CC BY
94
БИОМЕДИЦИНА | т.17«№3«2019 / BIOMEDICINE | УОМ7«№3«2019_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10017
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10017
Основные направления и этапы изучения виpуса гепатита С и вызываемой им инфекции и важнейшие достижения в боpьбе с виpусным гепатитом С
М.К.Мамедов1, М.И.Михайлов2
Национальный центp онкологии, г.Баку, Азербайджан;
2НИИ вакцин и сывоpоток им. И.И.Мечникова, г.Москва, Российская Федерация
Резюме: Обзоp составлен в связи с 30-ти летием со времени идентификации виpуса гепатита С (ВГС) и включает важнейшую информацию, демонстpиpующую особенности открытия и дальнейшего изучения ВГС и вызываемой им инфекции. Авторы кpатко охаpактеpизовали основные направления изучения этой инфекции и представили важнейшие успехи в боpьбе с этой инфекцией.
Ключевые слова: вирус гепатита С, история изучения вируса гепатита С.
Для цитирования: Мамедов М.К., Михайлов М.И. Основные направления и этапы изучения виpуса гепатита С и вызываемой им инфекции и важнейшие достижения в боpьбе с виpусным гепатитом С. Биомедицина (Баку). 2019;17(3):4-17. ЮГ 10.24411/1815-3917-2019-10017
Поступила в редакцию: 13.06.2019. Принята в печать: 15.08.2019.
Main directions and stages of investigation of hepatitis C virus and its infection and most important achievements in the struggle with viral hepatitis C
Mamedov M.K.1, Mikhilov M.I.2
National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan;
2I.I.Mechnikov's Scientific Research Institute of Vaccines and Serums, Moscow, Russian Federation
Abstract: The review is composed in connection of 30 years anniversary of hepatitis C virus (HCV) identification and includes main information demonstrated specificity of HCV discovery and further investigation of the virus and its infection. The authors briefly characterized the basic directions of the infection investigation and presented most important achievements in the struggle with this infection.
Key words: hepatitis C virus, hepatitis C virus investigation history.
For citation: Mamedov M.K., Mikhilov M.I. Main directions and stages of investigation of hepatitis C virus and its infection and most important achievements in the struggle with viral hepatitis C. Biomedicine (Baku). 2019;17(3):4-17. DOI: 10.24411/18153917-2019-10017
Received: 13.06.2019. Accepted: 15.08.2019.
Для корреспонденции: М.К.Мамедов
Профессор, доктор медицинских наук, заместитель генерального директора, Национальный центр онкологии, г.Баку, Азербайджан
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: [email protected]
Corresponding author: Mamedov M.K
Professor, Doctor of Medical Sciences, Deputy Director, National Center of Oncology, Baku, Azerbaijan ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9777-1914 E-mail: [email protected]
Прошло 30 лет со времени идентификации и признания самостоятельным биологическим видом патогенного для человека вируса, который с того момента стал именоваться вирусом гепатита С (ВГС). Более того, прошло столько же лет с момента признания ВГС возбудителем инфекции, лежащей в основе заболевания человека, первоначально обозначаемого как "вирусный гепатит ни А, ни В", а сегодня широко известного, как вирусный гепатит С (ГС).
И хотя основополагающая публикация, ознаменовавшая этот момент увидела свет в 1989 г [1], высказано мнение о том, что строго говоря история изучения ВГС-инфекции началась почти на 20 лет раньше [2, 3]. Правда, в 1971 г Мартин Голдфилд из Нью-Джерси (США) на одном из симпозиумов впервые привлек внимание к случаям развития пост-трансфузионного вирусного гепатита у пациентов, в крови которых не было антигена вируса гепатита В (ВГВ) [4].
Однако, в то время нельзя было исключить возможную связь такого гепатита с вирусом гепатита А (ГА) [5]. Лишь после разработки лабораторного метода диагностики ГА стало возможным полагать, что у больных таким гепатитом имелась инфекция, вызванная ранее неизвестным ге-патотропным вирусом [6, 7, 8].
Сложившаяся ситуация привлекла внимание, в первую очередь, трансфузиологов, отвечающих за обеспечение инфекционной безопасности переливаний крови. Иными словами, первое направление изучения ГС можно условно назвать "трансфузиологическим".
Заметим, что к 1975 г существование не идентифицированного гепатотропного вируса, способного, как и ВГВ, вызывать гепатит и передаваться при гемотрансфузиях под сомнение не ставилось. Более того, такой пост-трансфузионный гепатит А.Принс назвал "гепатитом С". Но в номенклатуре вирусных гепатитов, принятой в 1977 г комитетом экспертов ВОЗ, такой гепатит рекомендовалось называть предложенным С.Файнстоуном термином "гепатит ни А, ни В (ГНАНВ) [9].
Начались интенсивные целенаправленные поиски вируса, вызывающего ГНАНВ - первые успехи в этом направлении были достигнуты в конце 70-х гг; в 1978 г группе исследователей из США во главе с Х.Альтером и почти одновременно с ними второй группе американских исследователей, руководимой Э.Тейбором, удалось путем введения шимпанзе материала от больного посттрансфузи-онным ГНАНВ воспроизвести у приматов гепатит, обусловленный одним из вирусов, несомненно этиологически связанным с ГНАНВ [10, 11].
За последующие годы объем информации о ГНАНВ заметно возрос - это позволило создать общее представление о клинической картине этого гепатита и способствовало пониманию путей его распространения [12, 13]. Иными словами, можно говорить о том, что с 1977 г начался еще один период изучения ГС - клинико-эпидемиологичес-кий. А тем временем, поиски возбудителя ГНАНВ продолжались.
Уже в 1983 г С.Файнстоун сообщил об обнаружении у шимпанзе, инфицированного кровью больного ГНАНВ, вирусных частиц диаметром до 100 нм. В 1985 г Д.Брэдли из Центра по контролю заболеваний в Атланте, пассируя этот вирус на шимпанзе, установил, что это РНК-содержащий и имеющий липопротеиновый суперкапсид вирус диаметром 60-80 нм [14]. На основе этих данных был сделан вывод о том, что вирус является потенциальным возбудителем ГНАНВ [15]. Эти факты позволяют полагать, что "вирусологический" период изучения данной инфекции начался в еще в конце 70-х гг.
Однако, из крови выделить вирус в чистом виде и визуализировать и, соответственно, идентифицировать его не удавалось. Лишь в 1988 г эту проблему удалось решить. Тогда возглавляемой Майклом Хаутоном группе исследователей (К.Чу, Дж.Куо, Э.Уайнер и др.) из калифорнийской фирмы "Кайрон" совместно с Д.Брэдли почти за 2 года трудоемких поисков с помощью генноинже-нерной технологии с использованием бактериофага, почти "вслепую", удалось выделить РНК этого вируса и путем ее клонирования в прокариотах впервые получить рекомбинантный вирусспеци-фический белок [16].
Именно последующее использование этого белка в качестве антигена, позволило осуществить серологическую идентификацию этого вируса, который ученые назвали вирусом гепатита С - ВГС. Заметим, что именно с того момента вызываемое им заболевание стали назвать "гепатитом С" (Нера1^ С) [1].
Не вдаваясь в детали этого чрезвычайно трудоемкого и пионерского для того времени исследования, нельзя не подчеркнуть, важное утилитарное значение этого исследования, состоявшее в идентификации ВГС, а по сути, его открытии, как такового.
Успех этого исследования впервые в истории вирусологии продемонстрировало принципиальную возможность идентификации новых вирусов с помощью чисто молекулярно-биологического подхода.
Поэтому можно полагать, что результаты
руководимой М.Хаутоном научной группы имели и исключительно важное методологическое и даже идеологическое значение для дальнейшего развития науки и, в частности, послужили мощным стимулом к дальнейшим изысканиям по расшифровке этиологии вирусных гепатитов, вообще [17].
