CC BY
192
ИЗВЕСТИЯ
ПЕНЗЕНСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО ПЕДАГОГИЧЕСКОГО УНИВЕРСИТЕТА имени В. Г. БЕЛИНСКОГО ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ № 29 2012
IZVESTIA
PENZENSKOGO GOSUDARSTVENNOGO PEDAGOGICHESKOGO UNIVERSITETA imeni V. G. BELINSKOGO NATURAL SCIENCES № 29 2012
УДК 615.014.2
НАНОСИСТЕМЫ ДЛЯ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВ ИЗ НОСА В МОЗГ
© М. И. ЯХКИНД, К. Р. ТАРАНЦЕВА Пензенская государственная технологическая академия, кафедра биотехнологии и техносферной безопасности e-mail: yah@mail333.com; krtar@bk.ru
Яхкинд М. И., Таранцева К. Р. - Наносистемы для доставки лекарств из носа в мозг // Известия ПГПУ им. В.Г. Белинского. 2012. № 29. С. 293-300. - Представлен анализ наносистем, предназначенных для доставки лекарств из носа в мозг по лекарственным веществам и носителям. Данный обзор является продолжением обзора, посвященного наносистемам для интраназальной доставки лекарств, и входит в серию обзоров, посвященных наносистемам для различных способов неинвазивной доставки лекарств.
Ключевые слова: наносистемы, лекарства, носители, доставка из носа в мозг.
Yakhkind M. I., Tarantseva K. R. - Nanosystems for nose-to-brain drug delivery // Izv. Penz. gos. pedagog. univ. im.i V.G. Belinskogo. 2012. № 29. P. 293-300. - The analysis of nanosystems, designed to deliver drugs from the nose to the brain was made. This review is a continuation of the review devoted to nanosystems for intranasal drug delivery and included in a series of the reviews devoted to nanosystems for various modes of noninvasive drug delivery.
Keywords: nanosystems, drugs, carriers, nose-to-brain delivery.
АНАЛИЗ ПРОБЛЕМЫ
Первый составленный нами обзор наносистем для различных способов неинвазивной доставки лекарств, описанных в научной литературе и патентах, был посвящен наносистемам для интраназальной доставки. Однако в него не были включены наносистемы для целевой доставки лекарств из носа в мозг.
Доставка лекарств в мозг при обычных способах введения (парентеральном, пероральном) с их прохождением по кровеносной системе затруднена необходимостью преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), который препятствует попаданию из крови в мозг многих веществ, в том числе лекарственных. При интраназальном введении существует возможность попадания лекарств через назальную мукозу в обонятельный и тройничный нервы, непосредственно контактирующие с мукозой, и далее в мозг (обычно в головной, но также возможно и в спинной), минуя ГЭБ [1]. В сущности, это единственный возможный вариант неинвазивной доставки лекарств в мозг, и для этой цели было предложено достаточно большое количество наносистем, которые ранее были рассмотрены в [2-4].
В связи с этим наносистемы для целевой доставки лекарств из носа в мозг рассматриваются в данном обзоре отдельно от других наносистем для интрана-зальной доставки.
Известные наносистемы для доставки лекарств из носа в мозг
В табл. 1 приведены обнаруженные при поиске в научной литературе и патентах наносистемы, предназначенные для доставки лекарств из носа в мозг. В ней они расположены по лекарственным веществам и их группам.
При анализе этой информации следует учитывать, что любую наносистему для доставки лекарств можно считать состоящей из двух частей - лекарственного вещества, обладающего определенным биологическим действием, и физиологически приемлемого носителя, в котором находится это лекарственное вещество. В соответствии с этим возможно два типа систематизации нанопрепаратов - по лекарственным веществам и их группам или по носителям для их доставки. Далее будет произведен анализ наносистем, приведенных в табл. 1, по обоим этим вариантам.
