Оценка аутоиммунного гомеостаза у лиц, вакцинированных против бактериальных и вирусных респираторных инфекций Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

ИММУНОПАТОЛОГИЯ

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016 УДК 616.151.5-092:612.017.1]-02:615.371

Матвеичев А.В.1, Талаева М.В.1, Талаев В.Ю.1, Цыганова М.И.1, Никитина З.И.1, Мохонова Е.В.1, Коптелова В.Н.1, Сварваль А.В.2, Ферман Р.С.2, Лапин В.А.1-3, Мелентьев Д.А.3

ОЦЕНКА АУТОИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА У ЛИЦ, ВАКЦИНИРОВАННЫХ ПРОТИВ БАКТЕРИАЛЬНЫХ И ВИРУСНЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ

1 ФБУН Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 603950, г Нижний Новгород, Россия;

2 ФБУН Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии

им. Пастера Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 197101, г Санкт-Петербург, Россия;

3 ФБГОУ ВПО Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, 603950, г. Нижний Новгород, Россия

В работе исследовали возможность патологических сдвигов аутоиммунного гомеостаза у лиц, получивших вакцинацию против пневмококковой инфекции и сезонного гриппа 2014—2015 гг.

Материал и методы. Оценку влияния вакцин против сезонного гриппа и пневмококковой инфекции производили отдельно друг от друга. В сыворотке крови вакцинированных лиц в различные сроки после вакцинации оценивали содержание аутоантител к двухцепочечной ДНК, кардиолипину классов IgM и IgG, ревматоидного фактора, аутоан-тител класса IgG к тиреоглобулину. У лиц, вакцинированных против пневмококка, дополнительно рассчитывали содержание в крови аутоантител к циклическому цитруллиновому пептиду, у лиц, вакцинированных против гриппа, — циркулирующих иммунных комплексов, а также Т-регуляторных клеток и T-хелперов 17-го типа. Результаты и обсуждение. Введение вакцины против пневмококковой инфекции приводило к транзиторному повышению у реципиентов уровней аутоантител к ДНК и стойкому — аутоантител к кардиолипину, однако не вызывало клинически выраженной патологии. Вакцина против сезонного гриппа не изменяла способности вакцинированных к продукции исследуемых факторов.

Выводы. В пределах исследуемых групп обе вакцины не вызывали развития манифестной аутоиммунной патологии, однако вакцинация против пневмококка повышала напряженность реакций гуморального аутоиммунного гомеостаза.

Ключевые слова: аутоиммунитет; вакцинация; аутоантитела; Th17; Т-регуляторные клетки; сезонный

грипп; пневмококковая инфекция. Для цитирования: Матвеичев А.В., Талаева М.В., Талаев В.Ю., Цыганова М.И., Никитина З.И., Мохонова Е.В., Коптелова В.Н., Сварваль А.В., Ферман Р.С., Лапин В.А., Мелентьев Д.А. Оценка аутоиммунного гомеостаза у лиц, вакцинированных против бактериальных и вирусных респираторных инфекций. Иммунология. 2016; 37(5): 256-261. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-256-261

Matveichev A.V.1, Talayeva M.V.1, Talaev V.Yu.1, Tsiganova M.I.1, Nikitina Z.I.1, Mokhonova E.V.1, Koptelova V.N.1, Svarval A.V.2, Ferman R.S.2, Lapin V.A.1

AUTOIMMUNE HOMEOSTASIS EVALUATION IN HUMANS VACCINATED AGAINST BACTERIAL AND VIRAL RESPIRATORY INFECTIONS

1 Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Federal consumer Rights Protection and Human Health control Service, 603950, nizhny novgorod, Russia;

2 Pasteur Saint-Petersburg Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Federal consumer Rights Protection and Human Health control Service, 197101, Saint-Petersburg, Russia;

3 N.I. Lobachevsky nizhny novgorod State University, 603950, nizhny novgorod, Russia

In current study we investigated the possibility of pathologic shifts in autoimmune homeostasis in humans, vaccinated against pneumococcal infection and seasonal influenza in 2014-2015 influenza season.

