Оценка аутоиммунного гомеостаза у лиц, вакцинированных против гепатита B

Матвеичев Алексей Валерьевич; Плеханова М.В.; Талаев В.Ю.; Цыганова М.И.; Кузнецов К.В.; Коршунова Е.А.; Уткин О.В.; Никитина З.И.; Мохонова Е.В.; Коптелова В.Н.; Павлова Н.П.

УДК 615.371:578.891].06:616.151.511]-078.33

Матвеичев А.В.1, Плеханова М.В.1, Талаев В.Ю.1, Цыганова М.И.1, Кузнецов К.В.2, Коршунова Е.А.2, Уткин О.В.1, Никитина З.И.1, Мохонова Е.В.1, Коптелова В.Н.1, Павлова Н.П.3

оценка аутоиммунного гомеостаза у лиц, вакцинированных против гепатита b

1ФБУН Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. академика И.Н. Блохиной Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 603950, г. Нижний Новгород; 2ГБУЗ Нижегородской области Нижегородский областной центр крови им. Н.Я. Климовой, 603950, г. Нижний Новгород; 3ФБГОУ ВПО Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского, 603950, г. Нижний Новгород

В работе исследовали возможность патологических сдвигов аутоиммунного гомеостаза у лиц, получивших вакцинацию против вирусного гепатита B.

Материал и методы: В сыворотке крови вакцинированных лиц до и после введения вакцины с интервалом 1 мес оценивали содержание протективных антител к HBsAg и растворимых факторов аутоиммунитета - аутоан-тител к двухцепочечной ДНК, кардиолипину классов IgM и IgG, ревматоидного фактора, высоко- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов. Также оценивали изменение содержания в периферической крови Т-регуляторных клеток и способность мононуклеарных клеток продуцировать ИЛ-17 после активации. Результаты и обсуждение. Исходное содержание факторов растворимого аутоиммунитета у большинства лиц экспериментальной группы превышало нормальные значения. Введение вакцины против гепатита B приводило к снижению содержания IgM антител к ДНК (в 1,13 раза) и IgG антител к кардиолипину (в 1,27 раза), повышению процентного содержания Т-регуляторных клеток (в 1,64 раза). При этом вакцина эффективно вызывала специфический ответ против HBsAg у 42% вакцинированных после введения 1 дозы.

Выводы: Введение вакцины против гепатита B не вызывает сдвигов аутоиммунного гомеостаза в сторону патологических реакций, более того, демонстрирует иммунорегуляторное действие, оставаясь эффективной профилактической мерой.

Ключевые слова: аутоиммунитет; вакцинация; аутоантитела; интерлейкин-17; Т-регуляторные клетки.

Для цитирования: Иммунология. 2015; 36(6): 348-352.

Matveichev A.V.1, Plekhanova M.V.1, Talayev V.Yu. 1, Tsiganova M.I.1, Kuznetsov K.V.2, Korshunova E.A.2, Utkin O.V.1, Nikitina Z.I.1, Mokhonova E.V.1, Koptelova V.N.1, Pavlova N.P.3

AUTOIMMUNE HOMEOSTASIS EVALUATION IN HUMANS VACCINATED AGAINST HEPATITIS B

'Academician I. N. Blokhina Nizhny Novgorod Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Russian Federal Consumer Rights Protection and Human Health Control Service, 603950, Nizhny Novgorod, Russia; 2N.Ya. Klimova Blood Center of Nizhny Novgorod District, 603950, Nizhny Novgorod, Russia; 3 N.I. Lobachevsky Nizhny Novgorod State University, 603950, Nizhny Novgorod, Russia

We evaluated the possibility of pathologic shifts in autoimmune homeostasis in persons who have received vaccination against hepatitis B virus.

Materials and Methods. Protective antibodies against HBsAg and soluble factors of autoimmunity: autoantibodies to double-strand DNA, cardiolipin (IgM and IgG), rheumatoid factor and high- and low molecular weight circulating immune complexes, were ELISA-measured in serum of vaccinated people before and one month after vaccination. Also we evaluated percentage of T-regulatory cells in peripheral blood samples and the ability of mononuclear cells to produce IL-17 after short stimulation.