Кроме того, в работе [68] изучено прохождение зерен полистирола размером 100 и 200 нм, покрытых хитозаном или полисорбатом-80, через обонятельный эпителий. Полистирол не разлагается в организме и поэтому его нельзя считать физиологически приемлемым носителем, но из него можно получать зерна определенного размера, которые удобны для таких исследований. Лекарственные вещества и их группы, для которых известны наносистемы для доставки из носа в мозг
В отличие от наносистем для системной интра-назальной доставки, где преобладают предназначен-
Таблица 1
Наносистемы для доставки лекарств из носа в мозг
Препарат Фармакологическая группа / действие Носитель Ссылки Примечания
Белки и пептиды
Нейротоксин I Анальгетик НЧ ПМК, покрытые полисорбатом-80 [5-8]
Нейротоксин II Анальгетик НЧ ПМК, покрытые полисорбатом-80 [9]
Вазоактивный интестинальный пептид Нейромедиатор, сосудорасширяющий и др. НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые агглютинином зародышей пшеницы [10]
Урокортин Против аппетита, гипотензивный и др. НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМГК с одоррана-лектином [11]
Глатирамер Против рассеянного склероза Масляные наноэмульсии [12]
Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13] Также в геле Также с преднизолоном или каннабиолом
Протирелин Тиреотропин рилизинг-гормон, противоэпилепти- ческий НЧ ПМК [14, 15]
Овальбумин Модельный белок Липосомы положительные со стеа-риламином [16] Для изучения доставки белков в мозг
Низкомолекулярные вещества, действующие на ЦНС
Морфин Анальгетик НЧ поперечно-сшитого мальтодек-стрина, покрытые липидной оболочкой (ВюуеЛог™) [17]
Тизанидин Миорелаксант, анальгетик НЧ хитозан-тиогликолевой кислоты + альгината № [18]
Трамадол Анальгетик Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Фентанил Анальгетик Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13] С диклофенаком
Буспирон Антидепрессант Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13] Также в геле
Венлафаксин Антидепрессант НЧ хитозана [19]
Диазепам Антидепрессант Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13] Также с диклофенаком
Дулоксетин Антидепрессант НЛН моностеарата глицерина + монокаприлата пропиленгликоля [20]
Пароксетин Антидепрессант Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Зипрасидон Нейролептик Масляные наноэмульсии МСМ, также покрытые хитозаном [21]
Оланзапин Нейролептик НЧ ПМГК [22]
Масляная наноэмульсия МСМ, также покрытая хитозаном или по-ликарбофилом [23, 24]
Кубические везикулы из фосфолипида + полоксамера (искаженные липосомы) [25]
Рисперидон Нейролептик Масляная наноэмульсия МСМ, также покрытая хитозаном или по-ликарбофилом [26, 27]
ТЛН дибегената глицерина [28]
Б-Циклосерин Противотуберкулезный, нейролептик Нанокапсулы полибутилцианоа-крилата [29]
Сибутрамин Против аппетита Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Галантамин Против болезни Альцгеймера и др. Липосомы с пропиленгликолем (гибкие) [30]
Ривастигмин Против болезни Альцгеймера НЧ хитозана [31]
Липосомы нейтральные [32]
Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Такрин Против болезни Альцгеймера НЧ альбумина + циклодекстрина, гидроксипропил- или сульфобутил-циклодекстрина [33]
Эстрадиол Стероидный гормон, против болезни Альцгеймера НЧ хитозана [34]
Апоморфин Рвотный, против болезни Паркинсона Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Ропинирол Против болезни Паркинсона Наноэмульсии монокаприлата про-пиленгликоля, также покрытые хитозаном [35, 36]
Золмитриптан Против мигрени Масляная наноэмульсия МСТ, также покрытая поликарбофилом [37]
Мицеллы полоксамера [38]
Ризатриптан Против мигрени Наноэмульсия смеси эфиров жирных кислот и глицерина и ПЭГ [39]
Суматриптан Против мигрени Масляная наноэмульсия МСТ, также покрытая поликарбофилом [40]
Мицеллы полоксамера [41]
Гранисетрон Противорвотный Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Ондансетрон Противорвотный ТЛН моностеарата глицерина [42]
Амилорид Диуретик, противо-эпилептический Масляные наноэмульсии (разные масла) [43]
Вальпроевая кислота Противоэпилепти- ческий НЛН цетилпальмитата или дибеге-ната глицерина + октилдодеканола [44, 45]
Карбамазепин Противоэпилепти- ческий Наноэмульсия олеиновой кислоты [46] В геле
Клоназепам Противоэпилепти- ческий Масляная наноэмульсия МСТ, также покрытая поликарбофилом [47]
Сафраналь Противоэпилепти- ческий НЧ хитозана [48]
