CC BY
20
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
Отличительные пpизнаки злокачественных опухолей: новые оpиентиpы на пути pазвития онкологии
М.К.Мамедов
Национальный центр онкологии, г.Баку, Азербайджан
Резюме: Обзор посвящен 20-ти летию номинации перечня отличительных признаков злокачественных опухолей (ЗО) и концепции, описывающей их роль в канцерогенезе и опухолевой прогрессии. Автор назвал 10 отличительных признаков ЗО и кратко охарактеризовал каждый из них и кратко охарактеризовал вклад каждый из них и указал из вклад в фомирование и эволюцию ЗО.
Ключевые слова: злокачественные опухоли, отличительные признаки рака, канцерогенез.
Для цитирования: Мамедов М.К. Отличительные признаки злокачественных опухолей: новые ориентиры на
пути развития онкологии. Биомедицина (Баку). 2021;19(3):4-10. Б01: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
Поступила в редакцию: 02.06.2021. Принята в печать: 15.09.2021.
Hallmarks of malignant tumours: new indicators on way to oncology development
Mamedov M.K.
National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan
Abstract: The review is dedicated to 20 yearly anniversary of nomination of the list with hallmarks of malignant tumours (MT) and the concept described their role in carcinogenesis and tumour progression. The author named all 10 hallmarks of MT and briefly characterized each of them and indicated its contribution in process of forming and evolution of MT.
Key words: malignant tumours, hallmarks of cancer, carcinogenesis.
For citation: Mamedov M.K. Hallmarks of malignant tumours: new indicators on way to oncology development. Biomedicine (Baku). 2021;19(3):4-10. DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
Received: 02.06.2021. Accepted: 15.09.2021.
Для корреспонденции: М.К.Мамедов
Профессор, доктор медицинских наук, Национальный центр онкологии, г.Баку, Азербайджан. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: m.mamedov@inbox.ru
Corresponding author: Mamedov M.K
Professor, Doctor of Medical Sciences, National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: m.mamedov@inbox.ru
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
Настоящий очерк приурочен к важное вехе в развитии теоретической онкологии - более 20 лет назад был впервые опубликован перечень наиболее важных отличительных признаков всех злокачественных опухолей, а 10 лет назад этот список был дополнен. Этот перечень был составлен двумя американскими учеными, много лет успешно работавшими в области молекулярной онкологии -Дугласом Ханаханом (D.Hanahan), профессором Института эксрпериментальных исследований рака в г Лозанне (Швейцария) и Робертом Вайн-бергом (R.Weinberg), профессором Массачусетско-го технологического института (США). Сегодня этих ученых считают одними из наиболее авторитетных специалистов в области теоретической онкологии.
Чтобы по достоинству оценить значение вклада, внесенного ими в науку, мы должны охарактеризовать состояние науки в период, непосредственно предшествующий моменту составления ими названного выше отличительных признаков злокачественных опухолей (ЗО).
Начнем с того, что вторая половина ХХ в ознаменовалась многими открытиями в биологии, которые, в итоге, привели к коренным изменениям не только в теоретической, но и клинической медицине и, в итоге, привели к революционому прорыву в области диагностики и лечения многих заболеваний.
Подобные открытия были сделан и в области онкологии. Так, к началу 90-х гг ХХ в были накоплены обширные сведения о биологических свойствах ЗО и опухолевых клеток (ОК) и установлены многие закономерности канцерогенеза и детально исследована генетическая детерминация этого процесса, связанная с различными группами генов и продуктами их экспрессии [1, 2]. Более того, были раскрыты механизмы контроля клеточного цикла и выяснены возможные способы дистантной регуляции клеточного деления и особенности ее реализации на основе секреции и рецепции носителей митогенных сигналов и принципа обратной отрицательной связи функций [3]. Это послужило поводом для надежд на, то что на этой основе в ближайшем будущем удастся окончательно раскрыть "тайны" рака [4,5],
Однако, вопреки обнадеживающим высказывания и несмотря на обширность накопленных данных об ЗО, свести эти данные в единую теорию не удавалось [6]. Именно в такой ситуации первый шаг в направлении создания универсальной концепции ЗО был сделан осенью 1999 г во время встречи Р.Вайнберга и Д.Ханахана на конференции по биологии рака, проходившей на Гаваях.
