CC BY
142
УДК 576.367:577.352.2:547.495.4
П.В. Голышко
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ
ГКБ№ 57, Москва
Контактная информация
Павел Викторович Голышко, заведующий 6 онкологическим отделением ГКБ 57 адрес: 105077, Москва, 11 Парковая ул. 32; тел. +7 (495) 305-23-05 e-mail: golp@tut.by
Статья поступила 10.09.2014, принята к печати 24.11.2014.
Резюме
Четыре десятилетия назад неоангиогенез был определен как терапевтическая мишень для блокады злокачественного роста. Оценка ангиогенеза опухоли рассматривается как один из самых успешных маркеров прогноза течения заболевания, наличия метастазов и чувствительности к противоопухолевой терапии. VEGF был центральной фигурой в антиангиогенной терапии. После появления таргетных МКА против VEGF в качестве первого антиангиогенного препарата, много пациентоы с злокачественными заболеваниями и неоваскуляриза-цией глаз подверглись анти-VEGF терапии. Однако эта стратегия оказалась недостаточно эффективна. У больных развивалась резистентность к препарату и метастазирование. Недавно были открыты новые механизмы неоангиогенеза и новые антиангиогенные препараты, которые обсуждаются в настоящем обзоре.
Ключевые слова: ангиогенез, молекулярные мишени, терапия.
P.V. Golyshko
MOLECULAR TARGETS OF THE ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
Hospital № 57, Moscow
Abstract
Four decades ago, angiogenesis was identified as a therapeutic target to block malignant tumor growth and evaluation of tumor angiogenesis is now regarded as one of the most successful predictor of disease, presence of metastases, and sensitivity to anticancer therapy. VEGF was a central figure in the anti-angiogenic therapy. From the moment when the target monoclonal VEGF antibodies as the first anti-angiogenic drug were derived, many patients with malignant tumors and retinal neovascularization underwent anti-VEGF therapy.
However, this strategy was not effective enough. Patients obtained drug resistance and metastasis growth. Recently new mechanisms neoangiogenesis were opened and new anti-angiogenic agents are discussed in this article.
Key words: angiogenesis, molecular targets, therapy.
Введение
Ангиогенез - образование новых кровеносных сосудов из предсуществующих; является незаменимым, комплексным и динамичным процессом, важным в патогенезе злокачественных, инфекционных и воспалительных заболеваний. Образование новых сосудов из предсуществующих капилляров требует реализации ряда последовательных событий, которые являются ключевыми в физиологических и патологических процессах. Рост нормальных тканей - развитие эмбриона, заживление раны и менструальный цикл - характеризуются образованием новых сосудов для обеспечения кислородом и питательными веществами, для элиминации отходов. При различных заболеваниях -инфаркте миокарда или иных тканей, атеросклерозе, ревматоидном артрите, диабетической ретинопатии, псориазе, болезни Крона - носит нефизиологический характер. Исход этих заболеваний может улучшаться при антиангиогенной терапии.
Ангиогенез в опухоли впервые был описан сто лет тому назад. В 1971 году J. Folkman показал, что опухоль не может расти больше 2 мм в о и предположил, что рост опухоли и метастазирование зависят от ангиогенеза, а блокада ангиогенеза может стать стратегией в терапии злокачественных новообразований [87]. Затем было убедительно показано, что при канцерогенезе ткани приобрета-
ют ангиогенный потенциал. Ядро опухолевого узла быстро подвергается гипоксии. Опухолевые клетки начинают продуцировать проангиогенные факторы, ответственные за рост и миграцию эндотелиальных клеток. В результате образуется новая сосудистая сеть, обеспечивающая опухоль кислородом, питанием, ростовыми факторами, протеолитическими ферментами и факторами, секретируемыми опухолевыми клетками, обеспечивающими диссемина-цию процесса [72; 73; 46]. Ангиогенез и гипоксия являются отличительной чертой солидных опухолей [107; 136]. Существует баланс между проангио-генными и антиангиогенными молекулами необходимыми для неоангиогенеза. Однако в опухоли он нарушен в пользу проангиогенных факторов.
Эндотелиальные клетки
Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносный сосуд, играют основную роль в выполнении ангиогенеза. После инициации ангиогенеза в эндотелиальных клетках под действием проангиогенных стимулов происходит: синтез протеаз, которые деградируют внеклеточный матрикс; миграция под действием стимулов; пролиферация эндотелиальных клеток для увеличения их количества.
Активация эндотелиальных клеток к миграции из места их постоянной локализации является процессом, требующим поляризации эндотелиальных клеток и трансмиграции через базальную мем-
брану в окружающий матрикс. Для последнего этапа требуется активация протеолитической деградации матриксных белков, плазминогенной системы, матрикс-металлопротеазной системы, гепариназы и др [130]. Большая роль в процессе опухолевого ан-гиогенеза отводится урокиназо-плазминогенной системе. Иигибиция функционирования этой системы значительно снижает инвазивные потенции эндотелиальных клеток [119].
Пролиферация эндотелиальных клеток во вновь образующихся кровеносных сосудах опухоли не успевает за быстрым ростом сосудов и в них образуются поры размером до 700 нм, в которые могут проникать наночастицы, в том числе и липо-сомы [19]. Липосомы проникают в опухоль и застревают в строме [6; 7; 17 - 19]. Липосомы малых размеров могут снова выходить в кровоток. Этот феномен называется «эффект проникновения и накопления» [49-52]. В связи с этим дефектом в кровеносных сосудах липосомы рассматриваются как перспективное средство доставки противоопухолевых препаратов в опухоль [23; 24; 26; 27; 31; 40-45; 54-56; 63; 64; 66; 78; 103].