Бротизолам Снотворный Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Дифенгидрамин (димедрол) Снотворный, анти-гистаминный Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Кверцетин Антиоксидант, транквилизатор Липосомы нейтральные, также с этанолом или ПЭГ [49, 50]
Куркумин Антиоксидант, против болезни Альцгеймера, рассеянного склероза НЧ ПМГК, также покрытые СРР [51]
Экзосомы [52]
1-Бензил-4-[5,6- диметокси-1- инданон)-2-ил]- метилпиперидин) Антихолинэстераз- ный НЧ хитозана [53, 54] Кандидат в лекарство для нейродегенератив-ных заболеваний
Низкомолекулярные вещества, не действующие на ЦНС
Нимодипин Корректор нарушений мозгового кровообращения Масляные наноэмульсии (разные масла) [55]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК [56]
Диданозин Противовирусный (ВИЧ) НЧ хитозана [57]
Кукурбитацин I Противоопухолевый Экзосомы [52]
Темозоломид Противоопухолевый Липосомы нейтральные [58]
Дексаметазон СПВС Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Преднизолон СПВС Липосомы с этанолом и пропилен-гликолем (гибкие) [13]
Красители (для изучения проникновения)
Флуоресцентный краситель НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые агглютинином зародышей пшеницы [59]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые протамином [60]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМГК, покрытые лектином картофеля [61]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМГК с одоррана-лектином [11, 62]
Кумарин 6 Флуоресцентный краситель НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые агглютинином зародышей пшеницы [63, 64, 59]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые агглютинином утесника [65]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК, покрытые протамином [60]
НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМГК, покрытые лектином картофеля [61]
Мицеллы блок-сополимера ПЭГ и ка-пролактона с присоединенным СРР [66]
Нильский красный Флуоресцентный краситель НЧ ПМК [15]
Пирен Флуоресцентный краситель НЧ блок-сополимера ПЭГ и ПМК [67]
Сокращения в табл. 1:
НЧ - наночастицы
ПМК - полимолочная кислота
ПЭГ - полиэтиленгликоль
ПМГК - полимолочногликолевая кислота
ЦНС - центральная нервная система
НЛН - наноструктурные липидные носители - наночастицы из смеси твердых и жидких липидов MCM - medium-chain mono-diglycerides, моно-диглицериды средней длины цепи ТЛН - твердые липидные наночастицы
MCT - medium-chain triglycerides, триглицериды средней длины цепи CPP - cell-penetrated peptide, интернализуемый пептид СПВС - стероидное противовоспалительное средство
ные для белковых и пептидных веществ, по данным табл. 1 среди наносистем для доставки из носа в мозг преобладают предназначенные для низкомолекулярных лекарственных веществ, для которых действие на центральную нервную систему (ЦНС) является основным или одним из известных - всего наносистемы предложены для 35 таких веществ (среди них анальгетики, антидепрессанты, нейролептики, средства против аппетита, болезней Альцгеймера и Паркинсона, мигрени, рвоты, эпилепсии, а также снотворные).
Число наносистем с белковыми и пептидными веществами, обладающими различным действием на ЦНС, невелико, они предложены для 6 веществ, не считая модельного белка овальбумина (причем эти вещества чаще обладают многосторонним действием).
Кроме того, в табл. 1 имеется 6 низкомолекулярных лекарственных веществ, которые вообще не относятся к действующим на ЦНС, однако их нанопрепараты предназначены для целевой доставки в мозг для оказания там терапевтического действия, соответствующего этим лекарствам. Однако следует полагать, что для этих нанопрепаратов также возможно и соответствующее системное действие. Более того, следует полагать, что системное действие возможно для любых нанопрепаратов, предназначенных для доставки лекарств из носа в мозг, и наоборот, нанопрепараты, предназначенные для системной интраназальной доставки, в принципе могут осуществлять и доставку лекарств в мозг.
Следует отметить, что для представленных в табл. 1 золмитриптана и суматриптана в медицинской практике используются предназначенные для доставки в мозг назальные формы, не являющиеся нанопрепаратами [69], которые имеют невысокую биодоступность и могут давать нежелательные побочные эффекты. Это показывает принципиальную возможность доставки лекарственных веществ из носа в мозг и и способствует исследованиям по созданию соответствующих нанопрепаратов с более высокой биодоступностью и минимальным побочным действием.