Все это закономерно выразилось в том, что в 2000 г за успехи в изучении ГС премия Ласкера, которая в США является национальным аналогом Нобелевской премии, была присуждена 2 ученым: Х.Альтеру, за разработку экспериментальной модели ГС на приматах и М.Хаутону, за исследования, завершившиеся идентификацией ВГС и разработкой методов лабораторной диагностики ГС. Заметим, что эту же премию за изучение ГВ ранее получили Сол Кругман и Бари Бламберг.
Конкретизируя научно-практическое значение этого исследования, можно утверждать, что его результаты послужили предтечей для появления в изучении ВГС и ВГС-инфекции ряда самостоятельных направлений. С учетом этого обстоятельства, ниже мы назовем эти направления и очень кратко в отдельности отметим важнейшие успехи, достигнутые в результате развития каждого из них.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Успехи в лабораторной диагностики ГС были итогом работы группы Хаутона, создавшей технологию получения рекомбинантных белков путем клонирования и транскрипции РНК ВГС в клетках прокариотов. С помощью последней Джордж Куо, вместе с персоналом фирмы "Орто" (США), получил крупный фрагмент вирусного белка и сенсибилизировал им твердофазные носители [18]. Это позволило фирме "Орто" уже в 1989 г начать выпуск первых в мире коммерческих радиоиммунологической и иммуноферментной тест-систем для выявления антител к белкам ВГС, обозначенным символом "анти-ВГС" (апй-НСУ).
Но из-а низкой чувствительности эти тест-системы нуждались в совершенствовании. Ученые из США и Японии изучили геном ВГС и его белки. Это позволило на основе рекомбинантных вирусных белков уже в 1990 г создать более совершенные тест-системы "2-го", а затем и "3-го" поколений [19].
Параллельно шла разработка и подтверждающих (конформационных) тест-систем, основанных на одновременном раздельном выявлении в одной сыворотке антител к различным белкам ВГС на основе иммуноблотинга [20]. В итоге, к 1992 г было налажено производство тест-систем для выявления антител к нескольким неструктурным белкам ВГС - это обеспечило высокую специфичность
результатов.
Получив "антигенный" белок ВГС, ученые из компании "Кайрон" выделили консервативные олигонуклеотидные участки РНК, в пределах гена, кодирующего этот белок ВГС. Уже в 1990 г сотрудница компании Эмми Уайнер определила в ДНК-копии РНК ВГС последовательности, способные играть роль праймеров в процессе амплифи-цированного синтеза соответствующих участков генома ВГС [21]. На основе этих праймеров вскоре началось производство коммерческих тест-систем обратно-транскриптазной ПЦР, благодаря которой стала возможной постановка обоснованного этиологического диагноза ВГС-инфекции и, в том числе, в ранние сроки: в острой фазе и, даже, во время инкубационного периода, когда anti-HCV еще не выявляются.
После обнаружения выраженной генетической неоднородности изолятов ВГС, на основе этого же подхода в 1993 г были разработаны и тест-системы ПЦР для определения основных генотипов ВГС, что упростило выбор оптимальной тактики лечения больных ГС.
Итак, из изложенного выше следует, что разработку надежных и чувствительных методов лабораторной диагностики ВГС-инфекции удалось завершить всего лишь через 3 года после идентификации ВГС. Вместе с тем, дальнейшее развитие и совершенствование этих методов продолжалось, поскольку ряд вопросов все еще оставался.
Так, нерешенным оставался вопрос о визуализации частиц ВГС, который был решен лишь в 1994 г, когда японские вирусологи М.Каито, С.Ва-танабе и другие с помощью иммуноэлектронной микроскопии идентифицировали эти частицы и получили первые качественные миикрофо-тографии вирионов ВГС в ультратонких срезах печени [17].
Сложной задачей оказалось создание метода детекции антигенов ВГС в крови - ее решение затрудняла очень низкая концентрация в ней не только вирусных белков, но и самих вирусных частиц. Решить ее удалось лишь спустя 10 лет: в 1999 г фирма "Орто" начала промышленный выпуск им-муноферментной тест-системы для выявления в крови антигена ВГС, что расширило возможности не только диагностики, но и скрининга на инфи-цированность переливаемой крови.
В дальнейшем в диагностике ВГС-инфекции стали применяться иновационные технологии и, в первую очередь, группа методов NAT - nucleic acids testing, включающая различные варианты использования амплификационной гибридизации
РНК ВГС с разными молекулярными зондами и, в первую очередь, ПЦР в реальном времени. Применение этих технологий в условиях наличия широкого ассортимента на рынке препаратов прайме-ров, уже стало рутинной методикой. Отметим и то, что даже секвенирование генома ВГС стало применяться для решения практических задач молекулярной эпидемиологии и противовирусной терапии больных хроническим ГС (ХГС).
В то же время первые годы XXI в ознаменовались использованием в диагностике ГС достижений нанотехнологии и, в частности биологических микрочипов, в ячейках которых иммобилизованы соответствующие олигонуклеотидные цепи, играющие роль модифицированных праймеров. Применение биочипов оказалось весьма перспективным - обеспечивая высокие специфичность и чувствительность, оно упростило диагностику ВГС-инфекции в техническом отношении [22].
Успехи в области лабораторной диагностики ВГС-инфекции имели исключительно важное значение для дальнейшего изучения большинства вопросов и послужили мощным стимулом для развития всех остальных направлений научных поисков, в том числе, в области совершенствования клинико-инструментальной диагностики ХГС.
Поэтому, завершая этот раздел, отметим, что совершенствование лабораторной диагностики применительно к больным ХГС привело к созданию группы лабораторно-биохимических методов, которые позволяли с достаточно объективно определить степень фиброза ткани печени без выполнения пункционной биопсия. Применение этих методов, названных "фибротестами", позволяло индивидуализировать противовирусную терапию больных ХГС. Эти методы использовались в практике и были вытеснены после появления такого прецизионного метода, как эластометрия печени
[23].
ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ВИРУСА. Еще
группе М.Хаутона удалось установить, что геном идентифицированного ею вируса представлен од-ноцепочечной позитивной РНК, состоящей, примерно, из 10 тыс нуклеотидов. Вскоре была получена исчерпывающая информация о структуре вирусного генома, его стратегии и основных характеристиках репродукции. Последняя была воспроизведена и изучена как in vivo (на шимпанзе, новорожденных мышах и др.), так и in vitro (в клетках почек эмбриона свиньи, печени бестимус-ных мышей, в лимфоцитах человека и др.). Но большиство клеточных систем оказалось низко-пермиссивными в отношении ВГС и малопригод-
ными для получения достаточных количеств ВГС [24].
В таксономическом отношении ВГС был включен в род Hepacivirus (гепасивирус) в семействе флавирусов. Поиски аналогов этого вируса у высших приматов не дали результатов [25]. В то же время менее 10 лет назад были идентифицированы новые группы гепасивирусов: грызунов, летучих мышей, лошадей, собак и низших обезьян, которые не тождественны ВГС.
ВГС, как гепасивирус человека, скорее всего, филогенетически отделился от других гепаси-вирусов примерно 1,6-2,0 тыс лет назад, причем, скорее всего, это произошло на территории Восточной Африки (первичный эндемичный район) [26].
Выяснилось, что ВГС отличается выраженной гетерогенностью. По принятой в 2013 г Международным комитетом по таксономии вирусов новой классификации ВГС, выделено 7 генотипов (от 1 до 7), каждый генотип включает субтипы (их указывают буквами от а до w); субтипы представлены множеством квазивидов. Еще в классификации, принятой в 2005 г, отмечено, что генетическая дивергенция не превышает: 30% - между генотипами; 15% - между субтипами и 2% - между квазивидами.
Высказано мнение о том, что ВГС разделился на генотипы уже в процессе циркуляции ВГС среди людей, причем разные генотипы возникли в разные периоды времени. Вероятно, это произошло 550-1500 лет назад. Большинство субтипов ВГС появились как итог разделения генотипов примерно 70-300 лет назад [26].