Results. Before vaccination most of participants had increased levels of autoantibodies. One month after single dose of hepatitis B vaccine, the levels of IgM antibodies against DNA and IgG antibodies against cardiolipin decreased (1,13 times and 1,27 times respectively), but T-regulatory cells percentage increased in peripheral blood samples by 1,64 times. Single dose of vaccine induced HBsAg-specific antibody levels in 42% of vaccinated patients.

Conclusion. Vaccination against hepatitis B did not induce pathologic shifts in autoimmune homeostasis, furthermore it demonstrated immunoregulatory effect yet being highly effective as prophylaxis.

Keywords: autoimmunity; vaccination; autoantibodies; interleukine-17; T-regulatory cells.

citation: Immunologiya.2015; 36(6): 348-352.

введение. Профилактическая вакцинация является одним из наиболее эффективных способов предотвращения развития инфекционных заболеваний. В то же время вопрос о возможности развития аутоиммунной патологии после профилактической вакцинации и возможной частоте таких событий неоднократно поднимался в научной литературе и по сей

Для корреспонденции: Матвеичев Алексей валерьевич,

aleksei_matveichev@list.ru;

For correspondence: Matveichev Aleksei Valerievich, aleksei_ matveichev@list.ru

день остается остродискуссионным. Отправной точкой для его рассмотрения стала проведенная в США в 1976-1977 гг. кампания по вакцинации против вируса гриппа A/New Jersey/76, во время которой было зафиксировано 10-кратное повышение заболеваемости синдромом Гийена-Барре (СГБ) [1-4], в результате чего 16.12.1976 г. на программу был наложен мораторий [5], а к проблеме привлечено существенное внимание. Неоднократные последующие исследования вакцин против прочих сезонных штаммов гриппа не выявили связи между их введением и риском развития СГБ [6, 7], однако при исследовании других вакцин были получены противоречивые данные. Так, при анализе итогов зарубежных

0) ч:

Рис. 1. Влияние вакцинации на продукцию аутоспецифических антител.

а - изменение концентрации антител к нативной ДНК, б - изменение концентрации антител к кардиолипину. Классы антител указаны по оси абсцисс. Первый забор крови осуществлялся до введения вакцины, повторный - через 1 мес после введения. Звездочкой обозначены достоверные различия между концентрациями антител до и после вакцинации (р < 0,05 в парном Т-тесте)

вакцинационных кампаний против гепатита B были выдвинуты диаметрально противоположные мнения - в работах M. Girard (2005) (анализ данных о проведении Расширенной программы вакцинации во Франции) [8], David A. Geier и Mark R. Geier (2005) (анализ данных по вакцинации в базе данных Системы учета негативных последствий вакцин -VAERS, США) [9], Miguel Hernan et al. (2004) (анализ данных клинической базы данных General Practice Research Database, Великобритания) [10] сообщалось о повышении риска развития рассеянного склероза у лиц, вакцинированных против гепатита B, в то время как в работе A.D. Sadovnick и D.W. Scheifele (2000) [11] (анализ данных по вакцинации школьников в Британской Колумбии) и в позиции Института медицины Национальной академии наук США [12] данная связь отвергалась. В работе Mikaeloff et al. (2009), выдвинута промежуточная точка зрения, где отрицается связь вакцинации против гепатита B и демиелинизирующих патологий ЦНС, за исключением вакцины Engerix B, которую авторы посчитали ассоциированной с повышенным риском склероза у ее реципиентов, особенно в долгосрочной перспективе [13]. Наиболее свежей работой относительно данной проблемы является

усл. 400-,

350-

зоо-

250200150100500-

ед.

До вакцинации После вакцинации

НМК

M

ВМК

Рис. 2. Влияние вакцинации на продукцию циркулирующих иммунных комплексов.

НМК ВМК -

- низкомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы, высокомолекулярные циркулирующие иммунные комплексы.