Носители, используемые в наносистемах для доставки лекарств из носа в мозг
Согласно информации в табл. 1 среди наносистем для доставки из носа в мозг преобладают липосо-мы (везикулы, образованные одним или несколькими липидными бислоями с внутренним водным объемом) и масляные наноэмульсии (также покрытые хитоза-ном или поликарбофилом), которые относятся к жидким носителям природного происхождения.
Из твердых носителей природного происхождения больше всего используются наночастицы на основе полимолочной (ПМК) или полимолочногли-колевой (ПМГК) кислоты, включая блок-сополимеры полиэтиленгликоля (ПЭГ) и ПМК или ПМГК (в которых преобладает ПМК или ПМГК, поэтому их условно можно отнести к природным). Также используются наночастицы на основе хитозана, поперечно-сшитого мальтодекстрина, альбумина. Кроме того, используются твердые липидные наночастицы (ТЛН), наноструктурные липидные носители (НЛН, наночастицы из смеси твердых и жидких липидов) и экзосомы (везикулы размером до 100 нм, выделяемые многими клетками и в основном состоящие из липопротеинов и РНК, обеспечивающие удаление из клеток ненужных белков и избыточного холестерина, а также участвующие в процессах межклеточного взаимодействия).
Носителей на основе синтетических полимеров немного, среди них -нанокапсулы полибутилциа-ноакрилата, мицеллы на основе полоксамера (блок-сополимера ПЭГ и полипропиленгликоля) и мицеллы на основе блок-сополимера ПЭГ и капролактона. Все это доступные или достаточно легко получаемые продукты.
Можно сделать вывод, что, хотя состав носителей в наносистемах для доставки из носа в мозг отличается от такового для системной и местной интраназальной доставки, разнообразие носителей в обоих случаях сопоставимо. Это дает широкие возможности при подборе носителей для доставки из носа в мозг определенного лекарства в соответствии с его свойствами.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Хотя до настоящего времени нанопрепараты для доставки из носа в мозг, по всей видимости, не используются в медицинской практике [69], судя по количеству работ, посвященных этим наносистемам (оно приблизительно равно количеству работ, посвященных наносистемам для системной и местной интраназальной доставки), исследователи уделяют большое внимание этой теме. Очевидно, как уже было отмечено, это связано с тем, что это единственный возможный вариант неинвазивной доставки лекарств в мозг, минуя ГЭБ [1]. Обнаружено, что подобные наносистемы предложены для 41 лекарственного вещества, действующего на ЦНС, и 6 лекарственных веществ иного действия. Носители, используемые при этом, в основном относятся к доступным или достаточно легко получаемым.
Полученную информацию можно использовать при выборе носителей для наносистем, предназначенных для доставки определенных лекарств из носа в мозг. Однако, учитывая, что главным и общим свойством этих носителей является способность наночастиц проходить через мукозу, или способствовать проникновению содержащихся в них лекарств в мукозу, при выборе носителя целесообразно также использовать информацию из предшествующего обзора наносистем для интраназальной доставки, а также информацию об известных наносистемах для других способов неинвазивной доставки лекарств, для которых будут составлены соответствующие обзоры.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Привалова А. М., Гуляева Н. В., Букреева Т. В. Интра-назальное введение - перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг // Нейрохимия. 2012. Т. 29. С. 93-105.
2. Mistry A., Stolnik S., Illum L. Nanoparticles for direct nose-to-brain delivery of drugs // Int. J. Pharm. 2009. Vol. 379. P. 146-157.
3. Aschner M. Nanoparticles: transport across the olfactory epithelium and application to the assessment of brain function in health and disease // Progr. Brain Res. 2009. Vol. 180. P. 141-152.
4. Alsarra I. A., Hamed A. Y., Alanazi F. K., El Maghraby
G. M. Vesicular systems for intranasal drug delivery // Drug Delivery to the Central Nervous System. Ed.: Jain K. K. Humana Press, 2010. P. 175-203.
5. Cheng Q., Feng J., Chen J., Zhu X., Li F. Brain transport of neurotoxin-1 with PLA nanoparticles through intranasal administration in rats: a microdialysis study // Biopharm. Drug Dispos. 2008. Vol. 29. P. 431-439.
6. Cheng Q. Y., Feng J., Li F. Z. Brain delivery of neurotoxin-I-loaded nanoparticles through intranasal administration // Acta Pharm. Sin. 2008. Vol. 43. P. 431-434.