Materials and Methods. The effects of antipneumococcal and antiinfluenza vaccinations were evaluated separately. IgM and IgG antibodies to double-strand DNA and cardiolipin, counts of rheumatoid factor, IgG antibodies to thyroglobulin were assayed at different time points in serum of all vaccinees. In persons, vaccinated against pneumococcal infection, we also evaluated counts of antibodies to cyclic citrullinated protein. In persons, vaccinated against influenza, counts of Th17 cells and T-regulatory cells were studied additionally.

Results. Vaccination against pneumococcus induced temporary rise in anti-DNA antibodies, and prolonged rise of anti-

Для корреспонденции: Матвеичев Алексей Валерьевич, канд. биол. наук, зав. лаб. иммунохимии ФБУН ННИИЭМ, E-mail: aleksei [email protected]

ORIGINAL ARTICLE

cardiolipin antibodies, however, did not induce any symptomatic autoimmune disorder. Vaccination against seasonal influenza did not induce any changes in autoimmune homeostasis.

Conclusion. All investigated vaccines did not induce any clinically apparent autoimmune diseases, however, antipneumo-coccal vaccination was able to increase intensity of humoral autoimmune reaction in its recipients.

Keywords: autoimmunity; vaccination; autoantibodies; Th17; T-regulatory cells; seasonal influenza; pneumococcal infection.

For citation: MatveichevA.V., TalayevaM.V., Talaev V.Yu., TsiganovaM.I., Nikitina Z.I., MokhonovaE.V., Koptelova V.N., Svarval A.V., Ferman R.S., Lapin V.A. Autoimmune homeostasis evaluation in humans vaccinated against bacterial and viral respiratory infections. Immunologiya.2016; 37(5): 256-261. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-256-261 For correspondence: Matveichev Alexey Valeryevich, cand. biol. sci., head. laboratory of immunochemistry Academician I.N. Blokhina Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology, E-mail: [email protected]

conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Funding. The study had no sponsorship.

Received 02.06.16 Accepted 07.06.16

введение. Респираторные инфекции бактериальной и вирусной этиологии, в частности, пневмококковая инфекция и сезонный грипп, являются социально значимой проблемой для России и мира, эффективным решением которой является профилактическая вакцинация [1, 2]. Проведение массовых вакцинационных кампаний позволяет существенно снизить заболеваемость и смертность от данных инфекций [3, 4]. В то же время, как уже отмечалось в нашей предыдущей работе [5], в научной литературе существуют определенные противоречия в области оценки возможности и частоты клинически значимых аутоиммунных сдвигов, вызываемых профилактической вакцинацией: большинство ученых оценивают риски вакцинации, в том числе связанные с аутоиммунитетом, как незначительные, в то время как некоторые научные группы полагают риск развития аутоиммунной патологии после проведения профилактической вакцинации, особенно массовой, существенно недооцененным. Наличие указанных противоречий усугубляется ограниченностью экспериментальной базы в отношении взаимосвязи аутоиммунного гомеостаза и вакцинации — большинство работ по данной теме являются статистическими. Описанные выше противоречия активно используются движениями противников вакцинации, спекулирующими непроверенными данными и сознательно поддерживающими недоверие к идее вакцинопрофилактики, что наносит заметный вред защите здоровья общества. Таким образом, задача проведения экспериментальных исследований, направленных на объективную оценку безопасности использования наиболее широко применяемых профилактических вакцин с позиций возможности индукции аутоиммунной патологии, по-прежнему является весьма актуальной. Данное исследование — продолжение работы нашей экспериментальной группы в указанном направлении.

Цель данной работы — прямая экспериментальная оценка изменений аутоиммунного гомеостаза у лиц, получавших вакцинацию субъединичной вакциной Пневмо-23, содержащей капсульные антигены 23 штаммов Streptococcus pneumonia (1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, 10А, 11А, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F), а также лиц, вакцинированных вак-

циной Гриппол против сезонного гриппа 2014-2015 гг. (содержит антигенный материал А / Калифорния / 07 / 2009 (H1N1) р<1т09-подобного вируса; А / Виктория / 361 / 2011 (Н3П2-подобного вируса; В / Массачусетс / 2 / 2012-подобного вируса).