Первоначально существование генотипов, субтипов и квазивидов ВГС считали результатом лишь мутационного процесса. Лишь в начале XXI в было показано, что они могут быть и продуктами генетической рекомбинации - именно поэтому в 2005 г в классификацию была введена такая единица, как "рекомбинантная форма" ВГС [25].
Идентифицированы все вирусспецифические белки - структурные и неструктурные. Выяснилось, что ВГС характеризуется необычайно быстрой изменчивостью, объясняющей способность ВГС эффективно "ускользать" из под иммунного надзора организма - быстрое изменение белков ведет к смене антигенов ВГС: появление новых антигенов ВГС постоянно опережает выработку вирус-нейтрализующих антител.
Заметим, что в США группа ученых во главе с Ч.Райсом и в Германии Р.Бартеншлагером с коллегами еще до начала XX в на основе размножавшихся in vitro гепатоцитов разработала высоко-
пермиссивную для репродукции ВГС устойчивую клеточную систему, позволявшую исследовать тонкости процесса экспрессии вирусной ВГС и функциональную активность его различных белков в процессе репродукции вплоть до формирования новых вирионов. Позднее именно эта система, позволявшая оценить характер влияния тех или иных агентов на репродукцию ВГС в живых гепа-тоцитах, была использована при поиске современных противовирусных препаратов [27].
И, наконец, установлено, что изначально предполагаемая облигатная гепатотропность ВГС оказалась относительной, так как ВГС оказался способным репродуцироваться в ряде клеток непеченочного типа. Более того, было показано, что ВГС практически лишен прямой цитопатической активности в отношении гепатоцитов, а их разрушение при ГС является результатом "включения" вирусом аутоиммунных механизмов цитодеструкции.
Вместе с тем, было обнаружено, что ВГС обладает выраженными лимфотропными и, в том числе, отчетливыми иммунотропными, свойствами, объясняющими нередкое развитие при ГС иммунологических и гематологических расстройств. При этом ВГС оказался способным успешно "уклоняться" от неблагоприятного воздействия факторов иммунной защиты организма человека, что создает основу для его длительной персистенции в организме [24].
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ОСОБЕННОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ. Внедрение лабораторной диагностики в широкую практику позволило детально изучить эпидемиологию ВГС-инфекции, которая, в целом, оказалась характерной для транс-фузионных вирусных инфекций, вообще [28].
При ВГС-инфекции было оценено значение каждого из путей передачи ВГС. В эпидемиологическом отношении ВГС-инфекция отличалась от ВГВ-инфекции лишь 3-мя моментами: 1) резистентность ВГС к действию факторов окружающей среды значительно ниже, чем у ВГВ - поэтому он быстро инактивируется в пределах вторичных факторов передачи вируса; 2) концентрация ВГС в крови очень мала - потому контактный механизм (и, главное, половой путь) инфицирования при ГС менее значим, чем при ГВ; 3) относительное значение вертикального пути инфицирования при ГС значительно выше, чем при ГВ.
Выяснилось, что перечень основных групп с высоким риском инфицирования ВГС имеет отличия от таковых при ВГВ: основной группой в отношении ВГС являются парентеральные наркоманы (из-за этого ГС называют "гепатитом наркома-
нов"). В то же время, важными группами риска при ГС являются реципиенты множественных переливаний крови и ее компонентов [28].
Уже в первые годы изучения ВГС-инфекции выяснилось, что она далеко выходит за границы проблемы трансфузиологии и является причиной не только пост-трансфузионных гепатитов - оказалось, что она имеет глобальное распространение, регистрируется на всех континентах и может считаться убиквитарной инфекцией. По оценкам 1995 г в мире жили не менее 120 млн лиц, инфицированных ВГС. Согласно оценкам ВОЗ в 2015 г число лиц с ВГС-инфекцией в мире составляло порядка 200 млн человек, причем число вновь инфицированных лиц достигало 3 млн человек, а число умерших от ГС и его осложнений и, в частности, цирроза печени (ЦП), составило около 600 тыс человек [24, 29].
Накоплены обширные данные, отражающие особенности распространения инфекции во многих регионах мира, и выделены несколько типов территорий, характеризующихся различной степенью (низкой, умеренной, высокой и очень высокой) ее эндемичности, определяемой по превалет-ности апй-НСУ у населения.
Столь широкое распространение инфекции побудило мировое сообщество признать ее одной из глобальных проблем современной медицины. Однако, надо признать, что основные признаки медико-социальной значимости ГС (увеличение числа заболевших, трудности лечения и контроля) проявились лишь на протяжение последних десятилетий, хотя были формальные основания полагать, что инфекция существует достаточно давно.
Однако, время и причины эпидемического распространения ВГС из региона, где он сформировался, долго оставались неизвестными. Лишь менее 10 лет назад ответы на эти вопросы удалось получить с помощью методологии фило-динамического и филогеографического анализа. Оказалось, что ВГС, возникший в эндемичном регионе в Восточной Африке и циркулировавший среди местного населения, начал свое "перемещение" за пределы этого региона в период интенсивного вывоза из региона рабов в ХУШ-Х1Х вв. Именно тогда он был завезен в регион Карибского бассейна и в страны Европы и их многочисленные колонии. На протяжение последующих почти 200 лет распространение вируса по миру продолжалось, хотя все это время эпидемический процесс оставался скрытым.
Следует заметить, что определенные закон-мерности выявляются при анализе особенностей распределения разных генотипов ВГС по разным
географическим регионам. Эти особенности, вероятно, косвенно отражают пути "миграции" вируса из одних регионов в другие. Разработка и применение подходов к изучению указанных особенностей генетического разнообразия заложили основы молекулярной эпидемиологии ВГС-инфек-ции в мировом масштабе [26].
Итак, сегодня процесс глобализации инфекции можно разделить на 6 периодов: 1) проникновение ВГС в европейскую и северо-американскую популяцию - 1700-1850 гг; 2) низкая активность эпидемического процесса из-за ограниченности сферы парентеральных медицинских манипуляций - 1851-1913 гг; 3) первичная активизация эпидемического процесса в годы 1-ой Мировой войны и после нее - 1914-1940 гг; 4) интенсивное распространение инфекции из-за начавшегося в период 2-й Мировой войны расширения масштабов переливания крови и интенсивности инфузионного введения лекарств - 1941-1960 гг; 5) расширение масштабов парентеральной наркомании - 1960-1990 гг; 6) постепенное снижение интенсивности циркуляции ВГС и многократное снижение заболеваемости пост-трансфузионным ГС в развитых странах в результате ужесточения контроля переливаемой крови и широкомасштабных превентивных мероприятий в службе заготовки и переливания крови - 1991 г - по настоящее время.
КЛИНИЧЕСКИЕ И ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ. Накопление информации о клинических проявлениях пост-трансфузионных вариантов ГС началось еще до идентификации ВГС и важнейшие особенности течения этого варианта болезни были известны уже к 1990 г [12].
Позднее было показано, что инкорпорация ВГС всегда ведет к развитию острого ГС (ОГС), который у 85-90% заболевших протекает в безжелтушной форме и не сопровождается четкой клинической симптоматикой. Степень повышения активности аминотрансфераз и билирубина в крови, как правило, также не велики. Нередко ВГС-инфекция вообще никак себя не проявляет. Поэтому у большинства больных ОГС остается нераспознанным.
ОГС может развиваться по одному из 3 вариантов: 1) выздоровление и элиминация вируса из организма, которое происходит примерно у 2540% больных по прошествии 6-8 месяцев и 2) развитие хронического ГС (ХГС) и продолжительной персистенции вируса, регистрируемых примерно у 60-75% переболевших ОГС.
ХГС - наиболее частый исход ОГС и, в среднем, по миру число больных ХГС более, чем в 20 раз превышает числа больных ОГС. Конечным
итогом развития ХГС является формирование ЦП, причем этот процесс может занимать многие годы. У небольшой части больных ЦП в дальнейшем развивается в гепатоцеллюлярный рак печени (ГРП).