Во время этой встречи ученые детально обсудили положение, сложившееся в теоретической онкологии. С большим разочарованием они признали, что накопленная за минувшие 30 лет информация о свойствах ЗО, как и о разнородных факторах, способствующих их возникновению, носит настолько многообразный и беспорядочный характер, что не поддается какой-либо систематизации и осмыслению. Более того, варианты функ-цинирования и взаимодействия генов, участвующих в регуляции деление ОК, равно как и "поведение" разных ЗО и их взаимоотношения с организмом также отличаются невероятным разнообразием, что не позволяют трактовать эти данные в рамки какой-либо общей концепции.
Между тем, было ясно, что именно отсутствие возможности все накопленную информацию о канцерогенезе, возникновении и развитии ЗО осмыслить с единых идеологических позиций сильно тормозило создание единой концепции, базируясь на которой, теоретическая онкология могла бы и дальше динамически развиватьтся и приближаться к решению проблемы рака, в целом.
Эти обстоятельства, по всей вероятности, побудили этих ученых начать поиск выхода из идеологического тупика, в котором оказалась теоретическая онкология. После упомянутой конфренции они проанализировал все известные сведения о биологических особенностях и вместе вновь признали, что появление ЗО - это универсальный биологический процесс, обусловленный динамическим процессом нарастающих изменений в геноме клеток.
Поэтому они пришли к заключению о том, что несмотря на многообрную феноменологию опухолевого роста, должны существовать некий "набор общих правил", отражающий общие закономерности течения этого процесса при всех типах ЗО. Однако, они признали, что дать единую исчерпывающую характеристику своеобразия как ЗО, так и ОК, весьма затруднительно. Поэтому прежние попытки дать одно конкретное определение этим категориям не увенчались успехом, поскольку каждое из таких определений сущности ЗО неизбежно концентрировало внимание лишь на одних качествах опухолей, оставляя другие, порой не менее важные их качества, на втором плане. В то же время, в силу неоднозначности природы и многообразия форм ЗО отразить их в одной-двух фразах практически невозможно. Отсутствие же общего определения ЗО не позволяло рассматривать все опухоли с единых идеологических позиций, что затрудняло постижение специфики биологического феномена опухолевого роста.
БИОМЕДИЦИНА | Т.19*№3*2021 / BIOMEDICINE | vol.19*№3*2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
Дуглас Ханахан Роберт Вайнберг
родился в 1951 г родился в 1942 г
Это вынуждало исследователей использовать различные "рабочие" дефиниции ЗО, которые лишь частично отражали существующие представления о ЗО и опухолевом росте. Такая ситуация была связана с неравноценностью различных свойств ЗО - поскольку некоторые из них имеют критериальную значимость, именно они, в первую очередь, должны быть включены в такое определение.
Осознавая невозможность на данном этапе развития науки сфор- мулировать универсальное определение опухолей привело Ханахана и Вайн-берга к идее о том, что функцию такого определения на какоето время может взять на себя "перечень" нескольких важнейших признаков ЗО, которые в комплексе могут достаточно полно отразить все своеобразие природы опухолевого роста и наиболее общие свойства всех ЗО.
Итогом этих размышлений стало появление в январе 2000 г в авторитетном международном журнале "Cell" совместной статьи этих ученых, названной "Hallmarks of cancer" [7]. Учитывая, что в название этой статьи авторы включили слово "hallmark", используемое ювелирами для обозначения "пробы (клеймо) чистоты" драгоценных металлов, на русском языке название статьи соответствовало "Отличительные признаки рака" [8].
Авторы статьи сформировали собственную доктрину на основе развитой еще в 50-е гг ХХ в "теории прогрессии ЗО", по которой развитие ЗО происходит в соответствие с принципами биологи-
ческой эволюции, модулируемой, с одной стороны, изменчивостью (и, главное, мутациями), а с другой стороны, естественным отбором (естественной селекцией, выделяющей наиболее жизнеспособные ОК).