Материал и методы

Исследуемым материалом являлись образцы сыворотки и цельной крови лиц, получивших профилактическую вакцинацию против пневмококковой инфекции (вакцина Пневмо-23 (Sanofi-Pasteur, Франция), исследуемая группа — военнослужащие, средний возраст 19,48 ± 0,2 года, n=54, 100% мужчин) и сезонного гриппа 2014—2015 гг. (вакцина Гриппол (Петровакс-Фарм, Россия), исследуемая группа — медицинские работники и пациенты гастроэнтерологического профиля, ср. возраст 48 ± 12 лет, n = 31, 5% мужчин). Влияние каждой вакцины на аутоиммунный гомеостаз реципиентов оценивали отдельно. Сыворотку забирали в объеме 2 мл в вакуумные пробирки с активатором фактора свертывания, образцы крови — в объеме не менее 16 мл в пробирки с гепарином натрия (Vaccuette, Greiner Bio-One, Германия), материал брали в работу не позднее, чем через 2 ч после забора. У лиц, вакцинированных против пневмококка, кровь забирали на 20, 65, 110, 153, 192, 246, 276, 319-й дни после введения вакцины, в образцах оценивали содержание ревматоидного фактора (РФ) методом РПГА, аутоантител класса IgG к тиреоглобули-ну (анти-ТГ), а также аутоантител к двухцепочечной ДНК и кардиолипину классов IgM и IgG (анти-ДНК-IgM/IgG и анти-КЛ-IgM/IgG соответственно) с помощью экспериментальных иммуноферментных тест-систем, разработанных лабораторией иммунохимии (результат измерения концентрации представляется как отношение измеренной оптической плотности исследуемого образца к оптической плотности лабораторного контроля — среднего значения оптической плотности в выборке здоровых доноров, n = 100). Содержание аутоантител класса IgG к циклическому цитруллиновому пептиду (анти-CCP) оценивали с помощью иммуноферментных тест-систем «Anti-CCP ELISA» (Euroimmun, Германия). Сравнение показателей велось с лицами контрольной группы (n = 24), имеющими тот же половоз-

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Таблица 1

влияние вакцины Пневмо-23 на продукцию аутоантител к ДнК у вакцинированных лиц

Срок наблюдения, дни Средний индекс IgM к ДНК Статистическое отличие от контроля Средний индекс IgG к ДНК Статистическое отличие от контроля

20 1,84 ± 0,11 Недостоверно 1,71 ± 0,14 Недостоверно

65 1,85 ± 0,15 " " 1,75 ± 0,15 " "

105 1,93 ± 0,13 " " 2,13 ± 0,07 Достоверно, р < 0,05

153 1,94 ± 0,11 " " 2,07 ± 0,07 Недостоверно

192 2,19 ± 0,11 Достоверно, р < 0,05 1,91 ± 0,10 " "

246 2,3 ± 0,18 То же 1,92 ± 0,10 " "

276 2,48 ± 0,25 " " 1,93 ± 0,10 " "

319 1,82 ± 0,17 Недостоверно 1,72 ± 0,08 " "

растнои состав, но не получавшими вакцинацию от пневмококковой инфекции и не проходившими военную службу. У вакцинированных против сезонного гриппа кровь забирали спустя 3—4 мес после вакцинации, в сыворотке крови оценивали содержание РФ, анти-ДНК-IgM/IgG, анти-КЛ-IgM/IgG, анти-ТГ указанными выше методами, высоко- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ВМК и НМК ЦИК) патентованным турбидиме-трическим способом (патент № 2415430G01N33/52 «Способ определения циркулирующих иммунных комплексов»). Также в крови данных лиц оценивали содержание Т-хелперов 17-го типа (Th17), как клеток фенотипа CD4+CD161+, и Т-регуляторных клеток (Т-рег) как клеток фенотипа CD4+CD25+FoxP3+ методом лазерной проточной цитофлуорометрии. Окрашивали клетки антителами в соответствии с рекомендациями производителя (все антитела фирмы eBioscience, США), использовались следующие флюоресцентные метки: CD4 — FITC, CD25 — APC, CD161 и FoxP3 — PE. Пермеабилизацию мембран,