Причины выздоровления одних больных ОГС и хронизации инфекции у других больных ОГС до конца не ясны. Эти процессы связывают с иммунологическими особенностями организма пациентов. Так, около 10 лет назад выяснилось, что частота хронизации инфекции зависит от полиморфизма гена интерлейкина-28Ь (^-28Ь): при его СС-варианте она минимальна (частота до 20%), а при ТТ-варианте - максимальна (до 80%); при СТ-варианте гена она близка к среднему значению. Интересно, что полиморфизм этого же гена оказался и в числе факторов, участвующих в детерминации результатов противовирусной терапии (ПВТ) больных ХГС.
Здесь же заметим, что в 2004 г было установлено, что у небольшой части лиц ВГС-инфекция может протекать и в форме, так называемого, "оккультного" ГС, отличительным признаком которого является отсутствие в сыворотке крови РНК ВГС на фоне ее выявления в гепатоцитах и/или в мононуклеарных клетках крови. Причины этого явления не установлены, а диагностика требует особых подходов.
При хронической ВГС-инфекции отмечается абсолютное преобладание субклинических форм течения, при котором биохимические показатели крови остаются нормальными или изменяются незначительно (белоксинтетическая функция практически не изменяется вплоть до развития ЦП). В этот период (длящийся до 30 лет) пациенты, чаще всего не считают себя больными (отсюда образ - "ласковый убийца").
Как уже упоминалось, используя ряд эпигенетических механизмов, ВГС может уклоняться от действия факторов иммунной системы. Так, к примеру, для ГС характерен низкий уровень вире-мии, который не обеспечивает интенсивную стимуляцию иммунного ответа.
Кроме того, генетические факторы организма (антигены HLA 1 класса) ослабляют презентацию вирусспецифических белков на поверхности инфицированных гепатоцитов, что также способствует формированию мало интенсивного иммунного ответа.
Высказано мнение о том, что иммунологичес-ки опосредованное повреждение печени при ГС выражено больше, чем при гепатите В, что, вероятно, обусловлено не только цитотоксическим действием лимфоцитов на вирус-продуцирующие
гепатоциты, но и развитием перекрестной аутоиммунной реакции из-за большого сходства протеинов ВГС и белков печеночных клеток.
При ГС часто наблюдается парадоксальная ситуация, когда ставится диагноз ХГС, а клинических, а порой и лабораторных данных нет. Эта отличительная особенность инфекции позволяет правильно оценивать лабораторные данные и состояние больного и предусмотреть перспективы развития инфекции, индивидуально и своевременно подобрать адекватную терапию и избежать категорических поспешных прогнозов в отношении фатальности исходов ХГС.
НЕТРАДИЦИОННЫЕ И ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИНФЕКЦИИ. ВГС-ин-
фекция, как и любая новая инфекция, изучалась эпидемиологами, вирусологами, инфекционистами и гастроэнтерологами. Однако, уже к середине 90-х гг ХХ стало ясно, что она не в полной мере соответствует главной дефиниции инфекций, лежащих в основе вирусных гепатитов, поскольку она затрагивают другие органы и системы. В силу последнего обстоятельства, ВГС-инфекция стала объектом интереса ученых и специалистов из других отраслей клинической и теоретической медицины, довольно далеких от инфекционной патологии.
Сегодня рассматривается ряд аспектов изучения ВГС-инфекции, выходящих за пределы традиционных взглядов на эти инфекции, которые пока оставаясь неизвестными для широкого круга врачей, могут представлять для них вполне определенный научно-практический интерес [30].
Так, оказалось, что почти у половины лиц с хронической ВГС-инфекцией могут развиваться около десятка разнородных соматических заболеваний и синдромов, на первый взгляд не имеющих какого-либо отношения к патологии печени и объединенных под рубрикой "внепеченочные проявления" (ВПП) ВГС-инфекции. Для сравнения отметим, что ВПП выявляются и при ВГВ-инфекции, но лишь у 10-15% больных [31].
Из-за широты спектра патологии, потенциально ассоциированной с ВГС-инфекцией с ВВП могут столкнуться врачи, работающие в терапевтических клиниках разного профиля, а также дерматологи, невропатологи и даже офтальмологи.
Отмечаемые ВПП, включали поражения органов, относящихся ко многим функциональным системам организма и выявлялись не только в сочетании с гепатитом, но и, реже, как самостоятельные заболевания, протекающие без клинико-ла-бораторных признаков патологии печени. В силу этого представители научной школы Е.М.Тареева
еще в 90-е гг ХХ в предположили, что ВГС-инфек-ция способна оказывать на организм политропное патогенное действие, а ХГС, как и хронический ГВ, может рассматриваться как системное заболевание [32].
Во всяком случае, идентификация ВПП послужило одним из существенных факторов, позволивших усомниться в обоснованности традиционного представления о строгой гепатотропности ВГС и о его способности вызывать лишь гепатит. Изучение способности ВГС инфицировать клетки внепече-ночного типа показало, что он действительно может инфицировать клетки непеченочного типа (лимфоидные и др.) и даже репродуцироваться в них.
Более того, обнаружилось, что ВГС обладает выраженными лимфотропными и иммунотропны-ми свойствами, исследование которых сформировало самостоятельный иммунологический аспект изучения ГС [24]. Обнаружилось, что инфицируя некоторые иммуноциты, ВГС может становиться триггером, включающим как развитие иммунопатологических реакций, так и формирование депрессии врожденного иммунитета. Принимая во внимание эти свойства ВГС, удается объяснить не только патогенетические особенности развития ГС, но и понять природу развитие гематологических расстройств и некоторых из ВПП.
Отдельно отметим и тот факт, что инициированные инфекцией иммунопатологические реакции способны вызывать аутоиммунное воспаление и другие эпигенетические процессы, в итоге, ведущие к малигнизации гепатоцитов и некоторых типов лимфоидных клеток.
Этих свойств ВГС мы вновь коснемся ниже.
Существенное значение имеет то, что ВГС-ин-фекция представляет самостоятельный научно-практический интерес и для онкологов. Такой интерес впервые появился в 1989 г после сообщения итальянского врача Масимо Коломбо, обнаружившего высокую частоту выявления апй-НСУ у больных ГРП и указавшего на вероятную связь хронической ВГС-инфекции с этой опухолью [33]. В 1994 г комиссия Международного агентства по изучению рака подтвердила существование связи с ВГС-инфекцией около половины регистрируемых в мире случаев ГРП и отнесла ХГС к факторам, канцерогенным для человека [34].
Однако, объяснение причин возникновения ГРП у больных ХГС в рамках традиционной моле-кулярно-генетической парадигмы канцерогенеза затруднялось тремя моментами: 1) ВГС не считается онкогенным вирусом; 2) ГРП возникает лишь спустя годы после заражения и 3) возникновению
у них ГРП всегда предшествует развитие ЦП. Поэтому ХГС признается фактором, формирующим в организме приобретенную предиспозицию к ГРП, а ЦП считается эпигенетическим фактором, выступающим в роли своеобразного факультативного "предрака" печени.
Второй онкологический аспект ХГС сформировался к середине 90-х гг ХХ в, когда выяснилось, что наличие ХГС значительно повышает риск возникновения некоторых из В-клеточных не-ходжкинских лимфом (ЛФ). Позднее выяснилось, что проведение ПВТ пациентам с ВГС-ассо-циированными ЛФ в большинстве случаев обеспечивает регрессию этих заболеваний.
Причины возникновения таких ЛФ пока точно не установлены, а их трактовка все еще сохраняет гипотетический характер, хотя высказано мнение о том, что появление таких ЛФ является результатом реализации лимфотропных свойств ВГС и, в частности, его способности инициировать поликло-нальную активацию В-лимфоцитов [35].
Третий "чисто" онкологический аспект ВГС-инфекции проявился лишь недавно и был связан с появлением первых данных об обоснованности ранее высказанной гипотезы о том, что наличие этой инфекции заметно повышает онкологический риск в отношение не только ГРП и ЛФ, но и ряда внепеченочных злокачественных опухолей (ЗО). Только в период 2015-2016 гг появились данные о том, что у больных ХГС значительно учащается возникновение рака легкого, пищевода, желудка и некоторых других ЗО [36]. Из этого прямо следует, что лечение ХГС у этих больных может снизить у них и риск возникновения этих ЗО.