исследование Farez M.F., Correale J. (2011), декларирующее проведение анализа публикаций в Medline за период с 1966 по январь 2011 г., баз данных EMBASE (1977 - январь 2011) и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (1961 - январь 2011). По данным авторов, ассоциация между рассеянным склерозом и введением вакцин против гепатита B, гриппа, туберкулеза (БЦЖ), ассоциированной вакцины против кори, свинки, краснухи и полиомиелита отсутствует [14]. В то же время работа Huynh W. et al. (2008), также декларирующая обработку статей в Medline за период 1976-2007 гг., заявляет о связи вакцинации против гепатита B, бешенства, оспы, японского энцефалита, гриппа, коклюша с возникновением острого диссеминированного энцефаломиелита [15]. Обозначенные противоречия относительно вакцины против гепатита B, а также ряда других вакцин, представляют собой не только научно-медицинскую, но и существенную социальную проблему, так как ведут к росту активности противо-вакцинальных движений и недоверия к самой идее вакцинации. Также ситуация усугубляется существенной нехваткой экспериментальных исследований - так, по данным Salemi и D'Amelio (2012), с 1977 по 2009 г. по описываемой теме было опубликовано 517 статей, среди которых 246 описывало клинические случаи или являлось обсервационными исследованиями, 172 содержали теоретические изыскания, и лишь 99 представляли собой экспериментальные исследования [16]. Таким образом, очевидной является необходимость проведения экспериментальных исследований, направленных на оценку безопасности использования наиболее широко применяемых профилактических вакцин с позиций возможности индукции аутоиммунной патологии.

Цели и задачи. Целью данной работы стала прямая экспериментальная оценка изменений аутоиммунного го-меостаза у лиц, получающих вакцинацию рекомбинантной вакциной против гепатита B. До и после введения вакцины у вакцинированных лиц оценивали уровень продукции растворимых факторов аутоиммунитета (аутоантител к двух-цепочечной ДНК и кардиолипину, ревматоидного фактора, циркулирующих иммунных комплексов), активность клеток-продуцентов интерлейкина-17, считающихся основными эффекторами аутоиммунной патологии и процентное содержание Т-регуляторных клеток, подавляющих опасные и ау-тоагрессивные формы иммунных реакций. Также оценивали количество протективных антител к HBsAg с целью исследования эффективности вакцинации.

Материал и методы. Объектом исследования являлись образцы сыворотки и периферической крови клинически здоровых медицинских работников («=14), подлежащих в плановом порядке вакцинации (ревакцинации) против гепатита B вакциной «Регевак B» («Биннофарм», Россия). Сыворотка забиралась в объеме 2 мл в вакуумные пробирки c активатором фактора свертывания, образцы крови в объеме не менее 16 мл - в пробирки с гепарином натрия (Vaccuette, Greiner Bio-One, Германия). Забор материала производился дважды - до вакцинации и спустя 1 мес после введения первой дозы вакцины. Материал брали в работу не позднее чем через 2 часа после забора. В образцах сыворотки производилась оценка содержания аутоантител к двухцепочечной ДНК и кардиоли-пину классов IgM и IgG с помощью экспериментальных им-муноферментных тест-систем, разработанных лабораторией иммунохимии, высоко- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) патентованным турбиди-метрическим способом (патент № 2415430G01N33/52 «Способ определения циркулирующих иммунных комплексов»), ревматоидного фактора (РФ) методом радиальной иммуно-диффузии, антител к HBsAg с помощью иммунофермент-ных тест-систем «ВектоHBsAg-антитела» («Вектор-Бест», Россия). Из образцов периферической крови производили выделение мононуклеарных клеток периферической крови (МНПК) путем центрифугирования (45 мин; 1500 об/мин) на градиенте плотности «Диаколл-1077» (ДиаЭм, Россия), после чего полученные МНПК разделяли на 2 части. Часть 1 (не менее 2 • 106 клеток) использовали для оценки содержа-

пг/мл 8

7 .