7. Chai G., Pan Y., Li F. Effect of borneol/mentholum eutectic mixture on nasal-brain delivery of neurotoxin loaded nanoparticles // China J. Chin. Mater. Med. 2009. Vol. 34. P. 698-701.
8. Ruan Y., Yao L., Zhang B., Zhang S., GuoJ. Antinociceptive properties of nasal delivery of Neurotoxin-loaded nanoparticles coated with polysorbate-80 // Peptides.
2011. Vol. 32. P. 1526-1529.
9. Ruan Y., Yao L., Zhang B., Zhang S., Guo J. Nanoparticle-mediated delivery of Neurotoxin-II to the brain with intranasal administration: an effective strategy to improve antinociceptive activity of Neurotoxin // Drug Dev. Ind. Pharm. 2012. Vol. 38. P. 123-128.
10. Gao X., Wu B., Zhang Q., ChenJ., ZhuJ., Zhang W., Rong Z., Chen H., Jiang X. Brain delivery of vasoactive intestinal peptide enhanced with the nanoparticles conjugated with wheat germ agglutinin following intranasal administration // J. Control. Release. 2007. Vol. 121. P. 156-167.
11. Wen Z., Yan Z., Hu K., Pang Z., Cheng X., Guo L., Zhang Q., Jiang X., Fang L., Lai R. Odorranalectin-conjugated nanoparticles: Preparation, brain delivery and pharmacodynamic study on Parkinson's disease following intranasal administration // J. Control. Release. 2011. Vol. 151. P. 131-138.
12. Заявка США 2006/229233, 2006. Compositions and methods for treating neurological disorders.
13. Заявка США 2009/047234, 2009. Compositions for nasal delivery.
14. Veronesi M. C., Aldouby Y., Domb A. J., Kubek M. J. Thyrotropin-releasing hormone D,L polylactide nanoparticles (TRH-NPs) protect against glutamate toxicity in vitro and kindling development in vivo // Brain Res. 2009. Vol. 1303. P. 151-160.
15. Kubek M. J., Domb A. J., Veronesi M. C. Attenuation of kindled seizures by intranasal delivery of neuropeptide-loaded nanoparticles // Neurotherapeutics. 2009. Vol. 6. P. 359-371.
16. Migliore M. M., Vyas T. K., Campbell R. B., Amiji M. M., Waszczak B. L. Brain delivery of proteins by the intranasal route of administration: a comparison of cationic liposomes versus aqueous solution formulations // J. Pharm. Sci. 2010. Vol. 99. P. 1745-1761.
17. Betbeder D., Spérandio S., Latapie J.-P., de Nadai J., Etienne A., Zajac J.-M., Francés B. Biovector™ nanoparticles improve antinociceptive efficacy of nasal morphine // Pharm. Res. 2000. Vol. 17. P. 743-748.
18. Patel D., Naik S., Misra A. Improved transnasal transport and brain uptake of tizanidine HCl-loaded thiolated chitosan nanoparticles for alleviation of pain // J. Pharm. Sci. 2012. Vol. 101. P. 690-706.
19. Haque S., Md S., Fazil M., Kumar M., Sahni J. K., Ali J.,
Baboota S. Venlafaxine loaded chitosan NPs for brain targeting: Pharmacokinetic and pharmacodynamic
evaluation // Carbohydr. Polym. 2012. Vol. 89. P. 72-79.
20. Alam M. I., Baboota S., Ahuja A., Ali M., Ali J., Sahni J. K. Intranasal administration of nanostructured lipid carriers containing CNS acting drug: Pharmacodynamic studies and estimation in blood and brain // J. Psychiatr. Res. 2012. Vol. 46. P. 1133-1138.
21. Bahadur S., Pathak K. Buffered nanoemulsion for nose to brain delivery of ziprasidone hydrochloride: preformulation and pharmacodynamic evaluation // Curr. Drug. Deliv. 2012.
22. Seju U., Kumar A., Sawant K. K. Development and evaluation of olanzapine-loaded PLGA nanoparticles for nose-to-brain delivery: In vitro and in vivo studies // Acta Biomater. 2011. Vol. 7. P. 4169-4176.
23. Kumar M., Misra A., Mishra A. K., Mishra P., Pathak K. Mucoadhesive nanoemulsion-based intranasal drug delivery system of olanzapine for brain targeting // J. Drug Target. 2008. Vol. 16. P. 806-814.