Опухолевое микроокружение
Долгое время считалось, что опухолевые клетки являются главным источником ангиогенных факторов [61; 62; 99]. Однако появилось большое количество доказательств, что опухолевое микроокружение, которое состоит из фибробластов, перицитов, мезенхимальных стволовых клеток, воспалительных и иммунных клеток, также влияет на ангиогенез посредством секреции проангиогенных молекул [60; 93; 77; 110]. Инфильтрирующие опухоль фибробласты усиливают ангиогенез через экспрессию стромального клеточного фактора 1 (SDF-1)1. Инфильтрирующие опухоль фибробласты от больных, леченых анти-VEGF, могут индуцировать ангиогенез независимо от VEGF [75]. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты играют важную роль в ангиогенезе на ранних этапах развития опухоли [98].
Антиангиогенная терапия угнетает и нормализует васкуляризацию опрухоли, но повышает внутриопухолевую гипоксию [79; 96; 104; 117]. Гипоксия и гипоксия-индуцирующий фактор-1 (HIF-1) появляются также при резистентности опухоли возникшей после радио- и химиотерапии. Гипоксия способствуют инвазии, метастазированию и обусловливают плохой прогноз солидных опухолей [20; 21; 29; 30; 38]. Фактор HIF-1 рассматривают как главный регулятор ангиогенеза. Он регулирует большое число генов, вовлеченных в ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, рекрутирование перицитов и модификацию сосудистой проницаемости [121].
Гипоксия вызывает миграцию в опухоль из костного мозга предшественников эндотелиальных клеток и перицитов, опухоль-инфильтрирующих макрофагов, юных моноцитов и миелоидных клеток, которые продуцируют большое количество различных проангиогенных факторов и могут рассматриваться как дополнительный адоптивный механизм к кислородному голоданию. Большое внимание уделяется миелоидным супрессорам. Это клетки с иммунологическим фенотипом CD11b+Gr1+, их титр повышается в крови и селезенке онкологических больных [97]. Инвазия опухоли миелоидными клет-
'Эгот фактор рекрутирует предшественники эндотелиальных клеток в опухоль и усиливает опухолевый рост [114].
ками ассоциирована с ростом новообразования и прогрессией, а также с развитием резистентности к анти-VEGF терапии [124].
Опухолевые и стромальные клетки секрети-руют ИЛ-6, SDF-1a, G-CSF, которые активируют и мобилизуют CD11b+Gr1+-raeTKH [108]. Экспрессия G-CSF опухолевыми или стромальными клетками является решающей для устойчивости к анти-VEGF терапии [124]. Более того, у больных леченных ингибиторами тирозинкиназ, такими как Сорафениб, Сунитиниб, Бевацизумаб плюс химиотерапия, развивается нейтропения [80; 123]. Таким образом, лечение Г-КСФ вызывает мобилизацию в опухоль предшественников эндотелиальных клеток и миело-идные супрессоры CD11b+Gr1+.
Экспрессия SDF-1a эндотелиальными клетками повышается под влиянием HIF-1 в условиях гипоксии. Костномозговые предшественники, экс-прессирующие рецептор фактора HIF-1 цитокин CXCR4, рекрутируются в ишемические ткани путем тропизма к SDF-1 a. Повышение SDF-1 a связано с антиангиогенной терапией у больных глиомой. При лечении Сунитибом уровень SDF-1a повышался дозо-зависимым образом.
Перициты принадлежат к линии клеток гладкой мускулатуры сосудов. Существует два типа перицитов - тип-1 и тип-2 Перициты первого типа выявляются в нормальных кровеносных сосудах, а перициты второго типа - в опухолевых [72]. Они секретируют паракринные факторы, которые стимулируют сигнальные пути в эндотелиальных клетках, способствующие созреванию и выживанию. Эти клетки важны для развития сосудов, подвижности эндотелиальных клеток и сосудистой стабильности.
Антиангиогенная терапия приводит к деструкции 80 % опухолевых сосудов. Образование новых сосудов прекращается, а в некоторых сосудах кровоток останавливается [76]. Ингибиция VEGF-сигнального пути индуцирует апоптоз и/или селекцию эндотелиальных клеток с меньшей экспрессией VEGFR-2 рецептора. Угнетение экспрессии VEGFR обратимо.
Типы ангиогенеза
Поддержание роста опухоли требует постоянной доставки кислорода и питательных веществ. Для этого необходима хорошо развитая сосудистая сеть, которая формируется за счет развития существующих сосудов, образования новых сосудов или рекрутирования предшественников эндотелиальных клеток из костного мозга. Образующиеся в опухоли сосуды оказываются неполноценными как в структурном, так и в функциональном отношении. Кровеносные сосуды в опухоли не гомогенны по своей структуре, степени созревания и природы [125]. Стенки сосуда легко проницаемы, извилисты, расширены и часто сообщаются ме^ду собой случайными шунтами. В опухоли образуются следующие типы сосудов:
■ отростковый ангиогенгез [111];
■ васкулогенная мимикрия [81; 132 - 135];
■ васкулогенное вовлечение клеток-предшественников [129].
Васкулогенная мимикрия представляет собой процесс формирования кровеносных сосудов опухолевыми клетками без участия эндотелиальных клеток и фибробластов, содержащих форменные элементы крови и участвующих в кровоснабжении опухоли [14 - 16; 132 - 134]. Определение in vitro в опухолевой ткани структур васкулогенной мимик-
рии основано на окрашивании базальной мембраны реактивом Шиффа (PAS).
