CC BY
33
24
СЕССИЯ 1
В.И. Казей1, К.В. Балакин1, С.Е. Ткаченко2
ОТКРЫТИЕ СПЕЦИФИЧЕСКИХ ИНГИБИТОРОВ PI3K СИГНАЛЬНЫХ КАСКАДОВ: НОВЫЕ ТЕНДЕНЦИИ В РАЗРАБОТКЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ АГЕНТОВ
1ЦВТХИМРАР, го Химки 2ChemDiv, Inc., США
В рамках оригинальной концепции «химическое разнообразие с точки зрения биологического эффекта» в компании КемДив разработан ряд фокусированных библиотек химических соединений, предназначенных для эффективного первичного поиска низкомолекулярных модуляторов специфических мишеней или клеточных каскадов. В настоящей презентации представлены результаты скрининга библиотеки соединений (5000 соединений/650 структурных хемотипов), «ортогонально» аннотированной по отношению к ряду мишеней. Аннотация включала в себя как «традиционные» (киназы, рецепторы, сопряженные с G-белками, ядерные рецепторы, ионные каналы и протеазы), так и «специальные» биологические мишени (сигнальные каскады и модуляторы динамики микротубулярных белков). С использованием концепции Focused Diversity™ удалось идентифицировать серии эффективных ингибиторов киназы PI3Ka специфического и двойного действия. Были получены два структурных хемотипа с высокой патентоспособностью, в ряду которых были обнаружены эффективные ингибиторы в клеточных и ферментных тестах (100-2000 нМ), с функциональной активность в диапазоне 4-5 нМ при ингибировании киназы _pAkt (ELISA). Селективность этих агентов по отношению к различным киназам составила: PI3KP > 50х; PI3K5, PI3Ky> 10х; PKA и 20 других киназ > 100х. Были также получены важные экспериментальные in vivo показатели, относящиеся к фармакокинетике, токсичности, эффективности по отношению к клеточным линиям рака прямой кишки и опухолей груди.
Е.Л. Водовозова, Е.В. Моисеева, Г.П. Гаенко, Н.В. Бовин, Ю.Г. Молотковский
ПРИМЕНЕНИЕ ЛИПИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ В ЛИПОСОМАЛЬНЫХ ФОРМАХ - МЕТОД УСИЛЕНИЯ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЭФФЕКТА ЛЕКАРСТВ
Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, Москва
Введение
Применяемые сегодня в клинике химиотерапевтические препараты обладают высокой общей токсичностью, что существенно ограничивает эффективность лечения онкологических больных. Включение лекарства в состав носителей-наночастиц, в том числе липосом, позволяет уменьшить его токсическое действие на организм в целом, в первую очередь, за счет уменьшения концентрации свободного препарата в кровотоке [1,2]. Кроме того, липосомы диаметра не более 100-150 нм способны накапливаться в опухолях и очагах воспаления благодаря эффекту пассивного транспорта, связанному с повышенной проницаемостью дефектных стенок капилляров [3,4]. Интерес к липосомам как системам доставки лекарств в последние годы возрос в связи с разработкой методов полу-
чения частиц, защищенных от опсонизации и преждевременного вывода из кровотока клетками ретикуло-эндотелиальной системы. Это достигается с помощью экранирования поверхности липосомы высокогидрофильными остатками полиэтиленгликоля (ПЭГ), которые ковалентно связаны с молекулами липидов, составляющих мембрану [5]. В результате получаются так называемые Б1еакЬ®-липосомы, то есть липосо-мы, невидимые для клеток иммунной системы. Показано улучшение лечебного эффекта некоторых противоопухолевых антибиотиков, включенных в водный объем Б1еакЬ®-липосом [6]. К применению в клиниках США и стран ЕС допущен ряд препаратов; в производстве их используется метод активной загрузки (против градиента концентрации сульфата аммония) внутрь готовых липосом лекарств, имеющих катион-
№ 2/том 7/2008
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