24. Kumar M., Misra A., Pathak K. Formulation and characterization of nanoemulsion of olanzapine for intranasal delivery // PDA J. Pharm. Sci. Technol. 2009. Vol. 63. P. 501-511.
25. Salama H. A., Mahmoud A. A., Kamel A. O., Hady M. A., Awad G. A. S. Phospholipid based colloidal poloxamer-nanocubic vesicles for brain targeting via the nasal route // Colloids Surfaces B. 2012. Vol. 100. P. 146-154.
26. Kumar M., Misra A., Babbar A. K., Mishra A. K., Mishra P., Pathak K. Intranasal nanoemulsion based brain targeting drug delivery system of risperidone // Int. J. Pharm. 2008. Vol. 358. P. 285-291.
27. Kumar M., Pathak K., Misra A. Formulation and characterization of nanoemulsion-based drug delivery system of risperidone // Drug Dev. Ind. Pharm. 2009. Vol. 35. P. 387-395.
28. Patel S., Chavhan S., Soni H., Babbar A. K., Mathur R., Mishra A. K., Sawant K.Brain targeting of risperidone-loaded solid lipid nanoparticles by intranasal route // J. Drug Target. 2011. Vol. 19. P. 468-474.
29. Musumeci T., Ventura C. A., Carbone C., Pignatello R., Puglisi G. Effects of external phase on D-cycloserine loaded W/O nanocapsules prepared by the interfacial polymerization method // Eur. J. Med. Chem. 2011. Vol. 46. P. 2828-2834.
30. Li W., Zhou Y., Zhao N., Hao B., Wang X., Kong P. Pharmacokinetic behavior and efficiency of acetylcholinesterase inhibition in rat brain after intranasal administration of galanthamine hydrobromide loaded flexible liposomes // Environ. Toxicol. Pharmacol. 2012. Vol. 34. P. 272-279.
31. Fazil M., Md S., Haque S., Kumar M., Baboota S., Sahni J. K., Ali J. Development and evaluation of rivastigmine loaded chitosan nanoparticles for brain targeting // Eur. J. Pharm. Sci. 2012. Vol. 47. P. 6-15.
32. Yang Z. Z., Wang Z. Z., Wu K., Qi X. R. Preparation of rivastigmine liposome and its pharmacokinetics in rats after intranasal administration // Acta Pharm. Sin. 2011. Vol. 46. P. 859-863.
33. Luppi B., Bigucci F., Corace G., Delucca A., Cerchiara T., Sorrenti M., Catenacci L., Di Pietra A. M., Zecchi V. Albumin nanoparticles carrying cyclodextrins for nasal delivery of the anti-Alzheimer drug tacrine // Eur. J. Pharm. Sci. 2011. Vol. 44. P. 559-565.
34. Wang X., Chi N., Tang X. Preparation of estradiol chitosan nanoparticles for improving nasal absorption and brain targeting // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008. Vol. 70. P. 735-740.
35. Mustafa G., Baboota S., Ali J., Kumar N., Singh T., Bhatnagar A., Ahuja A. Effect of homogenization on the fate of true nanoemulsion in brain translocation: a gamma scintigraphic evaluation // Sci. Adv. Mater. 2012. Vol. 4. P. 739-748.
36. Mustafa G., Baboota S., Ahuja A., Ali J. Formulation development of chitosan coated intra nasal ropinirole nanoemulsion for better management option of Parkinson: an in vitro ex vivo evaluation // Curr. Nanosci. 2012. Vol.
8. P. 348-360.
37. Vyas T. K., Babbar A. K., Sharma R. K., Misra A. Intranasal mucoadhesive microemulsions of zolmitriptan: Preliminary studies on brain-targeting // J. Drug Target.
2005. Vol. 13. P. 317-324.
38. Jain R., Nabar S., Dandekar P., Patravale V. Micellar
nanocarriers: potential nose-to-brain delivery of
zolmitriptan as novel migraine therapy // Pharm. Res.
2010. Vol. 27. P. 655-664.
39. Bhanushali R. S., Gatne M. M., Gaikwad R. V., Bajaj A. N., Morde M. A. Nanoemulsion based intranasal delivery of antimigraine drugs for nose to brain targeting // Indian J. Pharm. Sci. 2009. Vol. 71. P. 707-709.
