivery. Pharmazie. 2010; 65(3): 188-93.
15. Luppi B., Bigucci F., Mercolini L., Musenga A., Sorrenti M., Cate-nacci L., et al. Novel mucoadhesive nasal inserts based on chitosan/ hyaluronate polyelectrolyte complexes for peptide and protein delivery. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61(2): 151-7. https://doi. org/10.1211/jpp/61.02.0003
16. Wang Q., Wong C.H., Chan H.Y.E., Lee W.Y., Zuo Z. Statistical Design of Experiment (DoE) based development and optimization of DB213 in situ thermosensitive gel for intranasal delivery. Int. J. Pharm. 2018; 539(1-2): 50-7. https://doi.org/10.1016/j. ijpharm.2018.01.032
17. Ahmad N., Ahmad R., Ahmad F.J., Ahmad W., Alam M.A., Amir M., et al. Poloxamer-chitosan-based Naringenin nanoformulation used in brain targeting for the treatment of cerebral ischemia. Saudi J. Biol. Sci. 2020; 27(1): 500-17. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2019.11.008
18. Díaz A.G., Quinteros D.A., Gutiérrez S.E., Rivero M.A., Palma S.D., Allemandi D.A., et al. Immune response induced by conjunctival immunization with polymeric antigen BLSOmp31 using a thermoresponsive and mucoadhesive in situ gel as vaccine delivery system for prevention of ovine brucellosis. Vet. Immunol. Immunopathol. 2016; 178: 50-6. https://doi.org/10.1016/j. vetimm.2016.07.004
19. Zadeh S.N., Rajabnezhad S., Zandkarimi M., Dahmardeh S., Mir L., Darbandi M.A., et al. Mucoadhesive microspheres of chitosan and polyvinyl alcohol as a carrier for intranasal delivery of insulin: in vitro and in vivo studies. MOJBioequiv. Availab. 2017; 3(2): 00030.
20. Krauland A.H., Guggi D., Bernkop-Schnürch A. Thiolated chitosan microparticles: a vehicle for nasal peptide drug delivery. Int. J. Pharm. 2006; 307(2): 270-7. https://doi.org/10.1016/j. ijpharm.2005.10.016
21. Das S.S., Kar S., Singh S.K., Hussain A., Verma P.R.P., Beg S. Chapter 13: Carboxymethyl chitosan in advanced drug-delivery applications. In: Hasnain M.S., Beg S., Nayak A.K., eds. Chitosan in Drug Delivery. Academic Press; 2022: 323-60. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-819336-5.00006-6
22. Park J.S., Oh Y.K., Yoon H., Kim J.M., Kim C.K. In situ gelling and mucoadhesive polymer vehicles for controlled intranasal delivery of plasmid DNA. J. Biomed. Mater. Res. 2002; 59(1): 144-51. https://doi.org/10.1002/jbm.1227
23. Mura P., Mennini N., Nativi C., Richichi B. In situ mucoadhesive-thermosensitive liposomal gel as a novel vehicle for nasal extended delivery of opiorphin. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018; 122: 54-61. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.10.008
24. Otero-Espinar F.J., Fernández-Ferreiro A., González-Barcia M., Blanco-Méndez J., Luzardo A. Chapter 6: Stimuli sensitive ocular drug delivery systems. In: Grumezescu A.M., ed. Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems. William Andrew Publishing; 2018: 211-70. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813689-8.00006-9
25. Tian J.L., Zhao Y.Z., Jin Z., Lu C.T., Tang Q.Q., Xiang Q., et al. Synthesis and characterization of Poloxamer 188-grafted heparin copolymer. Drug Dev. Ind. Pharm. 2010; 36(7): 832-8. https://doi. org/10.3109/03639040903520983
26. Zylke J. Poloxamer 188 for Sickle Cell Disease. JAMA. 2021; 325(15): 1524. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3399
27. Emanuele M., Balasubramaniam B. Differential effects of commercial-grade and purified poloxamer 188 on renal function. Drugs R.D. 2014; 14(2): 73-83. https://doi.org/10.1007/s40268-014-0041-0
28. Li Y., Cui Y., Li L., Lin X., Zhou X., Zhu H., et al. A UHPLC-Q-TOF/MS method for the determination of poloxamer 124 and its application in a tissue distribution study in rats. Anal. Methods. 2021; 13(45): 5516-22. https://doi.org/10.1039/d1ay01373d