Четвертый, междисциплинарный, аспект предопределяется частым обнаружением ВГС-ин-фекции среди находившихся в профильных стационарах онкологических больных и причислением ее к числу одной из часто встречающихся ин-теркуррентных инфекций, широко распространенных в клиниках онкологического профиля [28].
И наконец, пятый аспект состоит в том, что даже субклинически протекая у больных с ЗО, инфекция может приобретать конкретное клиническое значение. Во-первых, она способна негативно влиять на результаты лечения ряда ЗО. Во-вторых, ее наличие может отягощать течение и ухудшать прогноз некоторых из ЗО (рака молочной железы и ЛФ). В-третьих, она может играть роль фактора, затрудняющего использование химиотерапии и лучевой терапии из-за риска усиления их побочных эффектов и развития печеночной недостаточности [37].
ПРОБЛЕМА ПРОТИВОВИРУСНОГО ЛЕЧЕНИЯ. Первую попытку проведения ПВТ больным пост-трансфузионным ГНАНВ (т.е., ХГС) предпринял Джой Хуфнейджл в США - в 1986 он с успехом использовал курсовое парентеральное введение одного из препаратов рекомбинантного альфа-интерферона (ИФН).
Этот метод был одобрен и стал использоваться с 1991 г (начало терапевтического периода изучения ГС) и более 5 лет, несмотря на обнаружившиеся недостатки (наличие побочных действий и др.), оставался единственным методом ПВТ больных ХГС, который обеспечивал получение эффекта лишь примерно у трети пациентов.
Начиная с 1995 г введение препаратов ИФН на протяжение от 6 до 12 мес сочетали с пероральным приемом рибавирина (этот подход назвали "комбинированной" ПВТ), что не приводило к заметному усилению побочных эффектов лечения, но повышало показатель эффективности ПВТ, в среднем до 50%.
Вместе с тем, такая ПВТ имела недостатки. Во-первых, ее результаты зависели как от генотипа ВГС, вызвавшего ХГС, так и от наличия у больных, так называемых, "предикторов курабельнос-ти" и, в том числе, полиморфизма гена ^-28Ь. Во-вторых, длительное применение ИФН часто сопровождалось побочными эффектами и, в том числе, плохо переносимыми больными и порой требовавшими прекращения лечения. В-третьих, введение ИФН могло отягощать течение ряда имевшихся у пациентов заболеваний (в, основном, ЦП и аутоиммунной патологии) и пограничных состояний - последние выступали как противопоказания к проведению ПВТ. В силу этих и ряда других обстоятельств такая ПВТ не могла считаться удовлетворительной. Это стимулировало поиск альтернативных и более совершенных методов этиотроп-ной тераппи ХГС [38].
Очень скоро, в 1998-1999 гг появились препараты пегилированных ИФН (пег-ИФН), обладающих рядом фармакологических преимуществ перед препаратами ИФН - они и заменили препараты ИФН в программах ПВТ. В итоге, ее эффективность, в среднем, приблизилась к 70%. Поэтому первоначально считалось, что программа "пег-ИФН + рибавирин" может считаться "золотым стандартом" лечения ХГС.
Между тем, недостатки, присущие препаратам ИФН, частично были и у препаратов пег-ИФН, а применение последних так и не смогло решить ряд важных вопросов и, главное, вопрос об ослаблении побочных действий препаратов и улучшении переносимости ПВТ и вопрос о возможности
применения ПВТ больным с признаками ЦП.
Все это инициировало продолжение поиска более совершенных средств для лечения ХГС. Этому способствовали успехи в расшифровке деталей молекулярных механизмов репродукции ВГС и открытие потенциальных "мишеней" для направленного воздействия на процесс воспроизводства вируса с помощью противовирусных лекарств. Такими средствами стали таблетированные противовирусные препараты с прямым противовирусным действием (ПППД), обладающие высокой эффективностью за счет способности инактивировать ферменты ВГС, участвующие в его репродукции. Эти препараты назвали "таргетными", а само лечение - таргетной ПВТ.
Первыми из них были появившиеся в 2011 г телапревир и боцепревир, которые при назначении вместе с препаратом пег-ИФН и рибавирином заметно повышали эффективность лечения. Но они применялись лишь до 2014 г, когда стали доступными для широкого применения 2 других еще более эффективных препарата семипревир и софос-бувир с коммерческими названиями "олисио" и "совальди" [39].
Применение этих ПППД и, главное, "совальди" даже без пег-ИФН и рибавирина повысило частоту регистрации эффекта лечения до 90% и даже выше и, как минимум, в 2 раза сократило продолжительность ПВТ. Это стало революцией в лечении ХГС, в корне изменившей отношение к нему, который стали считать полностью курабель-ным, а проблему борьбы с ним - разрешимой. Неудивительно, что уже в 2016 г американец Майкл София, получивший названное в его честь вещество - софосбувир, лежащее в основе "совальди", вместе Ч.Райсом и Р. Бартеншлагером, были удостоены премии Ласкера [27].
В сложившейся ситуации представлялось перспективным создание и применение комбинированных ПППД, обладающих еще большей эффективностью и слабо выраженными побочными действиями. Ярким примером стало успешное применение двухкомпонентного препарата "харво-ни" (софосбувир и ледипасвир), обеспечивающего эффект лечения более, чем у 95% и более современного препарата "эпклуза (софосбувир и велпа-тасвир). Нашел применение и четырехкомпонент-ный препарат "викира пак" и др.
Сегодня есть основания надеяться на то, что именно на основе новых комбинированных препаратов "завтра" удастся разработать не только высокоэффективные и более безопасные, но и более удобные в применении программы лечения больных ХГС, которые позволят излечивать абсо-
лютное большинство пациентов с ХГС.
Однако, решение проблемы лечения ХГС затрудняется из-за пока высокой стоимости этих препаратов, ограничивающей широкий доступ к ним населения. Поэтому мировому сообществу еще предстоит решить задачу по снижению стоимости ПППД и обеспечению их доступности, в первую очередь, для населения развивающихся и бедных стран, где сосредоточено наибольшее количество больных ХГС.
Во всяком случае, уже сегодня по инициативе международных организаций в ряде стран с высокими показателями распространенности ВГС-ин-фекции налажено производство менее дорогих ге-нерических аналогов препаратов ПППД - это значит, что "завтра" доступность этих препаратов непременно возрастет.
ГЕПАТИТ С, КАК МУЛЬТИДИСЦИП-ЛИНАРНАЯ ПРОБЛЕМА. Глобальное распространение ВГС-инфекции и ее неуклонно прогрессирующее течение ведет к осложнениям, связанным с поражением как печени, так и других органов и систем. Поэтому решение связанных с ней клинических вопросов требует привлечения клиницистов разных специальностей. В то же время, для противодействия этой инфекции необходимо участие и представителей профилактического (лабораторная диагностика и др.) и даже теоретического (эпидемиология и др.) звеньев медицины. И, наконец, для преодоления социально-экономических последствий распространения инфекции нужны специалисты, готовые решать "немедицинские" (социально-экономические) задачи. Все это демонстририрует тот факт, что вопросы, связанные с ВГС-инфекцией, формируют серьезную мультидисциплинарную проблему [40].
Ниже мы укажем только на те моменты, которые наиболее четко показывают миультидисцип-линарный характер проблемы ВГС-инфекции.
Преимущественное распространение ВГС-инфекции трансфузионным путем "привязывает" ее к потребителям инъекционных наркотиков, большинство из которых заражено ВГС и предопределяют важность этой инфекции для наркологов. По этой же причине ВГС-инфекция очень часто выявляется у ВИЧ-инфицированных лиц. Оба эти факта накладывают на ВГС-инфекцию "печать" серьезной социальной проблемы.