Эндотелиальные клетки, выстилающие кровеносные сосуды в опухоли, морфологически повреждены. Перициты, поддерживающие эндотелий, разрыхлены или отсутствуют. Базальная мембрана утолщена или отсутствует.
В связи с этим кровоток в опухоли становится дезорганизованным и неравномерным [67]. Кроме того, безудержно пролиферирующие опухолевые клетки дополнительно оказывают давление на кровеносные и лимфатические сосуды.
Ангиогенез и метастазирование
Возникновение метастазов - основная причина смертности онкологических больных [2; 91].. В связи с этим идентификация маркеров, тесно связанных с метастатическим потенциалом каждой отдельной опухоли, необходима для планирования противоопухолевой терапии. Появляется все больше доказательств, что метастазирование зависит от степени васкуляризации опухоли [30]. При мета-стазировании гематогенным путем опухолевые клетки должны прикрепиться к эндотелиальным клеткам, пройти в просвет сосуда, выжить в циркулирующей крови, остановиться в какой-либо отдаленной ткани и образовать там колонию. Высоко ангиогенные первичные опухоли с большой внут-риопухолевой плотностью сосудов обладают большей способностью дать в отдаленном органе клон, который при благоприятных условиях образует метастаз. В 77 % исследований нашли, что высокая степень васкуляризации опухоли является статистически значимым маркером наличия метастазов в регионарных лимфатических узлах. Также в 77 % исследований обнаружена связь между опухолевым ангиогенезом и развитием отдаленных метастазов [61; 90].
Большую роль в образовании новых сосудов и метастазировании играет гиалуроновая кислота и ее лигангд антиген CD44. Гиалуроновая кислота -глюкозааминогликан с большой молекулярной массой. Она является рецептором для антигена CD44. Этот комплекс ответственен за инвазию опухолевых клеток через стенку кровеносных сосудов и является регулятором пролиферации клеток, выживания и блокаду апоптоза.
VEGF
Центральную роль в ангиогенезе играет сигнальная молекула VEGF [8; 95]. Различные стимулы ответственны за продукцию VEGF. Среди них гипоксия стала известна первой [69]. Существуют два типа рецепторов, VEGF-1 и VEGF-2, которые являются тирозинкиназами III типа. Они имеют цитоплазматический С-концевой домен, трансмембранный домен и большой внеклеточный участок, состоящий из 7 Ig-подобных доменов. Рецепторы VEGFR-1 и VEGFR-2 обладают высокой гомологией. Однако, VEGFR-1 значительно сильнее связывается с VEGF, хотя его тирозинкиназная активность относительно низка.
VEGF является проангиогенным фактором и действует на всех этапах ангиогенеза [112; 115]. Рецептор усиливает сосудистую проницаемость, позволяющую белкам плазмы вытекать из сосудов и образовывать ложе для прикрепления эндотелиальных клеток. Рецептор VEGF усиливает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток, их инвазию в окружающие ткани и образование ка-пилляроподобных структур. В связи с этим, VEGF-
A считают главным регулятором физиологического и патологического ангиогенеза [8; 9; 28; 65] При физиологических условиях VEGF регулируется гипоксией через связывание HIF с его промотером. VEGF гиперэкспрессирован в большом количестве опухолей [127]. VEGF-A специфически связывается с эндотелиальными клетками через VEGFR-1 (flt-1) и VEGFR-2 (flk-1) рецепторы. Недавно было показано, что VEGF также связывается с нейрофи-лином-1 или нейрофилином-2, что усиливает сигнал для миграции эндотелиальных клеток.
В клинике используются различные ингибиторы VEGF и VEGFR [105; 106]. Среди них блокирующие антитела Бевацизумаб (Avastin, Genentech), а также малые молекулы ингибирующие тирзинки-назу VEGFR-2, такие как sorefenib, suitinib, pa-zopanib. Антиангиогенная терапия показала увеличение времени до прогрессирования, общей выживаемости и улучшение объективных ответов у больных раком почки, немелкоклеточным раком легких, раком яичников и колоректальным раком [94; 103]. Однако не у всех больных был благоприятный ответ на антиангиогенную терапию, так как больные становились резистентыми к терапии, основанной на VEGF, и рецидивировали [86]. Появились убедительные доказательства, что блокада VEGF/VEGFR-2 сигнального пути приводит к повышенной регуляции других молекул, которые поддерживают образование новых сосудов [61]. Ангиогенное насыщение было первым идентифицированным механизмом резистентности к анти-VEGF терапии [29]. При насыщении антиангиоген-ными факторами могут продуцироваться другие факторы, включая FGFs, PDGF, TNF-alpha.