29. Li Y., Cui Y., Li L., Lin X., Zhou X., Zhu H., et al. Ultra-highperformance liquid chromatography coupled with quadrupole time of flight mass spectrometry method for quantifying polymer poloxamer 124 and its application to pharmacokinetic study. J. Sep. Sci. 2021; 44(20): 3822-9. https://doi.org/10.1002/jssc.202100552
30. Bakhrushina E.O., Novozhilova E.V., Kashperko A.S., Sokolova A.V., Demina N.B., Krasnyuk I.I. Biopharmaceutical study of binary poloxamer systems as in situ drug delivery systems poloxamer polycomplexes: The study. Int. J. Appl. Pharm. 2022; 14(3): 162-5. https://doi.org/10.22159/ijap.2022v14i3.43930
31. Аршинцева Е.В., Пушкин С.Ю. Сравнительное изучение острой токсичности полоксамеров при внутривенном введении на аутбредных крысах. Интернаука: научный журнал. 2022; 13(236). https://doi.org/10.32743/26870142.2022.13.236.336593
32. Воробьев С.И. Биологические и физико-химические свойства неионогенных поверхностно-активных веществ-стабилизаторов эмульсий. Российский биотерапевтический журнал. 2009; 8(3): 3-8.
33. Kola M., Puri G.K., Unnisa M.T., Swapna J., Phanivarma K. Formulation, optimization and evaluation of rasagiline mesylate in situ nasal gel. Indo Am. J. Pharm. Res. 2018; 8(09): 1645-54.
34. Bertram U., Bernard M.C., Haensler J., Maincent P., Bodmeier R. In situ gelling nasal inserts for influenza vaccine delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 2010; 36(5): 581-93. https://doi. org/10.3109/03639040903382673
35. Thakkar J.H., Prajapati S.T. Formulation development and characterization of in-situ gel of Rizatriptan Benzoate for intranasal delivery. J. Drug Deliv. Ther. 2021; 11(1-S): 1-6.
36. Bertram U., Bodmeier R. In situ gelling, bioadhesive nasal inserts for extended drug delivery: in vitro characterization of a new nasal dosage form. Eur. J. Pharm. Sci. 2006; 27(1): 62-71. https://doi. org/10.1016/j.ejps.2005.08.005
37. Cao S.L., Ren X.W., Zhang Q.Z., Chen E., Xu F., Chen J., et al. In situ gel based on gellan gum as new carrier for nasal administration of mometasone furoate. Int. J. Pharm. 2009; 365(1-2): 109-15. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.08.042
38. Демина Н.Б., Бахрушина Е.О., Бардаков А.И., Краснюк И.И. Биофармацевтические аспекты дизайна интраназальных лекарственных форм. Фармация. 2019; 68(3): 12-7.
39. Maia F.R., Correlo V.M., Oliveira J.M., Reis R.L. Chapter 32: Natural origin materials for bone tissue engineering: properties, processing, and performance. In: Atala A., Lanza R., Mikos A.G., Nerem R., eds. Principles of Regenerative Medicine (Third Edition).
Academic Press; 2019: 535-58. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809880-6.00032-1
40. Ball J.P., Springer M.J., Ni Y., Finger-Baker I., Martinez J., Hahn J., et al. Intranasal delivery of a bivalent norovirus vaccine formulated in an in situ gelling dry powder. PLoS One. 2017; 12(5): e0177310. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177310
41. Velasquez L.S., Shira S., Berta A.N., Kilbourne J., Medi B.M., Tizard I., et al. Intranasal delivery of Norwalk virus-like particles formulated in an in situ gelling, dry powder vaccine. Vaccine. 2011; 29(32): 5221-31. https://doi.org/10.1016/j.vac-cine.2011.05.027
42. Dukovski B.J., Plantic I., Cuncic I., Krtalic I., Juretic M., Pepic I., et al. Lipid/alginate nanoparticle-loaded in situ gelling system tailored for dexamethasone nasal delivery.Int. J. Pharm. 2017; 533(2): 480-7. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.05.065
43. Giri T.K. 5-nanoarchitectured polysaccharide-based drug carrier for ocular therapeutics. In: Holban A.M., Mihai G.A. Nanoarchitecton-ics for Smart Delivery and Drug Targeting. William Andrew Publishing; 2016: 119-41. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-47347-7.00005-7
44. Икласова А.Ш., Сакипова З.Б., Бекболатова Э.Н. Пектин: состав, технология получения, применение в пищевой и фармацевтической промышленности. Вестник Казахского национального медицинского университета. 2018; (3): 243-6.