Поэтому нормальная клетка (НК) может "превратиться" в ОК только в процессе длительного развития и череды последовательно происходящих генетических процессов и влияющих на фенотип эпигенетических изменений, после каждого из которых клетка приобретает определенные преимущества в отношение размножения и роста. В частности, эти процессы обеспечивают обретение клеткой: а) все большей степени автономности от организма; б) все большего потенциала к выживанию в организме и преодолению его факторов, препятствующих размножению и росту такой клетки и в) все более выраженной способность выступать как дезинтегратор структурно-метаболического гомеостаза организма. Только в итоге этих процессов происходит прогрессирующее "превращение" НК в клетки ЗО.
При этом, авторы высказали мысль о том, что для течения описанных процессов наиболее важное значение имеют лишь 8 отличительных свойств, в итоге, обеспечивающих процесс эволюцию НК в ОК. Авторы полагали, что приобретение именно этих признаков предопределяет знаменует появление у ОК способности образовывать ЗО.
Выход в свет этой статьи большинством современных исследователей, работавших в облас-
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
ти теоретической онкологии, как и развитая авторами докторина, были расценены как самый заметный, за минувшие десятилетие, шаг вперед к постижению биологического своеобразия ЗО и опухолевого роста [9].
Однако, уже осенью 2011 г в том же журнале появилась вторая статья этих авторов, назван-ная"Отличительные признаки рака; следующее поколение" [10]. В ней авторы продолжили развивать свои оригинальные идеи уже в форме стройной концепции и увеличили число отличительных признадо 10.
Учитывая, что эти отличительные признаки сегодня уже рассматриваются во многих изданиях, ниже мы лишь назовем их (придерживаясь последовательности авторов) и ограничимся лишь краткими коментариями по каждому из них.
1. Обретение способности самостоятельно, путем автономной генерации митогенных сигналов, стимулировать свое деление и поддерживающих пролиферацию вне зависимости от сигналов организма.
2. Утрата чувствительности к внешним сигналам, тормозящим деление клеток и пролиферацию из-за усиления негативного контроля деления и нарушением контактного ингибирования пролиферации.
3. Угнетенность и замедление апоптоза, обеспечивающие увеличение выживаемости пула ОК и, в итоге, способствующее опухолевому росту и его генерализации.
4. Высокий потенциал репликации и отсутствие "репликативного старения, обеспечивающих эти клетки способностью к неопределенно продолжительному делению и беспрерывной пролиферации, т.е, иммортализация ОК.
5. Обретение способности модифицировать свое "микроокружение", соседние НК, ткани и даже межклеточное вещество и адаптировать и направлять их на формированию условий, бла-гопрятствующих выживанию ОК, разножению и росту ОК и распространению ЗО.
Оказалось, что ОК могут направленно изменять и метаболизм НК и "перепрограммировать" его в своих интересах [11].
6. Обретение способности стимулировать нео-ангиогенез в прилежащих тканях и улучшать условия для своего размножения (за счет васкуляриза-ции) и распространения по органгизму (за счет миграции в кровяном русле).
7. Обретение способности к инвазии в окружающие ткани и метастазированию, составляющих основу "асоциального" поведения ОК, которое, в итоге, обеспечивает развитие многостадийного про-
цесса распространения ОК по всему организму.
8. Генетическая нестабильность генома ОК, вызванная дисфункцией генов, обеспечивающих работу систему распознавания и репарации повреждений генома и контролирующих течение клеточного цикла и являющаяся главным условием опухолевой прогрессии.
9. Обретение способности уклоняться от иммунологического надзора, обусловленное особыми свойствами ОК и угнетающим системным воздействием ЗО на иммунную систему. Кроме того, в ходе прогрессии возникают все новые клоны ОК с пониженной иммуногенностью или обладающих выраженной иммуносупрессивной активностью.
10. Способность инициировать и поддерживать развитие воспаление, продукты которого могут выступать как промотор канцерогенеза и стимулирующий пролиферацию ОК и инвазивную активность.