6

5

4

3

2

1

До вакцинации

1—z---1

После вакцинации

Рис. 3. Влияние вакцинации на продукцию мононуклеарными клетками периферической крови интерлейкина-17.

Первый забор крови осуществлялся до введения вакцины, повторный -через 1 мес после введения.

ния Т-регуляторных клеток (T-reg), часть 2 (не менее 6106 клеток) - для оценки активности продуцентов интерлейкина-17 (ИЛ-17). Содержание T-reg оценивали цитофлюориме-трически с помощью цитофлюориметра FacsCalibur (Becton Dickinson, США). T-регуляторными клетками считали клетки с фенотипом CD4+CD25+FoxP3+. Для окрашивания указанных маркеров применяли антитела к CD4, меченные FITC, антитела к CD25, меченные APC, антитела к FoxP3, меченные PE (все - производства eBioscience, США). Пермеабилизацию мембран, необходимую для окрашивания FoxP3, производили набором «Foxp3 / Transcription Factor Staining Buffer Set» (eBioscience, США) согласно инструкциям производителя. Для оценки функции ИЛ-17-продуцентов производили кратковременное, в течение 6 часов, культивирование МНПК в среде RPMI-1640 (Gibco, США), обогащенной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (PAA Laboratories, Германия -США) и 58,4 мг L-глутамина на 100 мл среды («ДиаЭм», Россия) в присутствии 20 нг/мл форбол-12-миристат-13-ацетата и 1 мкг/мл иономицина (оба производства Sigma-Aldrich, США) при температуре 37 °C и 5% CO2. Каждую пробу МНПК засевали в 2 лунки 24-луночного планшета (Greiner Bio-One, Германия), по 3-5-106 клеток на 1 лунку, при этом в одну лунку вносили форбол-12-миристат-13-ацетат и ио-номицин, в другую - нет. После культивирования собирали супернатант культур и оценивали в нем содержание ИЛ-17 с помощью иммуноферментных тест-систем «Интерлейкин-17 - ИФА - БЕСТ» («Вектор-Бест», Россия). Статистическую достоверность оценивали с помощью U-критерия Манна-Уитни (титры ревматоидного фактора) или парного Т-критерия Стьюдента (все остальные данные).

результаты и обсуждение. Изменение уровней аутоан-тител к двуцепочечной ДНК (анти-ДНК) и кардиолипину (анти-КЛ) является одним из важных критериев оценки аутоиммунного гомеостаза. Анти-ДНК относятся к группе анти-нуклеарных антител, повышение уровней которых характерно для ряда системных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный и ювенильный идиотипический артриты, системная красная волчанка (СКВ), склеродермия [18], анти-КЛ представляют группу антифосфолипидных антител, характерных для СКВ и антифосфолипидного синдрома [19]. Нами было показано, что введение вакцины «Регевак B» не влияло на количество анти-ДНК-IgG и анти-КЛ-IgM, поскольку индексы их концентраций (отношение измеренной оптической плотности исследуемого образца к оптической плотности лабораторного контроля - среднего значения оптической плотности в выборке здоровых доноров, n = 100) статистически не отличались у одних и тех же лиц до и после вакцинации (1,95 ± 0,23 для анти-ДНК-IgG и 1,98 ± 0,15 для анти-КЛ-IgM до вакцинации, 1,98 ± 0,19 для анти-ДНК-IgG

и 2,17 ± 0,1 для анти-КЛ-IgM после вакцинации, p > 0,05). В то же время содержание анти-ДНК-IgM и анти-КЛ-IgG достоверно снижалось (2,1 ± 0,2 для анти-ДНК-IgM и 2,05 ± 0,1 для анти-КЛ-IgG до вакцинации, 1,86 ± 0,14 для анти-ДНК-IgM и 1,61 ± 0,12 для анти-КЛ-IgG после вакцинации) (рис. 1). При этом следует отметить, что у большинства вакцинированных лиц исходные значения индексов содержания как анти-ДНК, так и анти-КЛ находились выше уровней, определенных нами как норма.