45. Patil P.R., Salve V.K., Thorat R.U., Sadhana S. Formulation and evaluation of ion-sensitive in-situ nasal gel of Zolmitriptan. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015; (7): 478-86.
46. GaganjotK.,GrewalJ.,JyotiK.,JainU.K.,ChandraR.,MadanJ.Chapter 15: Oral controlled and sustained drug delivery systems: Concepts, advances, preclinical, and clinical status. In: Grumezescu A.M., ed. Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems. William Andrew Publishing; 2018: 567-626. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-813689-8.00015-X.
47. Tiwari S., Goyal A.K., Mishra N., Vaidya B., Mehta A., Dube D., et al. Liposome in situ gelling system: Novel carrier based vaccine adjuvant for intranasal delivery of recombinant protein vaccine. Procedia Vaccinol. 2009; 1(1): 148-63. https://doi.org/10.1016/j. provac.2009.07.027
48. Бркич Г.Э., Пятигорская Н.В., Каргин В.С., Зырянов О.А. Разработка дизайна исследований по определению эффективности и безопасности инновационного лекарственного средства. Медико-фармацевтический журнал «Пульс». 2022; 24(5): 19-23. https://doi.org/10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-5-19-23
49. Зырянов О.А. Разработка состава и технологии получения лекарственной формы на основе триазатрициклотетрадекана потенциального модулятораAMPA-рецептора: Дисс. ... канд. фарм. наук. М.; 2021.
50. Flórez Borges P., García-Montoya E., Pérez-Lozano P., Jo E., Miñar-ro M., Manich A., et al. The role of SeDeM for characterizing the active substance and polyvinyilpyrrolidone eliminating metastable forms in an oral lyophilizate-A preformulation study. PLoS One. 2018; 13(4): e0196049. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196049
51. Гуленков А.С., Мизина П.Г., Бахрушина Е.О., Бардаков А.И., Нюдочкин А.В. Фармацевтико-технологическое исследование адсорбированного жидкого растительного экстракта антимикробного действия. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2022; 11(2): 94-101. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-94-101
52. Бахрушина Е.О., Анурова М.Н., Алешкин А.В., Демина Н.Б., Краснюк И.И., Пятигорская Н.В. и др. Современные тенденции применения и создания лекарственных препаратов бактериофагов. Вестник Российской академии медицинских наук. 2021; 76(4): 351-60. https://doi.org/10.15690/vramn1380
53. Gilbert J.C., Richardson J.L., Davies M.C., Palin K.J., Hadgraft J. The effect of solutes and polymers on the gelation properties of pluronic F-127 solutions for controlled drug delivery. J. Control. Release. 1987; 5(2): 113-8. https://doi.org/10.1016/0168-3659(87)90002-2
54. Nizic L., Ugrina I., Spoljaric D., Sarson V., Kucuk M.S., Pepic I., et al. Innovative sprayable in situ gelling fluticasone suspension: Development and optimization of nasal deposition. Int. J. Pharm. 2019; 563: 445-56. https://doi.org/10.1016/j. ijpharm.2019.04.015
55. Zaki N.M., Awad G.A., Mortada N.D., ElHady S.S.A. Enhanced bioavailability of metoclopramide HCl by intranasal administration of a mucoadhesive in situ gel with 28 modulated rheological and mucociliary transport properties. Eur. J. Pharm. Sci. 2007; 32(4-5): 296-307. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2007.08.006
REFERENCES
1. Xu H., Cai L., Hufnagel S., Cui Z. Intranasal vaccine: Factors to consider in research and development. Int. J. Pharm. 2021; 609: 121180. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121180