В силу этой же особенности ВГС-инфекция очень часто выявляется у больных с хронически текущими заболеваниями (гематологическая патология, туберкулез, хроническая почечная недостаточность, требующая лечения гемодиализом и др.).
Понятно, что медицинский персонал отделений такого профиля подвергается повышенному риску инфицирования ВГС. Более того, существует угроза "укоренения" инфекции в стационарах названного профиля и формирование в них ее устойчивого нозокомиального "очага". Поэтому важной задаче является проведение в таких стационарах интенсивных профилактических и противоэпидемических мероприятий, направленных на борьбу с ГС.
Тесная связь инфекции с кровью вызывает обеспокоенность хирургов и врачей других профилей, которые используют в своей работе те или иные инвазивные методы диагностики и лечения и потому также подвергаются высокому риску ВГС. Соответственно, ГС считается одной из часто встречающихся профессиональных болезней врачей хирургических специальностей.
Способность ВГС передаваться "вертикальным" путем предопределяет возможность заражения младенцев от инфицированных матерей. Это создает немалые проблемы и у акушеров, и у нео-натологов, связанные с необходимостью обеспечения эпидемиологической безопасности новорожденных.
Еще одной из важных задач, связанных с ВГС-инфекцией является обеспечение вирусологической безопасности переливаемой крови - это обязывает трансфузиологов проводить тщательное исследование крови и ее компонентов на серологический и даже молекулярные маркеры инфицирования ВГС. Аналогичные задачи стоят и перед технологами, занятыми обеспечением безопасности препаратов крови и вакцинно-сывороточных препаратов.
И, наконец, глобальное распространение ВГС-инфекции ставит непростые задачи и перед организаторами здравоохранения, причем, самого высокого административного уровня и, главное, в странах, где эндемичность ГС наиболее высока.
Итак, все изложенное выше, не оставляет сомнений в многогранности ВГС-инфекции, поскольку в ее решение должны быть активно вовлечены не только врачи и специалисты из смежных областей профилактической медицины, но и представители других профессий, работающих в сферах, имеющих лишь косвенное отношение к медицине.
ПЕРСПЕКТИВЫ БОРЬБЫ. Эпидемиологическое сходство ВГС-инфекции с ВГВ-инфекцией, вместе с несравненно меньшей резистентностью ВГС к факторам окружающей среды, позволяют для борьбы с ГС использовать систему эпидемиологического надзора и комплекс мероприятий,
ранее разработанных для борьбы с ГВ. Их применение позволило противодействовать дальнейшему распространению ВГС-инфекции [28].
Одной из особенностей стратегии борьбы с ГС на современном этапе следует считать отсутствие вакцины против ГС. Попытки создать такую вакцину предпринимаются более четверти века. Трудности развития этого направления связаны с тремя моментами.
Во-первых, экспериментальная модель инфекции на животных, пригодная для исследований по вакцине, пока не создана. Во-вторых, ВГС быстро изменяет свои антигенные свойства. В-третьих, механизмы формирования иммунологической защиты при ГС до конца не выяснены.
И именно отсутствие реальных перспектив создания вакцины в обозримом будущем побудило экспертов ВОЗ в 2015 г высказать мнение о том, что вторым направлением борьбы с ГС должна стать ПВТ с использованием современных высокоэффективных и широкодоступных ПППД, повсеместное применение которых, впервые в истории вирусологии, может стать полноценной альтернативой вакцинации против ГС.
Это мнение было включено в принятую ВОЗ в 2016 г программу "Глобальная стратегия по вирусным гепатитам", расчитанную на 2016-2021 гг [29]. Здесь же подчеркивалось, что важным условием для успешной реализации этого направления борьбы должно быть широкое производство ге-нерических ПППД, доступных по стоимости для экономически бедных и развивающихся стран, в которых сосредоточено наибольшее число больных ХГС. Применение этих ПППД сможет значительно снизить численность больных в качестве потенциальных источников инфекции и, соответственно, скорость распространения ВГС в мировом сообществе.
Эксперты ВОЗ считают, что проведение борьбы с ВГС-инфекцией по этим двум направлениям даже на протяжение последующих лишь 15 лет сможет свести к минимуму число больных ХГС, т.е. потенциальных источников инфекции. И хотя, вероятно, этого времени может не хватить для достижения основной цели, проведение такой борьбы с ГС несомненно приблизит нас к реальной возможности ликвидировать ГС, как проблему мирового масштаба.
Итак, подводя итоги изложенному выше, можно утверждать, что в области изучения ГС и борьбы с ВГС-инфекцией за минувшие 30 лет достигнуты действительно немалые, а в некоторых направлениях, впечатляющие успехи. Это означает, что мировое научное сообщество, вместе со
службами здравоохранения ряда стран мира, всего за 3 десятилетия смогли обуздать ранее неизвестную инфекцию.
Более того, мы вплотную подходим к моменту, когда можно будет ГС не считать серьезной угрозой для людей, а вызываемая ВГС инфекция станет одной из полностью контролируемых. И, наконец, учитывая, что ВГС-инфекция является антропонозом, появляется надежда на то, что уже в недалеком будущем станет реальной поставить задачу по эрадикации этой инфекции в глобальном масштабе.
Изложенное выше демонстрирует то, что несмотря на отмеченные за минувшие 30 лет значительные успехи в изучении ВГС-инфекции и заметные достижения в борьбе с ГС, он и сегодня все еще представляет собой весьма серьезную и многогранную проблему не только для здравоохранения и медицинской науки, но и для современного общества в целом. Очевидно, на окончательное решение этой проблемы потребуются не только время, но и консолидация усилий медиков, базирующейся на всесторонней поддержке всего мирового сообщества.
Литература
1. Choo Q., Kuo G., Weiner A. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne Non-A, Non-B viral hepatitis genome. Science. 1989;244:359-362. DOI: 10.1126/science.2523562
2. Decker R. Hepatitis C virus. A scientific overview. Wies-baden-Delkenheim: Abbot GmbH. 1991:5-14.
3. Михайлов М.И., Мамедов М.К. К 20-ти летию идентификации вируса гепатита С. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010;5:120-124.
4. Goldfield M., Bill J., Black H. et al. Hepatitis associated with the transfusion of HBsAg-negative blood. Hepatitis and blood transfusion. Eds. G.Vyas, H.Perkins, R.Schmid et al. NY.: Grune and Statton. 1972:353-361.
5. Alter H., Holland P., Purcell R. Posttransfusion hepatitis after exclusion of the commercial and HBsAg positive donor. Ann. Int. Med. 1972;77:691-699. DOI: 10.7326/0003-4819-77-5-691
6. Prince A., Brotman B., Grady G. et al. Long-incubation posttransfusion hepatitis without serological evidence of exposure to hepatitis B serum. Lancet. 1974;2:241-242. DOI: 10.1016/s0140-6736(74)91412-3
7. Alter H., Holland P., Purcell R. The emerging patterns of posttransfusion hepatitis. Amer. J. Med. Sci. 1975;270:329-334. DOI: 10.1097/00000441-197509000-00014
8. Feinstone S., Kapikian A., Purcell R., et al. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. New Engl. J. Med. 1975;292:767-770. DOI: 10.1056/NEJM197504102921502
9. Успехи в изучении вкусного гепатита. Сеpия технических докладов ВОЗ N.602. Женева;1978:68. c. Режим доступа: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/41223/WHO_TRS_602_rus.pdf?sequence=2&isAllowed=y
10. Alter H., Purcell R., Holland P., Popper H. Transmissible agent "non-A, non-B" hepatitis. Lancet. 1978;1:459-463. DOI: 10.1016/s0140-6736(78)90131-9
11. Tabor E., Gerety R., Drucker J. et al. Transmission of non-A , non-B hepatitis from man to chipanzee. Lancet. 1978;1:463-466. DOI: 10.1016/s0140-6736(78)90132-0
12. Кетиладзе Е.С., Фавоpов М.О. Вкусный гепатит ни А, ни В. Успехи гепатологии. Под pед. А.Ф.Блюгеpа. Рига: РМИ. 1982;10:316-328.