Таблица 2

влияние вакцины Пневмо-23 на продукцию аутоантител к кардиолипину у вакцинированных лиц

Срок наблюдения, дни

Средний индекс IgM к кардиоли-пину

Статистическое отличие от контроля

Средний индекс IgG к кардиоли-пину

Статистическое отличие от контроля

20

65

105

153

192

246

276

319

1,94 ± 0,05

2,15 ± 0,07 2,11 ± 0,05 2,08 ± 0,08

2.3 ± 0,19

2.04 ± 0,08

2.05 ± 0,11 2 ± 0,11

Достоверно, p < 0,05

То же

1,80 ± 0,07

2 ± 0,11 1,93 ± 0,01 2,13 ± 0,05 1,89 ± 0,07 1,99 ± 0,09 1,99 ± 0,08 1,83 ± 0,1

Достоверно, p < 0,05

То же

необходимую для окрашивания FoxP3, производили набором «Foxp3 / Transcription Factor Staining Buffer Set» (eBioscience, США). Группой сравнения выступали лица того же половозрастного состава, что и опытная группа, однако не прививавшиеся против сезонного гриппа либо иных инфекций не менее 2 лет, не имевшие истории ОРЗ в течение полугода и истории аутоиммунных заболеваний в стадии обострения (n = 12). Статистическую обработку проводили с помощью ^-критерия Манна—Уитни (титры РФ и аутоантител к тиреоглобулину) или i-критерия Стьюдента (все остальные данные).

результаты и обсуждение

Как отмечалось в нашей предыдущей работе, аутоантитела к ДНК и кардиолипину имеют существенное клиническое значение, являясь маркерами и патологическим началом ряда аутоиммунных заболеваний — ревматоидного артрита (анти-ДНК), системной красной волчанки (анти-ДНК и анти-КЛ), антифосфолипидного синдрома (анти-КЛ) [5]. Результат оценки влияния вакцины Пневмо-23 на продукцию анти-ДНК и анти-КЛ отображен на рис. 1, а также в табл. 1, 2. Как можно видеть, индекс тиров анти-ДНК-IgM, исходно не отличавшийся от контрольных значений, начинал

Аутоантитела к кардиолипину

2,4 и 2,221,81,61,41,21-

Аутоантитела к ДНК

2,62,42,221,81,61,41,21 -

20

65

105

■IgM

■IgG

153 192 246 - Контроль IgM -

276 319 Дни t— Контроль IgG

Рис. 1. Влияние вакцины Пневмо-23 на продукцию аутоантител к ДНК и кардиолипину. Специфичность аутоантител указана над графиками.

Пятиконечной звездой обозначены достоверные различия концентраций IgM-аутоантител между группой вакцинированных и невакцинирован-ных лиц (p < 0,05), четырехконечной звездой обозначены достоверные различия концентраций IgG-аутоантител между группой вакцинированных и невакцинированных лиц (p < 0,05).