Циркулирующие иммунные комплексы и ревматоидный фактор являются маркерами длительной активации иммунной системы. В низких концентрациях оба типа данных маркеров могут обнаруживаться у клинически здоровых людей, в особенности старшего возраста, однако длительное повышенное их содержание является высокочувствительным, хотя и неспецифическим признаком патологии. В ходе работы нами показано, что введение вакцины «Регевак В» не вызывает достоверного изменения в содержании ЦИК и РФ, несмотря на определенную тенденцию к снижению их концентраций (для РФ: сумма рангов титров до вакцинации 233, сумма рангов титров после вакцинации - 173, ^-критерий эмпирический 68, ^-критерий критический для p < 0,05-61; для ЦИК: содержание низкомолекулярных ЦИК до вакцинации 91,7 ± 10,8 усл.ед., после вакцинации - 71,8 ± 11,4; для высокомолекулярных ЦИК содержание до вакцинации 341,5 ± 26,7 усл.ед., содержание после вакцинации 321, ± 46,1 усл. ед.). Графически данные по содержанию ЦИК представлены на рис. 2.

Как упоминалось выше, ИЛ-17 и клетки, продуцирующие данный цитокин, являются активными участниками аутоиммунных воспалительных процессов различной локализации и этиологии, в частности, показана их значимая роль в патогенезе рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, ревматоидного артрита [20], аутоиммунной гемолитической анемии [21]. Концентрации ИЛ-17 в периферической крови и активность его продукции у лиц, страдающих аутоиммунными заболеваниями, может быть существенно выше, чем у здоровых доноров [21]. Поэтому логичным представлялось оценить активность продукции данного цитокина. Классическим подходом к оценке функции гетерогенной популяции продуцентов ИЛ-17 является применение митогенов при краткосрочном культивировании. В ходе работ нами было установлено, что продукция ИЛ-17 не отличалась до и после введения вакцины (6,45 ± 0,49 пг/мл до вакцинации, 5,3 ± 0,7 после вакцинации) (рис. 3).

Т-регуляторные клетки в отличие от ИЛ-17-продуцентов являются популяцией с выраженными иммуносупрессив-ными функциями, поддерживающими периферическую толерантность [22] и предотвращающими развитие аутоиммунных процессов [23]. Основным маркером классических T-регуляторных клеток является коэкспрессия высоких уровней CD25 и транскрипционного фактора FoxP3. Снижение уровней Т-регуляторных клеток характерно для ряда аутоиммунных патологий [24], а также первичного билиарного цирроза [25]. Нами оценивалось изменение числа FoxP3+ клеток во всем пуле CD4+CD25+ лимфоцитов, и было показано, что процентное содержание Т-регуляторных CD4+CD25+FoxP3+-клеток в периферической крови вакцинированных лиц повышалось спустя 1 месяц после вакцинации в 1,64 раза (7,8 ± 1,67% до вакцинации, 12,85 ± 1, 12% после вакцинации) (рис. 4). Также нами была проведена оценка эффективности введения вакцины «Регевак В» как профилактической защитной меры, которая определялась по изменению содержания в крови вакцинированных лиц протективных антител к HBsAg. До вакцинации ни один из вакцинируемых не имел концентрации антител к HBsAg, достигающей протективных значений (10 МЕ/мл), что послужило к включению их в исследование. После введения одной дозы «Регевак В» повышение содержания антител к HBsAg выше 10 МЕ/мл наблюдалось у 42,85% вакцинируемых (у 6 из 14). Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что в пределах исследуемой группы введение вакцины против гепатита B не

Рис. 4. Влияние вакцинации на содержание FoxP3+ Т-регуляторных клеток.