40. Vyas T. K., Babbar A. K., Sharma R. K., Singh S., Misra A. Preliminary brain-targeting studies on intranasal mucoadhesive microemulsions of sumatriptan // AAPS PharmSciTech. 2006. Vol. 7. P. E49-E57.
41. Jain R., Nabar S., Dandekar P., Hassan P., Aswal V., Talmon Y., Shet T., Borde L., Ray K., Patravale V. Formulation and evaluation of novel micellar nanocarrier for nasal delivery of sumatriptan // Nanomedicine. 2010. Vol. 5. P. 575-587.
42. Joshi A. S., Patel H. S., Belgamwar V. S., Agrawal A., Tekade A. R. Solid lipid nanoparticles of ondansetron HCl for intranasal delivery: development, optimization and evaluation // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2012.
43. Jain N., Akhter S., Jain G. K., Khan Z. I., Khar R. K., Ahmad F. J. Antiepileptic intranasal amiloride loaded mucoadhesive nanoemulsion: development and safety assessment // J. Biomed. Nanotechnol. 2011. Vol. 7. P. 142-143.
44. Varshosaz J., Eskandari S., Tabakhian M. Production and optimization of valproic acid nanostructured lipid carriers by the Taguchi design // Pharm. Dev. Technol.
2010. Vol. 15. P. 89-96.
45. Eskandari S., Varshosaz J., Minaiyan M., Tabbakhian M. Brain delivery of valproic acid via intranasal administration of nanostructured lipid carriers: in vivo pharmacodynamic studies using rat electroshock model // Int. J. Nanomed. 2011. Vol. 6. P. 363-371.
46. Samia O., Hanan R., Kamal E. T. Carbamazepine mucoadhesive nanoemulgel (MNEG) as brain targeting delivery system via the olfactory mucosa // Drug Deliv.
2012. Vol. 19. P. 58-67.
47. Vyas T. K., Babbar A. K., Sharma R. K., Singh S., Misra A. Intranasal mucoadhesive microemulsions of clonazepam: preliminary studies on brain targeting // J. Pharm. Sci.
2006. Vol. 95. P. 570-580.
48. Pathan S. A., Alam S., Jain G. K., Zaidi S. M. A., Akhter S., Vohora D., Khar R. K., Ahmad F. J. Quantitative analysis of safranal in saffron extract and nanoparticle formulation by a validated high-performance thin-layer chromatographic method // Phytochem. Anal. 2010. Vol. 21. P. 219-223.
49. Wattanathorn J., Phachonpai W., Priprem A., Suthiparinyanont S. Intranasal administration of quercetin liposome decreases anxiety-like behavior and increases spatial memory // Amer. J. Agr. Biol. Sci. 2007. Vol. 2. P. 31-35.
50. Priprem A., Watanatorn J., Sutthiparinyanont S., Phachonpai W., Muchimapura S. Anxiety and cognitive effects of quercetin liposomes in rats // Nanomed. Nanotechnol. Biol. Med. 2008. Vol. 4. P. 70-78.
51. Mathew A., Fukuda T., Nagaoka Y., Hasumura T., Morimoto H., Yoshida Y., Maekawa T., Venugopal K., Kumar D. S. Curcumin loaded-PLGA nanoparticles conjugated with Tet-1 peptide for potential use in Alzheimer’s disease // PLoS ONE. 2012. Vol. 7. P. e32616.
52. Zhuang X., Xiang X., Grizzle W., Sun D., Zhang S., Axtell R. C., Ju S., Mu J., Zhang L., Steinman L., Miller D., Zhang H.-G. Treatment of brain inflammatory diseases by delivering exosome encapsulated anti-inflammatory drugs from the nasal region to the brain // Mol. Ther.
2011. Vol. 19. P. 1769-1779.
53. Bhavna, Sharma V., Ali M., Baboota S., Ali J. Preparation and characterization of chitosan nanoparticles for nose to brain delivery of a cholinesterase inhibitor // Indian J. Pharm. Sci. 2007. Vol. 69. P. 712-713.
54. Ali J., Ali M., Baboota S., Ali R., Mittal G., Bhatnagar A., Bhavna. Reflection on existence of neural and non-neural pathway for nose-to-brain using a novel formulation of an anticholinesterase piperidine derivative // Curr. Nanosci. 2010. Vol. 6. P. 320-323.