2. Ivanov B.A. Russian literature on microbiology, immunology, infectious diseases and epidemiology published during the final months of 1954 and during the first quarter of 1955. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 1955; 32(12): 97-105. (in Russian)
3. Rozenberg Kh.M. Experimental studies on intranasal BCG vaccination. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 1954; 31(7): 75-81. (in Russian)
4. Porfir'eva N.N., Semina I.I., Mustafin R.I., Khutoryanskiy V.V. Intranasal administration as a route to deliver drugs to the brain (review). Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. 2021; 10(4): 117-27. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4-117-127
5. Kunel'skaya N.L., Artem'eva-Karelova A.V. The main components of nasal secretions: mucoactive drugs. Lechebnoe delo. 2013; (3): 5-7. (in Russian)
6. Bakhrushina E.O., Demina N.B., Shumkova M.M., Rodyuk P.S., Shulikina D.S., Krasnyuk I.I. In situ intranasal delivery systems: application prospects and main pharmaceutical aspects of development (review). Razrabotka i registratsiya lekarstvennykh sredstv. 2021; 10(4): 54-63. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2021-10-4-54-63 (in Russian)
7. Ivanushko L.A., Solov'eva T.F., Zaporozhets T.S., Somova L.M., Gorbach V.I. Antibacterial and antitoxic properties of chitosan and its derivatives. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2009; (3): 82-5. (in Russian)
8. Kempe S., Mader K. In situ forming implants - an attractive formulation principle for parenteral depot formulations. J. Control. Release. 2012; 161(2): 668-79. https://doi.org/10.1016/jjcon-rel.2012.04.016
9. Vigani B., Rossi S., Sandri G., Bonferoni M.C., Caramella C.M., Ferrari F. Recent advances in the development of in situ gelling drug delivery systems for non-parenteral administration routes. Pharmaceutics. 2020; 12(9): 859. https://doi.org/10.3390/pharma-ceutics12090859
10. Bedford J.G., Caminschi I., Wakim L.M. Intranasal delivery of a chi-tosan-hydrogel vaccine generates nasal tissue resident memory CD8+ t cells that are protective against influenza virus infection. Vaccines (Basel). 2020; 8(4): 572. https://doi.org/10.3390/vaccines8040572
11. Ozbilgin N.D., Saka O.M., Bozkir A. Preparation and in vitro/in vivo evaluation of mucosal adjuvant in situ forming gels with diphtheria toxoid. DrugDeliv. 2014; 21(2): 140-7. https://doi.org/10.31 09/10717544.2013.834754
12. Zhao K., Shi X., Zhao Y., Wei H., Sun Q., Huang T., et al. Preparation and immunological effectiveness of a swine influenza DNA vaccine encapsulated in chitosan nanoparticles. Vaccine. 2011; 29(47): 8549-56. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.09.029
13. Majcher M.J., Babar A., Lofts A., Leung A., Li X., Abu-Hijleh F., et al. In situ-gelling starch nanoparticle (SNP)/O-carboxymethyl chitosan (CMCh) nanoparticle network hydrogels for the intranasal delivery of an antipsychotic peptide. J. Control. Release. 2021; 330: 738-52. https://doi.org/10.1016/jjconrel.2020.12.050
14. Agrawal A.K., Gupta P.N., Khanna A., Sharma R.K., Chandrawan-shi H.K., Gupta N., et al. Development and characterization of in situ gel system for nasal insulin delivery. Pharmazie. 2010; 65(3): 188-93.