а—в - данные репрезентативного эксперимента, содержание Т-регуляторных клеток до вакцинации (а - распределение клеток по светорассеиванию,

б - выделение СБ4+СБ25+ популяции; в - выделение FoxP3+ Т-регуляторных клеток); г—е - данные репрезентативного эксперимента, содержание Т-регуляторных клеток после вакцинации у того же человека (г - распределение клеток по светорассеиванию; д - выделение СБ4+СБ25+ популяции; е - выделение FoxP3+ Т-регуляторных клеток). Оцениваемые маркеры и регистрируемые параметры указаны по осям, процентное соотношение клеток - в углах квадрантов; ж - среднее содержание Т-регуляторных клеток. Звездой обозначены достоверные различия между концентрациями антител до и после вакцинации (р < 0,05 в парном Т-тесте).

вызывало потенциально аутоагрессивных форм иммунного ответа и, напротив, показало иммунорегуляторное действие, не препятствующее успешному формированию защитного иммунитета.

Заключение. Оценка эффективности и безопасности применения иммунобиологических препаратов, в том числе вакцин, является важной задачей для практического здравоохранения. Являясь эффективной защитной мерой, вакцинация, как и всякое воздействие на функционирование иммунной системы, несет и потенциальный риск развития побочных эффектов, который должен быть тщательно и разносторонне оценен. При этом как переоценка, так и недооценка такого риска могут подорвать доверие к самой идее профилактической иммунизации, нанеся существенный ущерб системе здравоохранения. Полученные нами данные показывают, что введение вакцины «Регевак В» не вызывает патологических сдвигов аутоиммунного гомеостаза даже при вакцинации лиц, исходно имеющих повышенные значения содержания растворимых факторов аутоиммунитета, и таким образом, поддерживают представленные во введении работы, декларирующие отсутствие повышения риска развития аутоим-

мунных заболеваний при вакцинации против гепатита B. Тем не менее, мы считаем, что работы в области оценки безопасности вакцинации как против гепатита B, так и против других социально значимых заболеваний, должны быть продолжены с расширением списка заболеваний и с вовлечением различных социальных и профессиональных групп.

литература

1. Belshe R.B. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2667-8.

2. Marks J.S., Halpin T.J. Guillain-Barr'e syndrome in recipients of A/New Jersey influenza vaccine. J. A. M. A. 1980; 243: 2490-4.

3. Schonberger L.B., Bregman D.J., Sullivan-Bolyai J.Z., Keen-lyside R.A., Ziegler D.W., Retailliau H.F. et al. Guillain-Barr'e syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976-1977. Am. J. Epidemiol. 1979; 110: 105-23.

4. Salemi S., D'Amelio R. Vaccinations and autoimmune diseases. Int. Rev. Immunol. 2010; 29: 239-46.

5. Langmuir A.D. Guillain-Barre syndrome: the swine influenza

virus vaccine incident in the United States of America, 197677: preliminary communication. J. Roy. Soc. Med. 1979; 72(9): 660-9.

6. Haber P., Sejvar J., Mikaeloff Y., DeStefano F. Vaccines and Guillain-Barré syndrome. Drug Saf. 2009; 32(4): 309-23.

7. Roscelli J.D., Bass J.W., Pang L. Guillain-Barré syndrome and influenza vaccination in the US Army, 1980-1988. Am. J. Epidemiol. 1991; 133(9): 952-5.

8. Girard M Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine. Autoimmun. Rev. 2005; 4: 96-100.

9. Geier D.A., Geier M.R. A case-control study of serious autoimmune adverse events following hepatitis B immunization. Autoimmunity. 2005; 38(4): 295-301.

10. Hernán M.A., Jick S.S., Olek M.J., Jick H. Recombinant hepatitis B vaccine and the risk of multiple sclerosis: A prospective study. Neurology. 2004; 63: 838-42.

11. Sadovnick A.D., Scheifele D.W. School-based hepatitis B vaccination programme and adolescent multiple sclerosis. Lancet. 2000; 355: 549-50.

12. Stratton K., Almario D.A., McCormick M.C. Eds. Immunization Safety Review: Hepatitis B Vaccine and Demyelinating Neurological Disorders (Free Executive Summary). 2002; Avaible at: http://books.nap.edu/openbook.php?record_id=10393&page=1 (Acessed 12 December 2014)

13. Mikaeloff Y., Caridade G., Suissa S., Tardieu M. Hepatitis B vaccine and the risk of CNS inflammatory demyelination in childhood. Neurology. 2009; 72: 873-80.