TSP-1 (тромбоспондин)
Тромбоспондин - один из главных ингибиторов ангиогенеза, влияющих на адгезию и рост эндотелиальных клеток [68; 116]. Это гликопротеин экстрацеллюлярного матрикса, синтезируемый различными типами клеток, в том числе эндотелиальными и некоторыми опухолевыми. Он играет важную роль в агрегации тромбоцитов и регулирует адгезию и пролиферацию эндотелиальных клеток. Показано, что синтез тромбоспондина контролируется нормальным белком р53 и часто в опухолевых клетках с мутантным р53 нарушен синтез тромбоспондина. Тромбоспондин является большим глико-протеидом кодируемым геном THSB1, который участвует в передаче клеточных сигналов, в заживлении ран и ангиогенезе. Физиологической функцией TSP-1 является ингибиция ангиогенеза. Им-муногистохимически тромбоспонтин определяется в перитубулярной соединительной ткани и в базальной мембране кожи, в легком и нормальных кровеносных сосудах. Также наблюдается сильное окрашивание базальных мембран и среднее в прилежащих к строме опухолевых клеток в большинстве случаев инфильтрирующего рака молочной железы. Хорошо изучено влияние TSP-1 на онкоге-нез. Угнетение экспрессии TSP-1 обычно ассоциирует с агрессивным ангиогенгезом и усилением роста опухоли. Усиление экспрессии TSP-1 ассоциировано с угнетением роста опухоли и уменьшением плотности кровеносных сосудов. В течение развития опухоли экспрессия TSP-1 коррелирует с проангиогенным фактором VEGF.
bFGF-2 (Фактор роста фибробластов)
Семейство факторов роста фибробластов (bFGF) влияет на ангиогенез, нейрогенез, развитие
органов и морфогенез [102].. FGF-2 связывается с их рецептрм FGFR-1.Имеются доказательства, что FGF-1 и FGF-2 способны влиять на ангиогенез независимо от VEGF и приводить к снижению опухолевого ангиогенеза [74; 120]. Экспрессия bFGF определяется в 70 % НМРЛ. Однако связь между его экспрессией и прогностической значимостью противоречива. В клинических исследованиях было показано, что блокаторы FGF-2 талидомид или су-рамин оказывают терапевтический эффект у больных РПЖ и почечноклеточным раком [70].
PDGF
PDGF, высоко экспрессированный в опухолях, усиливает ангиогенез и метастазирование в легкие [102]. Фактор роста фибробластов FGF-2 усиливает в эндотелиальных клетках экспрессию PDGFR и они приобретают гиперчувствительность к PDGF-BB. Было показано, что повышение экспрессии PDGF-BB угнетает рост колоректальной опухоли и рака поджелудочной железы через повышение содержания пеницитов в опухолевом микроокружении.
Семейство Delta/Jagged
Дельта I-подобный лиганд 4 (DII4) является членом семейства Delta/Jagged трансмембранных лигандов, связывающихся с Notch-рецептором. Delta-Notch-сигнальный путь может не только влиять на регуляцию артерио-венозной дифференци-ровки, но также способен стимулировать образование кровеносных сосудов. Кроме того, он опосредует клеточно-клеточное взаимоотношение и играет важную роль в определении размера образующихся кровеносных сосудов [100]. Ингибиторы DII4 могут быть новым терапевтическим инструментом при резистентности опухоли к ингибиторам VEGF/VEGFR [131]
Система ангиопоэтина
Ангиопоэтин инициирует сигнальную систему через собственный рецептор Tie2. Ангиопоэтин защищает PI3K сигнальный путь, посылая сигналы выживания. Роль ангиопоэтина 2 в ангио-генезе заключается в том, что он антагонист ангиопоэтина 1 и ингибирует усиленный ангиопоэтином 1 Tie2 сигналинг, который является критическим для созревания и стабилизации кровеносных сосудов. Роль ангиопоэтина 2 в ангиогенезе опухолей дискуссионная. Усиление ангиопоэтина 2 коррелирует со злокачественностью различных опухолей у человека. В эксперименте на мышах показано, что усиление ангиопоэтина 2 вызывает усиление ангиогенеза и роста опухоли. Хотя в других исследованиях показано, что специфическая индукция ангиопоэтина 2 вызывает угнетение роста и метастазиро-вания глиомы, опухолей рака молочной железы и карциномы легких [95].
CD36
Антиген CD36 - мультилигандный глико-протеиновый рецептор, связывающий TSP-1. Антиген CD 36 работает как транспортер и сенсор свободных жирных кислот. Он прокачивает в клетку большое количество факторов и участвует в процессе интернализации и патогенезе различных ли-попротеинов. Антиген CD36 является интегрированным в плазматическую мембрану белком с ММ 88 кД и экспрессированным на различных клетках, включая тромбоциты, эритроциты, эндотелиальные и опухолевые клетки. Одной из хорошо изученных
функций CD 36 рецептора является ингибиция ангиогенеза путем связывания TSP-1 TSP-2. После связывания рецепторов CD36 инициирует антиан-гиогенный сигнальный путь в эндотелиальных клетках, приводящий к апоптозу. Связывание CD36 с TSP рекрутирует протеинкиназы fyn, lyn, yes в CD36 комплекс. Результатом образовавшегося комплекса является активация киназ и инициация р38 сигнального пути протеинкиназы (МАРК), активация эффекторной каспазы 3 и гибель клетки путем апоптоза. Рецепторы CD36, TSP-1 и VEGF расположены рядом на цитоплазматической мембране и напрямую взаимодействует друг с другом [82; 84; 115; 118].
Тканевой фактор (TF. коагуляционный фактор III, тромбопластин, CD142) Тканевой фактор является первичным активатором каскада коагуляции в ответ на повреждение [73]. Кроме того, он играет роль прокоагулянт-ного фактора и участвует в метастазировании опухоли. Активация каскада коагуляции приводит к образованию тромба, что наиболее связано с онкологией. Гиперкоагуляция присутствует в большинстве опухолей и участвует в опухолевом росте и метастазировании. У многих онкологических больных имеется гипергоагуляция, которая является серьезным осложнением, приводящем к тромбозу. Тканевой фактор регулируется в моноцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках с помощью ростовых факторов и цитокинов.