Рассмотренные нами отличительные признаки отражают разные, не всегда следующие друг за другом, моменты длительного процесса эволюции первично измененной НК в ОК и далее, в клетку ЗО обладающую всем набором отличительных признаков ЗО.
Следует иметь ввиду, что авторы полагали, что основу, на которой происходит обретение всех остальных отличительных признаков составляет нестабильность генома, часто начинающая формироваться в момент первой мутации или незадолго до нее.
Нестабильность генома, в итоге, облегчает возникновение мутаций и обеспечивает закрепление в ряду клеточных поколений большого числа генетических и эпигенетических изменений, влияющих на фенотип клетки.
И хотя этот признак авторы концепции проместили лишь на 8 мест списка, они считают, что именно нестабильность генома создает предтечу для появления генетического разнообразия, в условиях которого случайно возникает НК, претерпевшая первую мутацию в направлении эволюции этой клетки в ОК. При этом, каждая последующая мутация усиливает нестабильность генома и, тем самым, повышает риск возникновения последующих мутаций [12].
Следует иметь ввиду и то, что этот риск возрастает еще больше после обретения клетками еще 2 свойств: 1) способности уклонения от иммунологического контроля организма и 2) спсобнос-ти инициировать и поддерживать сопуствующее воспаление, на фоне которого частота мвутацион-ного процесса увеличивается.
Характеризуя роль остальных отличительных
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
признаков на важнейших этапах формирования ЗО, следует полагать, что первым событием становится мутация, усиливающая генетическую нестабильность и повышаюшаюриск возникновения других мутаций. В итоге, формируется первичный быстро пролиферирующий клен клеток, которые пока не являются ОК, отличаются лишь прекоми-тацией к перерождению.
В процессе пролиферации этих клеток происходит первичная естественная селекция, которая "оставляет" в живых лишь клетки: 1) способные стимулировать собственное деление; 2) имеющие пониженную чувствительность к внешним сигналам, тормозящим пролиферацию и 3) отличающиеся замедлением апоптоза.
В процессе пролиферации таких клеток в их поколениях возникают дочерние клетки, имеющие все новые мутации. Позднее в их среде формируются иммортализованные клетки, преодолевшие репликативное старение [13]. Параллельно с этим происходит и блокирование дифферен-цировки этих клеток и пролиферирующие клетки по фенотипу все более приближаются к ОК, которые однако, обладая лишь частью отличительных признаков, пока отличаются от клеток, формирующих ткани ЗО.
Далее, на определенном этапе в ходе селекции появляются новые клетки, способные модифицировать микроокружение и, в том числе, стимулировать неоангиогенез. Это создает предпосылки для появления клеток, способных выходить за пределы собственной ткани и размножаться и расти в других тканях [14, 15].
Именно такие клетки поддерживают дальнейшую пролиферацию, причем, на этом этапе преимущества появляются у тех из этих клеток, которые в ходе эволюции обрели способность: 1) к инвазии соседних тканей; 2) к уклонению от иммунологического надзора и 3) к подавлению факторов противоопухолевой резистентности. Дальнейший рост таких клеток, в итоге указанных выше процессов обретают способность: 1) формировать метастазы и 2) выступать как реализаторы дезинтегрирующего действия на организм.
Такие клетки, обладающие всем "набором" перечисленных признаков, уже могут рассматриваться не как ОК, а как клетки уже сформировавшейся ЗО, способной расти, развиваться и распространяться в живом организме [16].
Изложенное демонстрирует как череда мутаций, с высоким риском возникающих на фоне гене-
тической нестабильности, вместе с естественной (опосредуемой как иммунологической, так и общей резистентностью организма) селекцией ведет к неуклонному отбору из быстро пролиферирую-щего первичного клона тех клеток, которые отличаются нарастающей степенью автономности и обладающие все возрастающей агрессивностью [17].
Весь описанный выше процесс онкологи называют "опухолевой прогрессией" - именно он демонстрирует как из первичного неопластического клона в результате длительной эволюции появляются клетки, с многими свойствами ОК и, далее, как из последних образуются клетки, формирующие ЗО, возникновение которой приводит к развитию заболеваний, в итоге, приводящих организм к гибели [18].