14. Farez M.F., Correale J. Immunizations and risk of multiple sclerosis: systematic review and meta-analysis. J. Neurol. 2011; 258(7): 1197-206.

15. Huynh W., Cordato D.J., Kehdi E., Masters L.T., Dedousis C. Post-vaccination encephalomyelitis: literature review and illustrative case. J. Clin. Neurosci. 2008; 15(12): 1315-22.

16. Salemi S., D'Amelio R. Could autoimmunity be induced by vaccination? Int. Rev. Immunol. 2010; 29: 247-69.

17. Almqvist N., Winkler T.H., Mertensson I.-L. Autoantibodies: Focus on anti-DNA antibodies. Self/Nonself. 2011; 2(1): 11-8.

18. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview. Can. Med. Assoc. J. 2003; 168(13): 1675-82.

19. Suh-Lailam B.B., Cromar A., Davis K.W., Tebo A.E. APhL antibody ELISA as an alternative to anticardiolipin test for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2012; 5(3): 210-15.

20. Waite J.C., Skokos D. Th17 Response and Inflammatory Autoimmune Diseases. Int. J. Inflamm. 2012; Avaible at: http://www. hindawi.com/journals/iji/2012/819467/ (Acessed 12 December 2014)

21. Hall A. M., Zamzami O. M., Whibley N., Hampsey D. P., Haggart A. M., Vickers M. A. et al. Production of the effector cytokine interleukin-17, rather than interferon-y, is more strongly associated with autoimmune hemolytic anemia. Haematology. 2012; 97(10): 1494-500.

22. Vignali D.A.A., Collison L.W., Workman C.J. How regulatory T cells work. Nature Rev. Immunol. 2008; 8: 523-32.

23. Dasgupta A., Saxena R. Regulatory T cells: a review. Natl. Med. J. India. 2012; 25(6): 341-51.

24. Dejaco Ch., Duftner Ch., Grubeck-Loebenstein B., Schirmer M. Imbalance of regulatory T cells in human autoimmune diseases. Immunology. 2006; 117(3): 289-300.

25. Lan R.Y., Cheng C., Lian Z.X., Tsuneyama K., Yang G.X., Moritoki Y. et al. Liver-targeted and peripheral blood alterations of regulatory T cells in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2006; 43(4): 729-37.

Поступила 06.04.15

references

1. Belshe R.B. Implications of the emergence of a novel H1 influenza virus. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2667-8.

2. Marks J.S., Halpin T.J. Guillain-Barr'e syndrome in recipients of A/New Jersey influenza vaccine. J. A. M. A. 1980; 243: 2490-4.

3. Schonberger L.B., Bregman D.J., Sullivan-Bolyai J.Z., Keen-

lyside R.A., Ziegler D.W., Retailliau H.F. et al. Guillain-Barr'e syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976-1977. Am. J. Epidemiol. 1979; 110: 105-23.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

4. Salemi S., D'Amelio R. Vaccinations and autoimmune diseases. Int. Rev. Immunol. 2010; 29: 239-46.

5. Langmuir A.D. Guillain-Barré syndrome: the swine influenza virus vaccine incident in the United States of America, 197677: preliminary communication. J. Roy. Soc. Med. 1979; 72(9): 660-9.

6. Haber P., Sejvar J., Mikaeloff Y., DeStefano F. Vaccines and Guillain-Barré syndrome. Drug Saf. 2009; 32(4): 309-23.

7. Roscelli J.D., Bass J.W., Pang L. Guillain-Barré syndrome and influenza vaccination in the US Army, 1980-1988. Am. J. Epidemiol. 1991; 133(9): 952-5.

8. Girard M. Autoimmune hazards of hepatitis B vaccine. Autoimmun. Rev. 2005; 4: 96-100.