ORIGINAL ARTICLE

со 105-го дня наблюдения испытывать тенденцию к подъему, которая приобретала достоверность к 192-му дню и оставалась таковой до конца наблюдения, снижаясь до значений контроля только к 319-му дню. Индекс титра анти-ДНК-IgG имел единственную точку достоверного повышения — 105-й день после вакцинации. Содержание аутоантител к КЛ практически сразу же после вакцинации (начиная с первой временной точки — 20 дней) поднималось выше контрольных значений как для ^М, так и IgG и оставалось достоверно повышенным на протяжении всего срока наблюдения. Следует, однако, отметить, что, несмотря на обнаруженные нами изменения, вакцинация не вызвала ни одного случая аутоиммунного заболевания среди участников исследования за все время наблюдения. Наряду с перечисленными выше аутоантителами, имеющими достаточно широко диагностическое значение, нами также оценивались маркеры, характерные в первую очередь для ревматоидного артрита, — РФ и анти-ССР. Исследование уровня РФ применяется в клинической практике уже более 50 лет и в данный момент является одним из классификационных критериев ревматоидного артрита [6]. Антитела к ССР — относительно новый маркер. Их мишенью являются белки, претерпевшие цитруллинирова-ние — посттрансляционную модификацию содержащегося в них аргинина в цитруллин [6, 7], происходящую при воспалении. В ходе эксперимента нами проведены измерения титра ревматоидного фактора во всех временных точках и аутоантител к ССР — в точках 192, 246, 276, 319-го дней с момента вакцинации (на данные точки пришлось максимальное повышение индексов анти-ДНК, также используемых в диагностике артрита). В обоих случаях отличий между группой вакцинированных и группой контроля не наблюдалось во всех временных точках. Исследование титра анти-ТГ выбрано нами в качестве модели оценки парадоксальных аутоиммунных сдвигов, связываемых с вакцинацией (ситуация развития аутоиммунного сдвига, при котором отсутствует химическое или стерическое сходство между введенным антигеном и мишенью последующего аутоиммунного ответа), известных как редкое осложнение вакцинации у человека [8] и животных [9]. В ходе исследования установлено отсутствие достоверных различий в титрах анти-ТГ между группой вакцинированных и группой контроля.

Приняв во внимание индуцированный вакциной Пневмо-23 подъем содержания анти-ДНК и анти-КЛ, а также данные нашей предыдущей работы по вакцине Регевак В (вакцина оказывала комплексное регуляторное действие на аутоагрессивный ответ) [5], мы решили в работах по вакцине Гриппол расширить число оцениваемых факторов, а именно

— оценить у вакцинированных лиц наряду с растворимыми факторами аутоиммунитета содержание клеток-эффекторов аутоиммунного гомеостаза

— ТЫ7 и Т-рег. В то же время в силу невозмож-

ности регуляторного и многократного взятия материала от одного и того же реципиента вакцины Гриппол мы были вынуждены ограничиться однократным забором. Результаты оценки влияния вакцины Гриппол на содержание анти-ДНК и анти-КЛ, а также циркулирующих иммунных комплексов представлены на рис. 2. Из рисунка следует, что введение Гриппола не изменяло способности вакцинируемых к продукции данных факторов как в сторону повышения, так и понижения (средний индекс для анти-ДНК-^М у лиц контрольной группы составил 2,37 ± 0,18, у вакцинированных 2,17 ± 0,13; средний индекс для анти-ДНК-IgG у лиц контрольной группы составил 1,75 ± 0,1, у вакцинированных лиц 1,69 ± 0,05; средний индекс для анти-КЛ-^М у лиц контрольной группы был 1,87 ± 0,13, у вакцинированных 1,9 ± 0,07; средний индекс для анти-КЛ-IgG у лиц контрольной группы составил 2,14 ± 0,16, у вакцинированных лиц 2,02 ± 0,15). Содержание ЦИК у вакцинированных в сравнении с невакцинированными имело тенденцию к снижению (совпадающую с таковой для вакцины Регевак В, [5]), которая, однако, также осталась недостоверной (среднее содержание НМК ЦИК у лиц контрольной группы 386,4 ± 52,46 усл. ед., у вакцинированных 356 ± 11,18 усл. ед.; средний индекс для ВМК ЦИК у лиц контрольной группы 117,8

31 2,52-

а 1,54

х

5 1"

0,50

рц Ш ■

11 ш 11

1дМ ДО

Антитепа к ДНК

1дМ ДО

Антитела к кардиолипину

усл. ед.

500 -

450"

400"

350"

300"

250"

200"

150 "

100 "

50-

0-

НМК До вакцинации

ВМК

После вакцинации

Рис. 2. Влияние вакцины Гриппол на продукцию гуморальных факторов аутоиммунитета.