Итак, рассмотрев сформулированные в 2011 г позитивно воспринятые международным сообществом онкологов как концепция о важнейших отличительных свойствах ЗО, так и перечень этих свойств уместно отметить, что они даже сегодня не могут считаться абсолютными, так как часть этих свойств присуща не только ЗО, но и доброкачественным опухолям. Кроме того, очевидно, что по мере углубления знаний как о ЗО, так и в области клеточной биологии, в целом, перечень этих свойств ЗО в дальнейшем, скорее всего, будет дополнен.
Вместе с тем, высказана мысль о том, что номинация этих свойств ЗО, сама по себе, имеет важное идеологическое значение и, уже играет роль инструмента, заметно облегчающего дальнейшее целенаправленное изучение молекулярных механизмов возникновения и эволюции ЗО и даже патогенеза онкологических заболеваний [19].
Надо отметить и то, что признание широкой применимости концепций Ханаха и Вайнберга будет все больше влиять на разработку новых средств лечения онкологических заболеваний человека. Уже сегодня перечень отличительных свойств ЗО становится неком указателем принципиально новых и возможно достаточно перспективных молекулярных мишеней для таргетной терапии этих заболеваний [19].
Эти обстоятельства позволяют полагать, что современная дефиниция ЗО действительно способна служить идеологической основой для поиска и разработки новых методов и средств для диагностики и лечения онкологических заболеваний.
_БИОМЕДИЦИНА | Т.19«№3«2021 / BIOMEDICINE | VQl.19«№3«2021
DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
Литература
1. Сейц И.Ф., Князев П.Г. Молекулярная онкология. Л.: Медицина. 1986; 352 с.
2. Киселев Ф.Л., Павлиш О.А., Татосян А.Г. Молекулярные основы канцерогенеза у человека. М.: Медицина. 1990; 317 с.
3. Waxman J., Sikora K. Molecular biology of cancer. Oxford: Blackwell Sci. Publ. 1989; 652 р.
4. Общая онкология. Под ред. Н.П.Напалкова. Л.: Медицина. 1989; 646 с.
5. Гудратов Н.О., Мамедов М.К. Введение в экспериментальную онкологию. Баку: Элм. 1995; 198 c.
6. Klein-Szanto A., Anderson M., Barrett C. Comparative molecular carcinogenesis. N.Y.: J.Wiley & Sons. 1992; 385 р.
7. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID: 10647931.
8. Мамедов М.К. Современная дефиниция злокачественных опухолей, как идеологическая основа для создания новых методов терапии онкологических заболеваний. Азерб. Ж. онкологии. 2021;2:8-14. Режим доступа: http://mom.gov.az/resources/content_files/pdf_jurnal/2021no2.pdf
9. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии. Под ред. В.М.Моисеенко, Е.Н.Имянитов, К.М.Пожарисский. СПб: Н-Л. 2004; 701 c.
10. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013. PMID: 21376230.
11. Pavlova NN, Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab. 2016 Jan 12;23(1):27-47. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.12.006.
12. Мамедов М.К. Злокачественные опухоли как болезни генетической нестабильности. Современные достижения азербайджанской медицины. 2010, N.5, c.9-18.
13. Мамедов М.К. Репликативное старение клеток: итоги полувекового изучения. Биомедицина. 2010;3:34-38. Режим доступа: https://biomedicine.az/download/biomedicine_3_2010.pdf
14. Мамедов М.К. Апопотоз: роль в обеспечении гомеостаза и значение в патологии. Азерб. Ж. онкологии. 2007;2:135-145.
15. Мамедов М.К. Воздействие на неоангиогенез в опухолях: сорокалетний путь от гипотезы до реализации в клинической онкологии. Биомедицина. 2010;2:34-36. Режим доступа: https://biomedicine.az/download/biomedicine_2_2010.pdf
16. Weinberg R.A. The biology of cancer. Second ed. NY: WW Norton & Company, 2013, 960 p.
17. Harrington L., Tannock I., Hill R., Cescon D. The basic science of oncology. 6-th ed. N.Y.: McGraw-Hill Profeesion publ., 2021, 560 p.