15. Luppi B., Bigucci F., Mercolini L., Musenga A., Sorrenti M., Cat-enacci L., et al. Novel mucoadhesive nasal inserts based on chi-tosan/hyaluronate polyelectrolyte complexes for peptide and protein delivery. J. Pharm. Pharmacol. 2009; 61(2): 151-7. https://doi. org/10.1211/jpp/61.02.0003
16. Wang Q., Wong C.H., Chan H.Y.E., Lee W.Y., Zuo Z. Statistical Design of Experiment (DoE) based development and optimization of DB213 in situ thermosensitive gel for intranasal delivery. Int. J. Pharm. 2018; 539(1-2): 50-7. https://doi.org/10.1016/j.ij-pharm.2018.01.032
17. Ahmad N., Ahmad R., Ahmad F.J., Ahmad W., Alam M.A., Amir M., et al. Poloxamer-chitosan-based Naringenin nanoformulation used in brain targeting for the treatment of cerebral ischemia. Saudi J. Biol. Sci. 2020; 27(1): 500-17. https://doi.org/10.1016/j.sjbs.2019.11.008
18. Díaz A.G., Quinteros D.A., Gutiérrez S.E., Rivero M.A., Palma S.D., Allemandi D.A., et al. Immune response induced by conjunctival immunization with polymeric antigen BLSOmp31 using a thermore-sponsive and mucoadhesive in situ gel as vaccine delivery system for prevention of ovine brucellosis. Vet. Immunol. Immunopathol. 2016; 178: 50-6. https://doi.org/10.10167j.vetimm.2016.07.004
REVIEWS
19. Zadeh S.N., Rajabnezhad S., Zandkarimi M., Dahmardeh S., Mir L., Darbandi M.A., et al. Mucoadhesive microspheres of chitosan and polyvinyl alcohol as a carrier for intranasal delivery of insulin: in vitro and in vivo studies. MOJBioequiv. Availab. 2017; 3(2): 00030.
20. Krauland A.H., Guggi D., Bernkop-Schnürch A. Thiolated chitosan microparticles: a vehicle for nasal peptide drug delivery. Int. J. Pharm. 2006; 307(2): 270-7. https://doi.org/10.1016/j.ij-pharm.2005.10.016
21. Das S.S., Kar S., Singh S.K., Hussain A., Verma P.R.P., Beg S. Chapter 13: Carboxymethyl chitosan in advanced drug-delivery applications. In: Hasnain M.S., Beg S., Nayak A.K., eds. Chitosan in Drug Delivery. Academic Press; 2022: 323-60. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-819336-5.00006-6
22. Park J.S., Oh Y.K., Yoon H., Kim J.M., Kim C.K. In situ gelling and mucoadhesive polymer vehicles for controlled intranasal delivery of plasmid DNA. J. Biomed. Mater Res. 2002; 59(1): 144-51. https://doi.org/10.1002/jbm.1227
23. Mura P., Mennini N., Nativi C., Richichi B. In situ mucoadhe-sive-thermosensitive liposomal gel as a novel vehicle for nasal extended delivery of opiorphin. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018; 122: 54-61. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2017.10.008
24. Otero-Espinar F.J., Fernández-Ferreiro A., González-Barcia M., Blanco-Méndez J., Luzardo A. Chapter 6: Stimuli sensitive ocular drug delivery systems. In: Grumezescu A.M., ed. Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems. William Andrew Publishing; 2018: 211-70. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-813689-8.00006-9
25. Tian J.L., Zhao Y.Z., Jin Z., Lu C.T., Tang Q.Q., Xiang Q., et al. Synthesis and characterization of Poloxamer 188-grafted heparin copolymer. Drug Dev. Ind. Pharm. 2010; 36(7): 832-8. https://doi. org/10.3109/03639040903520983
26. Zylke J. Poloxamer 188 for Sickle Cell Disease. JAMA. 2021; 325(15): 1524. https://doi.org/10.1001/jama.2021.3399
27. Emanuele M., Balasubramaniam B. Differential effects of commercial-grade and purified poloxamer 188 on renal function. Drugs R.D. 2014; 14(2): 73-83. https://doi.org/10.1007/s40268-014-0041-0
28. Li Y., Cui Y., Li L., Lin X., Zhou X., Zhu H., et al. A UHPLC-Q-TOF/MS method for the determination of poloxamer 124 and its application in a tissue distribution study in rats. Anal. Methods. 2021; 13(45): 5516-22. https://doi.org/10.1039/d1ay01373d
29. Li Y., Cui Y., Li L., Lin X., Zhou X., Zhu H., et al. Ultra-high-performance liquid chromatography coupled with quadrupole time of flight mass spectrometry method for quantifying polymer poloxamer 124 and its application to pharmacokinetic study. J. Sep. Sci. 2021; 44(20): 3822-9. https://doi.org/10.1002/jssc.202100552