13. Diestag J. Non-A, non-B hepatitis: recognition, epidemiology and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-462. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(83)90336-0
14. Bradley D., McCaustland K., Cook E. et al. Posttransfusion non-A, non-B hepatitis in chimpanzees: physochemical evidence that the tubule-forming agent is a small enveloped virus. Gastroenterology. 1985;88:773-779. DOI: 10.1016/0016-5085(85)90150-7
15. Alter H., Sampliner R. Hepatitis C and miles to go before we sleep. New Engl. J. Med., 1989;321:1538-1540. DOI: 10.1056/NEJM198911303212208
16. Choo Q., Weiner A., Overby L. et al. Hepatitis C virus: the major causative agent of viral non-A, non-B hepatitis. Brit. Med. Bull. 1990;423-441. DOI: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072408
17. Мамедов М.К., Мамедова С.М. Идентификация в^уса гепатита С - только сpеднее звено в цепи откpытий. Биомедицина. 2004;1:36-41. Режим доступа: http://biomedicine.az/download/biomedicine_1_2004.pdf
18. Kuo G., Choo Q., Alter H. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human Non-A, Non-B hepatitis. Science. 1989;244:362-364. DOI: 10.1126/science.2496467
19. Мамедов М.К., Михайлов М.И. К raTOprn отбытия и изучения в^уса гепатита С. Мщ> вкусных гепатитов (Москва). 2010;2:5-8.
20. Мамедов М.К., Михайлов М.И. От вируса гепатита С до TTV и далее. Инф. Бюлл. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2005;21(2):11-15.
21. Weiner A., Kuo G., Bradley D. et al. Detection of hepatitis C viral sequences in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1990;335:1-3. DOI: 10.1016/0140-6736(90)90134-q
22. Мамедов М.К. Вкусный гепатит С. Астана: Кайнаp ^есс. 2007;188 c.
_БИОМЕДИЦИНА | т.17«№3«2019 / BIOMEDICINE | voM7«№3«2019
DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10017 ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES
23. Бекирзаде Г.М., Мамедов М.К., Рзаева H.P. О современых подходах к оценке морфофункционального состояния печени у больных хроническими вирусными гепатитами. Биомедицина. 2013;4:3-8. Режим доступа: http://biomedi-cine.az/download/biomedicine_4_2013.pdf
24. Hepatitis C virus. Eds. P. Karayiannis, J.Main, H.Thomas London: International medical press. 2009;210 р.
25. Иванов А.В., Кузякин А.О., Кочетков С.Н. Молекулярная биология вируса гепатита С. Успехи биологической химии. 2005;45:37-86. Режим доступа: https://www.íbras.ru/wp-content/uploads/2017/10/ivanov.pdf
26. Жебрун А.Б., Калинина О.В. Вирусный гепатит С: эволюция эпидемического процесса, эволюция вируса. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016;1:102-112. DOI: 10.36233/0372-9311-2016-1-102-112
27. Мамедов М.К. Престижная премия за достижения в изучении вирусного гепатита С и успехи в борьбе с этим заболеванием. Биомедицина. 2016;4:98-103. Режим доступа: http://biomedicine.az/download/biomedicine_4_2016.pdf
28. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Теоретические основы эпидемиологии и профилактики трансфузионных вирусных инфекций. Под ред. М.И.Михайлова. Баку: Элм. 2012;249 с.
29. Мамедов М.К., Дадашева А.Э., Кадырова А.А. Важнейшие достижения и перспективные пути дальнейшего развития современной инфекционной гепатологии. Современные достижения азерб. медицины. 2016;2:3-11. Режим доступа: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2016.pdf
30. Мамедов М.К., Михайлов М.И.,Семененко Т.А., Дадашева А.Э. Трансфузионные вирусные гепатиты: традиционные и нетрадиционные аспекты. Мир вирусных гепатитов (Москва). 2005;2:4-12.
31. Лопатина Т.Н. Хронический гепатит С: внепечночные проявления, особеннсти клинического течения, диагностика. Вирусные гепатиты. Информационый бюлл. 2000;2:5-6. Режим доступа: https://medi.ru/info/8168/
32. Мамедов М.К. Внепеченочные проявления инфекций, вызванных вирусами гепатитов В и С. Современные достижения азербайджанской медицины. 2008;2:51-55. Режим доступа: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2008.pdf
33. Colombo M., Kuo G, Choo Q. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in italian patients with hepatocellular carcinoma. Lancet. 1989;2:1006-1008. DOI: 10.1016/s0140-6736(89)91016-7
34. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Современные представления о молекулярно-генетических механизмах канцерогенеза, ассоциированного с вирусами гепатитов В и С. Азерб. Ж. онкологии. 2006;1:132-138.
35. Мамедов М.К., Михайлов М.К. Вирус гепатита С - от смешанной криоглобулинемии к лимфомам. Медицинская вирусология (Москва). 2007;1:197-204.
36. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Оценка онкологических аспектов в изучении вирусного гепатита С. Инфекционные болезни: новости, мнения обучение. 2019;8(2):59-63. DOI: 10.24411/2305-3496-2019-12008
37. Мамедов М.К., Мамедова Т.Н., Ахмедов Ю.А. Перспективы исследования онкологических аспектов инфекции, вызванной вирусом гепатита С. Российский онкологический журнал. 2019;24(1-2):39-44. DOI: 10.18821/1028-99842019-24-1-2-39-44.
38. Мамедов М.К. Развитие этиотропной терапии больных хроническим вирусным гепатитом С - успехи, разочарования и надежды. Современные достижения азерб. медицины. 2014;2:3-13. Режим доступа: http://maamjour-nal.az/download/dost_n2_2014.pdf
39. Мамедов М.К. Таргетная терапия вирусного гепатиа С: вчера, сегодня и завтра. Биомедицина. 2015;1:3-8. Режим доступа: http://biomedicine.az/download/biomedicine_1_2015.pdf
40. Мамедов М.К. Трансфузионные вирусные гепатиты - мультидисциплинарная проблема. Современные достижения азербайдж. медицины. 2008;3:3-11. Режим доступа: http://maamjournal.az/download/dost_n3_2008.pdf
References
1. Choo Q., Kuo G., Weiner A. et al. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne Non-A, Non-B viral hepatitis genome. Science. 1989;244:359-362. DOI: 10.1126/science.2523562
2. Decker R. Hepatitis C virus. A scientific overview. Wies-baden-Delkenheim: Abbot GmbH. 1991:5-14.
3. Mikhailov M.I., Mamedov M.K. K 20-ti letiyu identifikatsii virusa gepatita C. Journal of microbiology epidemiology immunobiology. 2010;5:120-124. (in Russian).
4. Goldfield M., Bill J., Black H. et al. Hepatitis associated with the transfusion of HBsAg-negative blood. Hepatitis and blood transfusion. Eds. G.Vyas, H.Perkins, R.Schmid et al. NY.: Grune and Statton. 1972:353-361.
5. Alter H., Holland P., Purcell R. Posttransfusion hepatitis after exclusion of the commercial and HBsAg positive donor. Ann. Int. Med. 1972;77:691-699. DOI: 10.7326/0003-4819-77-5-691
6. Prince A., Brotman B., Grady G. et al. Long-incubation posttransfusion hepatitis without serological evidence of exposure to hepatitis B serum. Lancet. 1974;2:241-242. DOI: 10.1016/s0140-6736(74)91412-3
7. Alter H., Holland P., Purcell R. The emerging patterns of posttransfusion hepatitis. Amer. J. Med. Sci. 1975;270:329-334. DOI: 10.1097/00000441-197509000-00014
8. Feinstone S., Kapikian A., Purcell R., et al. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. New Engl. J. Med. 1975;292:767-770. DOI: 10.1056/NEJM197504102921502
9. Advances in viral hepatitis. WHO Technical Report Series. N.602. Geneva;1978:68 c. Available at: https://apps.who.int/ iris/bitstream/handle/10665/41223/WHO_TRS_602.pdf?sequence=1&isAllowed=y
БИОМЕДИЦИНА | т.17«№3«2019 / BIOMEDICINE | VOM7«№3«2019_
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ / REVIEWS AND PROBLEMATIC ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10017
10. Alter H., Purcell R., Holland P., Popper H. Transmissible agent "non-A, non-B" hepatitis. Lancet. 1978;1:459-463. DOI: 10.1016/s0140-6736(78)90131-9
11. Tabor E., Gerety R., Drucker J. et al. Transmission of non-A , non-B hepatitis from man to chipanzee. Lancet. 1978;1:463-466. DOI: 10.1016/s0140-6736(78)90132-0
12. Ketiladze E.S., Favopov M.O. Virusnyi gepatit ni A, ni B. Uspekhi gepatologii. Pod red. A.F.Blyugera. Riga: RMI. 1982;10:316-328. (in Russian).