18. Киселев Ф.Л., Имянитов E.H., Киселева H.^, Левина Е.С. Молекулярная онкология: от вирусной теории к лечению. М.: Геос. 2013; 151 c.
19. Копнин Б.П. Современные представления о механизмах злокачественного роста. Онкогематоло-гия. 2012;3:165-185. Режим доступа: https://inlnk.ru/LANayj
References
1. Seits I.F., Knyazev P.G. [Molekulyamaya onkologiya]. L.: Meditsina. 1986; 352 p.
2. Kiselev F.L., Pavlish O.A., Tatosyan A.G. [Molekulyamye osnovy kancerogeneza u cheloveka]. M.: Medicina. 1990; 317 p. (In Russian).
3. Waxman J., Sikora K. Molecular biology of cancer. Oxford: Blackwell Sci. Publ. 1989; 652 p.
4. [Obshhaya onkologiya]. Eds. Napalkova H.P. L.: Medicina. 1989; 646 p. (In Russian).
5. Gudratov N.O., Mamedov M.K. [Vvedenie v ekspepimentalnuyu onkologiyu]. Baku: Elm. 1995; 198 p. (In Russian).
6. Klein-Szanto A., Anderson M., Barrett C. Comparative molecular carcinogenesis. N.Y.: J.Wiley & Sons. 1992; 385 p.
7. Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. DOI: 10.1016/s0092-8674(00)81683-9. PMID: 10647931.
8. Mamedov M.K. Modern definition of malignant tumours as a ideological basis for creation of novel meth-odsfor treatment of oncological diseases. Azerb J Oncology. 2021;2:8-14. (In Russ.) Available at: http://mom.gov.az/resources/content_files/pdf_jurnal/2021no2.pdf
9. [Lekcii po fundamentalnoy i klinicheskoy onkologii. Eds. Moiseenko V.M., Imyanitov E.H., Pozharisskiy
БИОМЕДИЦИНА | Т.19«№3«2021 / BIOMEDICINE | УОМ9«№3«2021_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24412/1815-3917-2021-3-4-10
K.M. SPb: N-L. 2004; 701 р. (In Russian).
10. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. DOI: 10.1016/j cell.2011.02.013. PMID: 21376230.
11. Pavlova NN, Thompson CB. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab. 2016 Jan 12;23(1):27-47. DOI: 10.1016/j.cmet.2015.12.006.
12. Mamedov M.K. Malignant tumors as diseases caused with genetic instability. Modern Achiev. of Azerb. Med. 2010, N.5, c.9-18.
13. Mamedov M.K. Replicative aging of cells: results of semicentenial studying. Biomedicine. 2010;3:34-38. (In Russ.) Available at: https://biomedicine.az/download/biomedicine_3_2010.pdf
14. Mamedov M.K. [Apopotoz: rol v obespechenii gomeostaza i znachenie v patologii]. Azerb. J Oncology. 2007;2:135-145. (In Russian).
15. Mamedov M.K. Influence on neoangiogenesis in tumors: a forty-year way from a hypothesis to realization in clinical oncology. Biomedicine. 2010;2:34-36. (In Russian) Available at: https://biomedicine.az/down-load/biomedicine_2_2010.pdf
16. Weinberg R.A. The biology of cancer. Second ed. NY: WW Norton & Company, 2013, 960 p.
17. Harrington L., Tannock I., Hill R., Cescon D. The basic science of oncology. 6-th ed. N.Y.: McGraw-Hill Profeesion publ., 2021, 560 p.
18. Kiselev F.L., Imyanitov E.N., Kiseleva N.P., Levina E.S. [Molekulyarnaya onkologiya: ot virusnoy teorii k lecheniyu]. M.: Geos. 2013; 151 p. (In Russian).
19. Kopnin B.P. Modern conceptions of malignant growth mechanisms: similarities and differences of solid tumors and leukosis. Klinicheskaya onkogematologiya = Cinical Oncohematology 2012;5(3): 165-83. (In Russ.) Available at: https://inlnk.ru/LANayj