а — влияние на продукцию аутоантител к ДНК и кардиолипину; б — влияние на продукцию циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). НМК — низкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы, ВМК — высокомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы.

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Рис. 3. Влияние вакцины Гриппол на содержание FoxP3+ Т-регуляторных клеток и ТЫ7.

а—в — данные репрезентативного эксперимента, содержание Т-регуляторных клеток и ТЪ17 до вакцинации (а — распределение клеток по светорас-сеиванию; б — выделение FoxP3+ Т-регуляторных клеток; в — выделение CD4+CD161+ ТЪ17; оцениваемые популяции в обоих случаях находятся в верхнем правом квадранте); г—е — данные репрезентативного эксперимента, содержание Т-регуляторных клеток и ТЬ17 после вакцинации (г — распределение клеток по светорассеиванию; д — выделение FoxP3+ Т-регуляторных клеток; е — выделение CD4+CD161+ ТЪ17; оцениваемые популяции в обоих случаях находятся в верхнем правом квадранте). Оцениваемые маркеры и регистрируемые параметры указаны по осям, процентное соотношение клеток — в углах квадрантов; ж — среднее содержание Т-регуляторных клеток и Ть17.

± 27,8 усл. ед., у вакцинированных 78,31 ± 11,18 усл. ед., обе тенденции к понижению недостоверны). Лабораторные нормы при этом составляют для НМК ЦИК 380 усл. ед., для ВМК ЦИК — 50 усл. ед. Также не изменялась способность к продукции РФ и анти-ТГ (для РФ — сумма рангов титров не-вакцинированных лиц — 215,5; сумма рангов титров вакцинированных — 280,5; ^-критерий эмпирический — 90,5; U-критерий критический для p < 0,05 — 72; для анти-ТГ — сумма рангов титров не вакцинированных лиц 211,5; сумма рангов титров вакцинированных лиц 253,5; U-критерий эмпирический — 67; U-критерий критический для p < 0,05 — 68).

Th17 и Т-рег являются важнейшими участниками поддержания аутоиммунного гомеостаза человека

[10]. В то же время в работах по изучению особенностей вакцинации исследованию данных клеток придается незаслуженно малое внимание. Наша предыдущая работа [5] показала возможность существенного влияния вакцинации по крайней мере на систему Т-рег (повышение числа Т-рег у вакцинированных). Однако в отличие от вакцины против гепатита В Гриппол не обладал способностью влиять на численное содержание Т-рег, а также ТЫ7: содержание СВ4+СВ25+БохР3+ Т-рег в крови вакцинированных лиц составляло 2,7 ± 0,4%, у лиц контрольной группы — 2,76 ± 0,31%; содержание СВ4+СЭ161+ ТЫ7 у вакцинированных — 10,11 ± 0,9%, у контрольной группы — 9,66 ± 0,8%. Статистически достоверных различий нами не зафиксировано. Графические данные представлены на рис. 3.

Заключение

Таким образом, нами показано, что вакцины против бактериальных и вирусных инфекций дыхательных путей, а именно Пневмо-23 и Гриппол, в пределах исследуемых групп не вызывали у вакцинированных лиц развития клинически значимых сдвигов аутоиммунного гомеостаза, однако вакцина была способна на длительное время повышать напряженность аутоиммунных реакций у привитых лиц. Вопрос о природе обнаруженных сдвигов и целесообразности вынесения лиц с подобными сдвигами в группу риска требует дальнейшего исследования. В целом полученные данные поддерживают точку зрения о правильности имеющейся оценки степени риска развития негативных последствий вакцинации как весьма низкой.

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

литература

1. ciprero K., Zykov K.A., Briko N.I, Shekar T., Sterling T.M., Bitieva E. et al. Safety and Immunogenicity of a Single Dose 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine in Russian Subjects. Hum. Vaccin. Immunother. 2016; 5: 0. [Epub ahead of print]

2. Rewar S., Mirdha D., Rewar P. Treatment and Prevention of Pandemic H1N1 Influenza. Ann. Glob. Health. 2015; 81(5): 645—53.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2012; 61: 816—9.