30. Bakhrushina E.O.,Novozhilova E.V., KashperkoA.S., SokolovaA.V., Demina N.B., Krasnyuk I.I. Biopharmaceutical study of binary poloxamer systems as in situ drug delivery systems poloxamer polycomplexes: The study. Int. J. Appl. Pharm. 2022; 14(3): 162-5. https://doi.org/10.22159/ijap.2022v14i3.43930
31. Arshintseva E.V., Pushkin S.Yu. Comparative study of acute toxic-ity of poloxamers with intravenous administration in outbred rats. Internauka: nauchnyy zhurnal. 2022; 13(236). https://doi.org/10.32 743/26870142.2022.13.236.336593 (in Russian)
32. Vorob'ev S.I. New approach toward clinical trial design of targeted agents. Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2009; 8(3): 3-8. (in Russian)
33. Kola M., Puri G.K., Unnisa M.T., Swapna J., Phanivarma K. Formulation, optimization and evaluation of rasagiline mesylate in situ nasal gel. Indo Am. J. Pharm. Res. 2018; 8(09): 1645-54.
34. Bertram U., Bernard M.C., Haensler J., Maincent P., Bodmei-er R. In situ gelling nasal inserts for influenza vaccine delivery. Drug Dev. Ind. Pharm. 2010; 36(5): 581-93. https://doi. org/10.3109/03639040903382673
35. Thakkar J.H., Prajapati S.T. Formulation development and characterization of in-situ gel of Rizatriptan Benzoate for intranasal delivery. J. Drug Deliv. Ther. 2021; 11(1-S): 1-6.
36. Bertram U., Bodmeier R. In situ gelling, bioadhesive nasal inserts for extended drug delivery: in vitro characterization of a new nasal dosage form. Eur. J. Pharm. Sci. 2006; 27(1): 62-71. https://doi. org/10.1016/j.ejps.2005.08.005
37. Cao S.L., Ren X.W., Zhang Q.Z., Chen E., Xu F., Chen J., et al. In situ gel based on gellan gum as new carrier for nasal administration of mometasone furoate. Int. J. Pharm. 2009; 365(1-2): 109-15. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.08.042
38. Demina N.B., Bakhrushina E.O., Bardakov A.I., Krasnyuk I.I. Design of intranasal dosage forms: biopharmaceutical aspects. Far-matsiya. 2019; 68(3): 12-7. (in Russian)
39. Maia F.R., Correlo V.M., Oliveira J.M., Reis R.L. Chapter 32: Natural origin materials for bone tissue engineering: properties, processing, and performance. In: Atala A., Lanza R., Mikos A.G., Nerem R., eds. Principles of Regenerative Medicine (ThirdEdition). Academic Press; 2019: 535-58. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-809880-6.00032-1
40. Ball J.P., Springer M.J., Ni Y., Finger-Baker I., Martinez J., Hahn J., et al. Intranasal delivery of a bivalent norovirus vaccine formulated in an in situ gelling dry powder. PLoS One. 2017; 12(5): e0177310. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0177310
41. Velasquez L.S., Shira S., Berta A.N., Kilbourne J., Medi B.M., Tizard I., et al. Intranasal delivery of Norwalk virus-like particles formulated in an in situ gelling, dry powder vaccine. Vaccine. 2011; 29(32): 5221-31. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.05.027
42. Dukovski B.J., Plantic I., Cuncic I., Krtalic I., Juretic M., Pepic I., et al. Lipid/alginate nanoparticle-loaded in situ gelling system tailored for dexamethasone nasal delivery.Int. J. Pharm. 2017; 533(2): 480-7. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.05.065
43. Giri T.K. 5-nanoarchitectured polysaccharide-based drug carrier for ocular therapeutics. In: Holban A.M., Mihai G.A. Nanoarchitectonics for Smart Delivery and Drug Targeting. William Andrew Publishing; 2016: 119-41. https://doi.org/10.1016/B978-0-323-47347-7.00005-7
44. Iklasova A.Sh., Sakipova Z.B., Bekbolatova E.N. Pectin: composition, technology of production, application in food and pharmaceutical industry. Vestnik Kazakhskogo natsional'nogo meditsinskogo universiteta. 2018; (3): 243-6. (in Russian)
45. Patil P.R., Salve V.K., Thorat R.U., Sadhana S. Formulation and evaluation of ion-sensitive in-situ nasal gel of Zolmitriptan. Int. J. Pharm. Pharm. Sci. 2015; (7): 478-86.