13. Diestag J. Non-A, non-B hepatitis: recognition, epidemiology and clinical features. Gastroenterology. 1983;85:439-462. DOI: https://doi.org/10.1016/0016-5085(83)90336-0
14. Bradley D., McCaustland K., Cook E. et al. Posttransfusion non-A, non-B hepatitis in chimpanzees: physochemical evidence that the tubule-forming agent is a small enveloped virus. Gastroenterology. 1985;88:773-779. DOI: 10.1016/0016-5085(85)90150-7
15. Alter H., Sampliner R. Hepatitis C and miles to go before we sleep. New Engl. J. Med., 1989;321:1538-1540. DOI: 10.1056/NEJM198911303212208
16. Choo Q., Weiner A., Overby L. et al. Hepatitis C virus: the major causative agent of viral non-A, non-B hepatitis. Brit. Med. Bull. 1990;423-441. DOI: 10.1093/oxfordjournals.bmb.a072408
17. Mamedov M.K., Mamedova S.M. To 15-th anniversary of identification of hepatitis C virus. Biomedicine (Baku). 2004;1:36-41. Available at: http://biomedicine.az/download/biomedicine_1_2004.pdf (in Russian).
18. Kuo G., Choo Q., Alter H. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human Non-A, Non-B hepatitis. Science. 1989;244:362-364. DOI: 10.1126/science.2496467.
19. Mamedov M.K., Mikhailov M.I. K istorii otkrytiya i izucheniya virusa gepatita C. Mir virusnykh gepatitov (Moscow). 2010;2:5-8. (in Russian).
20. Mamedov M.K., Mikhailov M.I. От вируса гепатита С до TTV и далее. Инф. Бюлл. Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 2005;21(2):11-15. (in Russian).
21. Weiner A., Kuo G., Bradley D. et al. Detection of hepatitis C viral sequences in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1990;335:1-3. DOI: 10.1016/0140-6736(90)90134-q.
22. Mamedov М.К. Viral hepatitis C. Astana: Kainar Press. 2007;188 c. (in Russian).
23. Бекщваде Г.М., Мамедов М.К., Рзаева H.P. О совpеменых подходах к оценке моpфофункционального состояния печени у больных хpоническими вкусными гепатитами. Биомедицина. 2013;4:3-8. Режим доступа: http://biomedi-cine.az/download/biomedicine_4_2013.pdf (in Russian).
24. Hepatitis C virus. Eds. Karayiannis P., Main J., Thomas H. London: International medical press. 2009;210 p.
25. Ivanov A.V, Kuzyakin A.O., Kochetkov S.H. Molekulyarnaya biologiya virusa gepatita C. Uspekhi biologicheskoi khimii. 2005;45:37-86. Available at: https://www.fbras.ru/wp-content/uploads/2017/10/ivanov.pdf (in Russian).
26. Zhebrun A.B., Kalinina O.V Viral hepatitis C: evolution of the epidemiologic process, evolution of the virus. Journal of microbiology epidemiology immunobiology. 2016;1:102-112. DOI: 10.36233/0372-9311-2016-1-102-112. (in Russian).
27. Mamedov М.К. A prestigious award for achievements in the study of viral hepatitis C and progress in the fight against this disease. Biomedicine (Baku). 2016;4:98-103. Available at: http://biomedicine.az/download/biomedicine_4_2016.pdf. (in Russian).
28. Mamedov M.K., Dadasheva A.E. Theoretical basis of epidemiology and prevention of transfusion viral infections. Eds. M.I.Mikhailov. Baku: Elm. 2012;249 с. (in Russian).
29. Mamedov M.K., Dadasheva A.E., Kadiyrova A.A. Most important achievements and perspective ways of further development of infectious hepatology. The Modern Achievements of Azerbaijan Medicine. 2016;2:3-11. Available at: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2016.pdf (in Russian).
30. Mamedov M.K., Mikhailov M.I., Semenenko T.A., Dadasheva A.E. Transfuzionnye virusnye gepatity: traditsionnye i netraditsionnye aspekty. Mir virusnykh gepatitov (Moscow). 2005;2:4-12. (in Russian).
31. Lopatina T.H. Kh^ni^es^ gepatit С: vnepechnochnye prayavleniya, osobennosti klinicheskogo techeniya, diagnosti-ka. Virusnye gepatity. Informatsionyi byull. 2000;2:5-6. Available at: https://medi.ru/info/8168/ (in Russian).
32. Mamedov M.K. Extrahepatic manifestation of infections caused with hepatitis B and C viruses. The Modern Achievements of Azerbaijan Medicine. 2008;2:51-55. Available at: http://maamjournal.az/download/dost_n2_2008.pdf (in Russian).
33. Colombo M., Kuo G, Choo Q. et al. Prevalence of antibodies to hepatitis C virus in italian patients with hepatocellular carcinoma. Lancet. 1989;2:1006-1008. DOI: 10.1016/s0140-6736(89)91016-7.
34. Mamedov M.K., Mikhailov M.I. Modern statements on the molecular-genetic mechanisms of carcinepogenesis associated with hepatitis B and C viruses. Azerb. J. Oncol. 2006;1:132-138. (in Russian).
35. Mamedov M.K., Mikhailov M.K. Virus gepatita C - ot smeshannoi krioglobulinemii k limfomam. Medical Virology (Moscow). 2007;1:197-204. (in Russian).
36. Mamedov M.K., Mikhaylov M.I. Assessment of oncological aspects in viral hepatitis C studying. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019;8(2):59-63. doi: 10.24411/2305-34962019-12008 (in Russian).
37. Mamedov M.K., Mamedova T.N., Akhmedov Yu. A. Perspectives of investigation of oncological aspects of infection
caused with hepatitis C virus. Rossiiskii onkologicheskii zhurnal. [Russian Journal of Oncology]. 2019; 24 (1-2): 39-44. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1028-9984-2019-24-1-2-39-44 (in Russian).
38. Mamedov M.K. Development of etiotropic therapy of chronic viral hepatitis C patients - successes, disappointments and hopes. The Modern Achievements of Azerbaijan Medicine. 2014;2:3-13. Available at: http://maamjournal.az/download/ dost_n2_2014.pdf (in Russian).
39. Mamedov M.K. Targeted therapy of hepatitis C: yesterday, today and tomorrow. Biomedicine (Baku). 2015;1:3-8. Available at: http://biomedicine.az/download/biomedicine_1_2015.pdf (in Russian).
40. Mamedov M.K. Transfusion viral hepatitis: multidisciplinary problem. The Modern Achievements of Azerbaijan Medicine. 2008;3:3-11. Available at: http://maamjournal.az/download/dost_n3_2008.pdf (in Russian).
Информация о соавторах:
М.И.Михайлов
Член-корреспондент Российской академии наук, профессор, доктор медицинских наук, заведующий лабораторией вирусных гепатитов, НИИ вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова, г.Москва, Российская Федерация. ORCГО: https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
Information about co-authors:
Mikhailov M.I.
Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Professor, Doctor of Medical Sciences, Chief of Viral Hepatitis Laboratory, I.I.Mechnikov's Scientific Research Institute of Vaccines and Serums, Moscow, Russian Federation. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6636-6801