Адгезионные молекулы интегрина и их роль в ангиогенезе Рецепторы адгезии интегрина - гетерогенные молекулы, которые обеспечивают взаимодействие клеток с матриксом [10-13; 22; 37]. Они влияют на клеточную миграцию, пролиферацию, дифференцировку и выживание [32-36; 46; 47; 53; 83]. Через интегрины индуцируются основные сигнальные пути, которые регулируют инвазию опухолевых клеток, метастазирование и усиление ангиогенеза. Активация и повышение экспрессии некоторых адгезионных молекул коррелирует с прогрессией злокачественных опухолей [122; 128]. Миграция эндотелиальных клеток регулируется интегринами [68].
Интегрины функционируют как молекулы, передающие сигналы от клетки к матриксу и наоборот. Два цитокиновых пути влияют на интег-рин-зависимый ангиогенез. Первый индуцируется или FGF, или TNF-a, а второй инициируется фактором роста эндотелия сосудов (VEGF) или трансформирующим фактором роста. Антагонисты ин-тегринов исследуются на пригодность в терапии опухолей [71].
Антитела, блокирующие связывание витро-нектина и фибриногена, предотвращают адгезию, миграцию, пролиферацию и опосредованный интегринами клеточный сигналинг дозозависимым образом. В связи с тем, что интегрины регулируют ангиогенез, были получены человеческие монокло-анльные антитела, названные CNNO 95.
Предварительные результаты показали угнетение ангиогенеза и роста ксенотрансплантатов человеческой меланомы кожи у голых мышей.
В I/II фазах клинических испытаний этих антител у больных меланомой кожи показано, что они блокируют ангиогенез, инвазию и метастазирование [113].
Клинические аспекты неоангиогенеза
Оценка ангиогенеза
Оценка ангиогенеза рассматривается как один из самых успешных маркеров прогноза течения заболевания, наличия метастазов и чувствительности к противоопухолевой терапии. Клиническая значимость определения количества сосудов в опухоли показана для новообразований различных типов. Обнаружена зависимость: чем выше плотность сосудов, тем хуже прогноз у пациентов [88; 89].
Широко используемым методом оценки ангиогенеза опухоли является подсчет микрососудов в первичной опухоли с помощью специфических маркеров эндотелиальных клеток (VEGF, PDGF, VIII фактор, АГ CD31 и CD34, стандартная иммунопе-роксидазная техника окраски сосудов [53; 61; 137]).
Плотность микрососудов опухоли как прогностический маркер полностью отвечает требованию по следующим причинам.
1. Ангиогенез необходим для перехода от преинвазивной (карцинома in situ) к ин-вазивной стадии первичной опухоли.
2. В инвазивных опухолях, даже одинакового гистологического типа, ангиогенная активность различается. По степени ан-гиогенной активности больных можно разделить на ряд категорий.
3. Плотность микрососудов опухоли не связана с экспрессией некоторых других молекулярно-биологических маркеров, включая р53, HER2/neu, EGFR.
4. Высокая ангиогенная активность опухоли способствует развитию местных и отдаленных метастазов [126].
Ингибиция ангиогенеза
Рациональная идеяо целесообразности разработки средств и методов нарушения васкуляризации опухолей, высказанная J. Folkman, легла в основу новых подходов к лечению рака, обозначенных как антиангиогенная терапия. Эти принципы привлекли многих исследователей к поиску новых антиангиогенных препаратов. Ингибицию ангиогенеза в опухоли можно вызвать несколькими способами:
1. Нейтрализация ангиогенных факторов. Ингибиторы VEGF были первыми анти-ангиогенными препаратами, которые показали перспективы и неудачи антиангиогенной терапии.
2. Ингибиция VEGF-рецептора.
3. Блокада инициированного VEGF сигнального пути ингибиторами тирозин киназ SU5416 и PTK787.
4. Ингибиция матриксных металлопротеаз препаратами marimastat и prinomastat.
5. Ингибиция адгезии эндотелиальных клеток (антитела Vitaxin против интег-рина antiavb3).
6. Ингибиция миграции эндотелиальных клеток интерфероном альфа.
7. Ингибиция пролиферации эндотелиальных клеток (TNP-470, ангиостатин, эн-достатин, ангинекс).
Многие антиангиогеные препараты для лечения злокачественных заболеваний хорошо проявили себя в опытах на экспериментальных животных, однако в клинике были получены разочаровывающие результаты.
В связи с этим является актуальным поиск новых ингибиторов неоангиогенеза [85].
В настоящее время в клинической практике используются и изучаются следующие перспективные препараты, которые направлены на вышеуказанные пути ингибиции ангиогенеза:
Бевацизyмаб(Avastin) - гуманизированные моноклональные антитела применяются для лечения колоректального рака, рака почки и рака легких.
Эверолимус (Everolimus; Afinitir) - используется для лечения рака почки, астроцитомы и ней-роэндокринных опухолей.
Леналидомид (Lenalidomide; Revlimid) - используется для лечения хронического миелолейко-за, миелодиспластического синдрома, множественной миеломы и мантильноклеточной лимфомы -проявляет антиангиогенную активность при этих опухолях.
Пазопамид (Pazopamid, Votrient) - применяется при лечении рака почки и саркомы мягких тканей.
Рамусирумаб (Ramucirumab, Cyramza) - используется в терапии рака желудка и гастроэзофа-гальной аденокарциномы.
Сорафениб (Nexavar) - применяется при раке почки, раке печени и щитовидной железы.
Сунитиниб (Sutent) - используется в лечении рака почки, при нейроэндокринных опухолях и опухолях желудочно-кишечного тракта.