55. Zhang Q., Jiang X., Jiang W., Lu W., Su L., Shi Z. Preparation of nimodipine-loaded microemulsion for intranasal delivery and evaluation on the targeting efficiency to the brain // Int. J. Pharm. 2004. Vol. 275. P. 85-96.
56. Zhang Q.-Z., Zha L.-S., Zhang Y., Jiang W.-M., Lu W., Shi Z.-Q., Jiang X.-G., Fu S.-K. The brain targeting efficiency following nasally applied MPEG-PLA nanoparticles in rats // J. Drug Target. 2006. Vol. 14. P. 281-290.
57. Al-Ghananeem A. M., Saeed H., Florence R., Yokel R. A., Malkawi A. H. Intranasal drug delivery of didanosine-loaded chitosan nanoparticles for brain targeting; an attractive route against infections caused by AIDS viruses // J. Drug Target. 2010. Vol. 18. P. 381-388.
58. Kong B., Sun Y., Li Y., Hu D. Preparation and the influencing factors of timozolomide liposomes // Artif. Cells Blood Substit. Biotechnol. 2009. Vol. 37. P. 279-282.
59. Liu Q., Shen Y., Chen J., Gao X., Feng C., Wang L., Zhang Q., Jiang X. Nose-to-brain transport pathways of wheat germ agglutinin conjugated PEG-PLA nanoparticles // Pharm. Res. 2012. Vol. 29. P. 546-558.
60. Xia H., Gao X., Gu G., Liu Z., Zeng N., Hu Q., Song Q., Yao L., Pang Z., Jiang X., Chen J., Chen H. Low molecular weight protamine-functionalized nanoparticles for drug delivery to the brain after intranasal administration // Biomaterials. 2011. Vol. 32. P. 9888-9898.
61. Chen J., Zhang C., Liu Q., Shao X., Feng C., Shen Y., Zhang Q., Jiang X. Solanum tuberosum lectin-conjugated PLGA nanoparticles for nose-to-brain delivery: in vivo and in vitro evaluations // J. Drug Target. 2012. Vol. 20. P. 174-184.
62. Wen Z., Yan Z., He R., Pang Z., Guo L., Qian Y., Jiang X., Fang L. Brain targeting and toxicity study of odorranalectin-conjugated nanoparticles following
intranasal administration // Drug Deliv. 2011. Vol. 18. P. 555-561.
63. Gao X., Tao W., Lu W., Zhang Q., Zhang Y., Jiang X., Fu S. Lectin-conjugated PEG-PLA nanoparticles: Preparation and brain delivery after intranasal administration // Biomaterials. 2006. Vol. 27. P. 3482-3490.
64. Shen Y., Chen J., Liu Q., Feng C., Gao X., Wang L., Zhang Q.i, Jiang X. Effect of wheat germ agglutinin density on cellular uptake and toxicity of wheat germ agglutinin conjugated PEG-PLA nanoparticles in Calu-3 cells // Int. J. Pharm. 2011. Vol. 413. P. 184-193.
65. Gao X., Chen J., Tao W., Zhu J., Zhang Q., Chen H., Jiang X. UEA I-bearing nanoparticles for brain delivery following intranasal administration // Int. J. Pharm.
2007. Vol. 340. P. 207-215.
66. Kanazawa T., Taki H. Tanaka K., Takashima Y., Okada
H. Cell-penetrating peptide-modified block copolymer micelles promote direct brain delivery via intranasal administration // Pharm. Res. 2011. Vol. 28. P. 21302139.
67. Zhang Y., Zhang Q., Zha L., Yang W., Wang C., Jiang X., Fu S. Preparation, characterization and application of pyrene-loaded methoxy poly(ethylene glycol)-poly(lactic acid) copolymer nanoparticles // Colloid Polym. Sci. 2004. Vol. 282. P. 1323-1328.
68. Mistry A., Zoffmann Glud S., Kjems J., Randel J., Howard K. A., Stolnik S., Illum L. Effect of physicochemical properties on intranasal nanoparticle transit into murine olfactory epithelium // J. Drug Target. 2009. Vol. 17. P. 543-552.
69. Ali J., Ali M., Baboota S., Sahni J. K., Ramassamy C., Dao L., Bhavna. Potential of nanoparticulate drug delivery systems by intranasal administration // Curr. Pharm. Design. 2010. Vol. 16. P. 1644-1653.