46. Gaganjot K., Grewal J., Jyoti K., Jain U.K., Chandra R., Madan J. Chapter 15: Oral controlled and sustained drug delivery systems: Concepts, advances, preclinical, and clinical status. In: Grumez-escu A.M., ed. Drug Targeting and Stimuli Sensitive Drug Delivery Systems. William Andrew Publishing; 2018: 567-626. https://doi. org/10.1016/B978-0-12-813689-8.00015-X.
47. Tiwari S., Goyal A.K., Mishra N., Vaidya B., Mehta A., Dube D., et al. Liposome in situ gelling system: Novel carrier based vaccine adjuvant for intranasal delivery of recombinant protein vaccine. Procedia Vaccinol. 2009; 1(1): 148-63. https://doi.org/10.1016/j. provac.2009.07.027
48. Brkich G.E., Pyatigorskaya N.V., Kargin V.S., Zyryanov O.A. Development of the design of a study to determine the efficiency and safety of innovative drug. Mediko-farmatsevticheskiy zhurnal «Puls». 2022; 24(5): 19-23. https://doi.org/10.26787/ny-dha-2686-6838-2022-24-5-19-23 (in Russian)
49. Zyryanov O.A. Development of the composition and technology for obtaining a dosage form based on triazatricyclotetradecane potential modulator of the AMPA receptor: Diss. Moscow; 2021. (in Russian)
50. Fl6rezBorgesP.,Garcia-MontoyaE.,Perez-LozanoP.,JoE.,MmarroM., Manich A., et al. The role of SeDeM for characterizing the active substance and polyvinyilpyrrolidone eliminating metastable forms in an oral lyophilizate-A preformulation study. PLoS One. 2018; 13(4): e0196049. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0196049
51. Gulenkov A.S., Mizina P.G., Bakhrushina E.O., Bardakov A.I., Nyudochkin A.V. Pharmaceutical-technological study of adsorbed liquid plant extract of antimicrobial activity. Razrabotka i regis-tratsiya lekarstvennykh sredstv. 2022; 11(2): 94-101. https://doi. org/10.33380/2305-2066-2022-11-2-94-101 (in Russian)
52. Bakhrushina E.O., Anurova M.N., Aleshkin A.V., Demina N.B., Krasnyuk I.I., Pyatigorskaya N.V., et al. Modern tendencies of the use and development of drugs of bacteriophages. Vestnik Rossiys-koy akademii meditsinskikh nauk. 2021; 76(4): 351-60. https://doi. org/10.15690/vramn1380 (in Russian)
53. Gilbert J.C., Richardson J.L., Davies M.C., Palin K.J., Hadgraft J. The effect of solutes and polymers on the gelation properties of pluronic F-127 solutions for controlled drug delivery. J. Control. Release. 1987; 5(2): 113-8. https://doi.org/10.1016/0168-3659(87)90002-2
54. Nizic L., Ugrina I., Spoljaric D., Sarson V., Kucuk M.S., Pepic I., et al. Innovative sprayable in situ gelling fluticasone suspension: Development and optimization of nasal deposition. Int. J. Pharm. 2019; 563: 445-56. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2019.04.015
55. Zaki N.M., Awad G.A., Mortada N.D., Elhady S.S.A. Enhanced bioavailability of metoclopramide HCl by intranasal administration of a mucoadhesive in situ gel with 28 modulated rheological and mucociliary transport properties. Eur. J. Pharm. Sci. 2007; 32(4-5): 296-307. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2007.08.006