Талидомид (Thalidomide, Thalimid) - помимо иммуномоделирующего действия талидомид ингибирует активацию эндотелиальных клеток через VEGF, FGF-2 и другие рецепторы. У больных множественной миеломой талидомид угнетает секрецию VEGF костно-мозговыми эндотелиальными клетками. Получены хорошие результаты при лечении талидомидом рефрактерных больных множественной миеломой и раком предстательной железы. Кроме того, обнаружили, что талидомид ингибирует NFkB сигнальный путь, который играет важную роль при раке предстательной железы.
Лфлиберсепт/Aflibercept - является сливным белком с гомологичными последовательностями нативных VEGFR-1 и VEGFR-2 рецепторов и специфически связывается с некоторыми вариантами VEGF. Клинические исследования препарата показали его эффективность в комбинации с ири-нотеканом и 5-фторурацилом у больных метастатическим колоректальным раком.
Vandetanib - оральный ингибитор RET-киназы, EGFR- и VGFR-сигнальных путей. Препарат показал обнадеживающие результаты при раке молочной железы, немелкоклеточного рака легких.
Cilengitide - ингибитор интегринов, продемонстрировал хорошие результаты при лечении глиобла-стомы, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких. Препарат способен откреплять клетки от матрикса, снижает пролиферацию и рост клеток, блокирует FAK-Src-Akt- и Erk-сигнальные пути.
Ангиостатин и эндостатин. Эндогенные ингибиторы ангиогенеза ангиостатин, плазмин и эндостатин происходят из коллагена XVIII типа. Они используют для ингибиции ангиогенеза множество сигнальных путей. Использование их в качестве ингибитора опухолевого ангиогенеза показало многообещающие результаты в опытах на мышах. Эндостатин известен также как ингибитор лимфоангиогенеза. Эндостатин ингибирует экспрессию VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D. Эндостар - рекомбинангный человеческий эндостатин. Он связывается с рецептором VEGF на сосудистых эпителиальных клетках в опухоли и ингибирует опухолевый ангиогенез, а также блокирует питание опухоли:
Pazopanib - По результатам I и II фазы клинических испытаний заключили, что препарат дает хорошие результаты у больных раком почки.
Neamine - эффективный ингибитор прогрессии орального рака посредством ингибиции ангиогенеза. Препарат также напрямую ингибирует пролиферацию опухолевых клеток.
Кроме того, антиангиогенное действие обнаружили в экстрактах из некоторых лекарственных растений [39; 58; 59; 92; 109].
Идет поиск химических соединений с анти-ангиогенным эффектом [139].
Универсальным средством доставки противоопухолевых препаратов к эндотелию сосудов являются иммунолипосомы. Моноклональные антитела или лиганды, прикрепленные к поверхности
липосом, специфически связываются с эндотели-альными клетками и доставляют препарат в клетку [1, 3, 4, 7, 25, 42, 48, 64]
Заключение
40-летний опыт изучения неоангиогенеза и попытки лечения злокачественных опухолей анти-ангиогенными препаратами показали, что возникающая при лечении гипоксия в опухоли индуцирует новые факторы, стимулирующие ангиогенез и метастазирование.
Стало ясно, что одними антиангиогенными препаратами добиться полного излечения опухоли невозможно; необходима комбинация с другими традиционными и новыми методами терапии.
Литература
1. Алексеева A.C., Апкаева М.Р., Щегловитова О.Н. и др. Специфическое связывание и накопление в эндотелиальных клетках цитотоксических липосом с лигандом селектинов сиалил-Люис-Х // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 58.
2. Антонов М.В., Сабиров А.Х., Сабиров Т.М. и др. Значение молекулярно-биологических маркеров при лечении больных колоректальным раком таргетными препаратами // Российский биотерапевтический журнал. -2013. - Т. 12, № 3. - С. 47-52.
3. Барышников А.Ю., Оборотова H.A. Иммунолипосомы - новое средство доставки лекарственных препаратов // Современная онкология. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 4.
4. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. - Т. LVI, № 3-4. - C. 60-7.
5. Барышникова М.К., Грищенко Н.В., Бурова О.С. и др. Роль CD95/Fas рецептора в индукции апоптоза противоопухолевыми препаратами // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 3-8.
6. Барышникова М.А., Грищенко Н.В., Полозкова А.П. Влияние лекарственных форм аранозы на индукцию апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 64.
7. Барышникова М.А., Зангиева М.Т., Барышников А.Ю. Взаимодействие липидных капсул с клеткой // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12,№ 1. - С. 11-5.
8. Березов Т.Т., Овчинникова Л.К., Кузнецова ОМ. и др. Фактор роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 95-9.
9. Блохин Д.Ю., Чмутин Е.Ф., Иванов П.К. Молекулярнык мишени для противоопухолевой терапии: факторы роста, ангиогенеза и апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 25-30.
10. Боценовский В.А., Барышников А.Ю. Молекулы клеточной адгезии // Успехи современной биологии. -1994. - Т. 114., № 6. - С. 741.
11. Бочарова O.A., Карпова Р.В., Ильенко В.А. и др. Экспрессия лейкоцитарных интегринов и некоторых цито-кинов при использовании фитоадаптогена у высокораковых мышей // Технологии живых систем. - 2012. -Т. 9, № 3. - С. 13-7.
12. Бочарова O.A., Серебрякова Р.В., Голубева В.А. и др. Изменение механической интеграции клеток переходного эпителия и иммунного статуса больных с опухолями мочевого пузыря // Урология. - 1994. - № 3. - С. 27-30.