4. Flannery B., Clippard J., Zimmerman R.K., Norwalk M.P., Jackson M.L., Jackson L.A. et al. Early Estimates of Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness — United States, January 2015. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2015; 64(1): 10—5.

5. Матвеичев А.В., Плеханова М.В., Талаев В.Ю., Цыганова М.И., Кузнецов К.В., Коршунова Е.А. и др. Оценка аутоиммунного го-меостаза у лиц, вакцинированных против гепатита B. Иммунология. 2015; 36(6): 348—52.

6. Chatfield S.M., Wicks I.P., Sturgess A.D. et al. Anti—citrullinated peptide antibody: death of the rheumatoid factor? M.J.A. 2009; 190: 693—5.

7. Hayashi N., Nishimura K., Kumagai S. New biomarkers for rheumatoid arthritis. Rinsho Byori. 2008; 56(4): 297—308.

ORIGINAL ARTICLE

8. Hernán Martinez J., Corder E., Uzcategui M. et al. Subacute thyroiditis and dyserythropoesis after influenza vaccination suggesting immune dysregulation. Bol. Asoc. Med. P.R. 2011; 103(2): 48—52.

9. Scott-Moncrieff J.C., Azcona-Olivera J., Glickman N.W. et al. Evaluation of antithyroglobulin antibodies after routine vaccination in pet and research dogs. J. AmVet. Med. Assoc. 2002; 221(4): 515—21.

10. Kuchroo V.K., Ohashi P.S., Sartor R.B., Vinuesa C.G. Dysregulation of immune homeostasis in autoimmune diseases. Nat. Med. 2012; 18(1): 42—7.

references

1. Ciprero K., Zykov K.A., Briko N.I., Shekar T., Sterling T.M., Bitieva E. et al. Safety and Immunogenicity of a Single Dose 23-Valent Pneumococcal Polysaccharide Vaccine in Russian Subjects. Hum. Vaccin. Immunother. 2016; 5: 0. [Epub ahead of print]

2. Rewar S., Mirdha D., Rewar P. Treatment and Prevention of Pandemic H1N1 Influenza. Ann. Glob. Health. 2015; 81(5): 645—53.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Use of 13-valent pneu-mococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysac-charide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2012; 61: 816—9.

4. Flannery B., Clippard J., Zimmerman R.K., Norwalk M.P., Jackson M.L., Jackson L.A. et al. Early Estimates of Seasonal Influenza Vaccine Effectiveness — United States, January 2015. MMWR Morb. Mortal Wkly Rep. 2015; 64(1): 10—5.

5. Matveichev A.V., Plekhanova M.B., Talayev V.Y., Tsiganova M.I., Kuznetsov K.V., Korshunova E.A. et al. Autoimmune homeostasis evaluation in humans vaccinated against hepatitis B. Immunologiya. 2015; 36(6): 348—52. (in Russian)

6. Chatfield S.M., Wicks I.P., Sturgess A.D. et al. Anti—citrullinated peptide antibody: death of the rheumatoid factor? M.J.A. 2009; 190: 693—5.

7. Hayashi N., Nishimura K., Kumagai S. New biomarkers for rheumatoid arthritis. Rinsho Byori. 2008; 56(4): 297—308.

8. Hernán Martinez J., Corder E., Uzcategui M. et al. Subacute thy-roiditis and dyserythropoesis after influenza vaccination suggesting immune dysregulation. Bol. Asoc. Med. P.R. 2011; 103(2): 48—52.

9. Scott-Moncrieff J.C., Azcona-Olivera J., Glickman N.W. et al. Evaluation of antithyroglobulin antibodies after routine vaccination in pet and research dogs. J. Am.Vet. Med. Assoc. 2002; 221(4): 515—21.

10. Kuchroo V.K., Ohashi P.S., Sartor R.B., Vinuesa C.G. Dysregulation of immune homeostasis in autoimmune diseases. Nat. Med. 2012; 18(1): 42—7.

Поступила 02.06.16 Принята в печать 07.06.16