13. Голенкое A.A., Митина Т.А., Новиков В.В. т др.. Клиническое значение растворимых молекул адгезии (SCD50-ICAM-3), апоптоза (SCD95)H SHLA класса I при лимфопролиферативных заболеваниях // Российский биотерапевтический журнал - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 60-4.
14. Григорьева И.Н., Бурова О.С., Степанова Е.В. и др. Способность клеточных линий метастатической мела-номы кожи к васкулогенной мимикрии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 97-102.
15. Григорьева И.Н., Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Клиническое значение васкулогенной мимикрии для больных меланомой кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 3. - С. 25-30.
16. Григорьева И.Н., Харатешвили Т.К., Барышников А.Ю. Васкулогенная мимикрия: альтернативный механизм кровоснабжения опухоли? // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 20.
17. Грищенко Н.В., Барышникова М.А., Полозкова А.П. и др. Липосомальные противоопухолевые препараты не используют CD95-завиcимый сигнальный путь апоптоза // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
18. Грищенко Н.В., Альбассит Б., Барышникова М.А. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 49-54.
19. Гуревич Д.Г., И.Г. Меерович И.Г., Г.А. Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 2. -С. 45-9.
20. Давиденко И.С., Пефти Е.Б., Фокин А.П. Значение ангиогенеза в терапии метастатического рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 49-54.
21. Давиденко И.С., Пефти Е.Б., Фокин А.П. Роль бевацумаба (авастина) в терапии метастатического рака молочной железы нитрозомочевины // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 3. - С.76-79.
22. Дедов И.И., Шестакова М.В., Кочемасова Т.В. и др. Дисфункция эндотелия в развитии сосудистых ослож-
нений сахарного диабета (проблемная статья) // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. -2001. - Т. 87. - С. 1073-84.
23. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Санарова Е.В., Бунатян Н.Д. Наноструктурированные системы доставки противоопухолевых препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 21-7.
24. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
25. Зангиева М.Т., Матюшин A.A., Соколова Д.В. и др. Разработка и исследование иммунолипосомальных конструкций in vitro // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 19-28.
26. Казеев С.Г., Барышникова М.А., Полозкова А.П., Оборотова H.A. Разработка наноструктурированной лекарственной формы аранозы // Российский биотерапевтический журнал. - 2012.- Т.11. - №2.- С. 24а.
27. Козеев С.Г., Барышникова М.А., Афанасьева Д. и др. Сравнение цитотоксического действия двух лекарственных форм аранозы // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т.11, №2. - С. 24.
28. Карпенко Т.А., Бураковский А.И., Ястребова A.A., Тишкевич М.Н. Иммуноферментный анализ эпидермаль-ного фактоа роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 93.
29. Коломийцева A.A., Степанова Е.В., Гагарин ИМ. и др. Влияние молекулярно-биологических маркеров на эффективность ингибиторов рецептора эпидермального фактора роста у больных распространенным не-мелкклеточным раком легкого // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 9-12.
30. Костылева О.И., Масляев A.B., Крюк Ю.В. и др. Рак молочной желехы и инсулиноподобные факторы роста // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 79-84.
31. Котоеа Е.А., Смирнова З.С., Краснюк И.И. и др. Противоопухолевое действие липосомальной формы ци-фелина на лейкоз Р-388 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 46.
32. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. и др. Изучение молекул адгезии эндотелиальных клеток и лейкоцитов у больных с диабетической микроангиопатией.// Молекулярная медицина. - 2004. - № 2. - С. 28-31.
33. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Горелышева В.А. и др. Е-селектин(СБ62) у больных с диабетической микроагиопатией-показатель активации эндотелия? // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, № 4. - С. 9-13.
34. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. и др. Межклеточные молекулы адгезии ICAM-1 (CD54) и ICAM-3 (CD50) у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией // Российский биотерапевтический журнал. - 2002. - Т. 1, №3. - С. 22-6.
35. Кочемасова Т.В., ШестаковаМ.В., Миленькая Т.М. и др. Участие Е-селектина в развитии микрососудистых осложнений сахарного диабета I типа // Сахарный диабет. - 2002. - № 1. - С. 50-3.
36. Кочемасова Т.В., Шестакова М.В., Миленькая Т.М. и др. Роль межклеточной молекулы адгезии-1 в развитии диабетической ретинопатии // Сахарный диабет. - 2001. - № 4. - С. 14-9.
37. Кузнецова С.А., Косицкая Л.С., Соколов Д.И. и др. Использование иммуноферментного анализа для оценки экспрессии адгезионных молекул на эндотелиальных клетках // Медицинская иммунология. - 1999. - Т. 1, № 5. - С. 71-4.
38. Лазарев А.Ф., Климачев В.В., Зорькин В.Г. и др. Особенности маркеров Ki-67, PCNA, p53 и активности неоангиогенеза в прогнозе рака желудка // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 4. - С. 117-22.
39. Лацерус Л.А., Пинигина Н.М., Барышников А.Ю., Степанова Е.В. Антиангиогенные свойства препарата Абисилин in vivo и in vitro // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 1. - С. 13-6.
40. Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Противоопухолевая активность наноструктурированной формы лизомустина на мышах с солидной опухолью меланома В-16 // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 52.
41. Ланцова A.B., Сапрыкина Н.С., Санарова Е.В., Оборотова H.A. Изучение противоопухолевой активности наноструктурированной липосомальной формы лизомустина in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 32.
42. Матюшин A.A., Барышникова М.А., Барышников А.Ю., Караулов A.B. Липосомы: организм, опухоль, клетка // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. - 2013. - Т. 17, № 6. - С. 3-10.
43. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии. 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов и фотобиологических исследований.// Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 6-12.
44. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3-8.
45. Михайлова Т.В., Барышникова М.А., Клименко О.В. и др. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 62-6.
46. Новиков В.В., Евсегнеева И.В., Караулов A.B. Барышников А.Ю.Растворимые формы мембранных антигенов клеток иммунной системы при социально значимых инфекциях // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 100-5.
47. Новиков В.В., Караулов A.B., Барышников А.Ю. и др. Особенности структурного состояния пула растворимых форм мембранных антигенов клеток иммунной системы // Молекулярная медицина. - 2009. - № 4. - С. 27-33.
48. Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. -1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
49. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 30.
50. Оборотова H.A. Основные проблемы создания лекарственных форм противоопухолевых препаратов для внутривенного введения // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 2. - С. 27-31.
51. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.
52. Оборотова Н.А., Санарова Е.В. Роль новых фармацевтических технологий в повышении избирательности действия противоопухолевых препаратов // Российский химический журнал. - 2012, № 3-4. - С. 33-40.
53. Семенов Н.Н., Степанова Е.В., Личеницер М.Р. Значение экспрессии интегринов А, паратиреоидного гормона, рецепторов к ПТПГ и остеопонтина в развитии метастазов в кости при раке молочной железы и почки // Российский биотерапевтический журнал. - 2011. - Т. 10, № 4. - С. 37-41.
54. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова О.А. и др. Доклиническое изучение липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 40-5.
55. Смирнова З.С., Миерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфрокрасного диапазона // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.
56. Смирнова З.С., Оборотова Н.А., Макарова О.А. и др. Эффективность и фармакокинетика липосомальной лекарственной формы фотосенсибилизатора «Фотосенс» на основе сульфафталоцианина // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, № 7. - С. 3-7.
57. Соколов Д.Е., Кузнецов С.А., Котов А.Ю. и др. Цитокиновая регуляция экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 и продукции хемокина IL-8 эндотелиальными клетками // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2, № 1. - С. 25-33.
58. Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Личиницер М.Р., Барышников А.Ю. Оценка антиангиогенной активности in vitro:onbiT Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 3-7.
59. Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Абрамов М.Е. и др. Ингибиторы ангиогенеза растительного происхождения : перспективы использования клинической онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. -Т. 9, № 4. - С. 3-10.
60. Старикова Э.А., Амчиславский Е.И., Соколов Д.И. и др. Изменение поверхностного фенотипа эндотелиальных клеток под влиянием противоспалительных и противовоспалительных цитокинов // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1-2. - С. 39-48.
61. Степанова Е.В., Барышников А.Ю., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека // Успехи современной биологии. - 2007. - Т. 120, № 6. - С. 599-604.
62. Степанова Е.В., Файнштейн И.А. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров при аденокарциномах поджелудочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 91-4.
63. Тазина Е.В., Оборотова Н.А. Селективная доставка препаратов в опухоль с помощью термочувствительных липосом и локальной гипертермии // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 4-12.
64. Толчева Е.Н., Оборотова Н.А. Липосомы как транспортное средство для доставки биологически активных молекул // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 54-61.
65. Хромова Н.В., Копнин П.Б., Степанов Е.В., Копнин Б.П. Влияние подавления синтеза VEGF- С в клетках рака легкого и ободочной кишки человека на их рост, миграционную ангиогенную активность // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 21-6.
66. Чан Тхи Хай Иен, Поздеев В.И., Меерович Г.А. и др. Липосомальная лекарственная форма фотодитазина // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 105-7.
67. Ярмоненко С.П. Новая парадигма комбинированной антиангиогенно-цитотоксической терапии рака // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 4. - С. 50-8.
68. Adams R.H., Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis // Nat Rev Mol Cell Biol. -
2007. - 8. - P. 464-78
69. Anderson K.M., Guinan P., Rubenstein M. Normoxic or hypoxic CD44/CD41 a(2) B(1) integrin-positive prostate PC3 cell side fractions and cancer stem cells // Med Oncol. - 2014. - 31. - P. 779.
70. Beenken A., Mohammadi M. The FGF family: biology, pathophysiology and therapy // Nat Rev Drug Discov. -2009. - 8. - P. 235-53.
71. Bell-McGuinn K.M., Matthews C.M., Ho S.N. et al. A phase II, single-arm study of the anti-a5p1 integrin antibody volociximab as monotherapy in patients with platinum-resistant advanced epithelial ovarian or primary peritoneal cancer // Gynecol Oncol. - 2011. - 121. - P. 27.
72. Birbrair A., Zhang T., Wang Z.M. et al. Type-2 pericytes participate in normal and tumoral angiogenesis // Am J Physiol Cell Physiol. - 2014. - 307(1). - P. 25-38.
73. Bluff J.E., Brown N.J., ReedM. W.R., Staton C.F. Tissue factor, fngiogeneis and tumor progion // Breast Cancer. -
2008. - 10. - P. 204.
74. Cao Y., Cao R., Hedlund E.M. Regulation of tumor angiogenesis and metastasis by FGF and PDGF signaling pathways // J Mol Med (Berl). - 2008. - 86. - P. 785-9.
75. Crawford Y., Kasman I., Yu L. et al. PDGF-C mediates the angiogenic and tumorigenic properties of fibroblasts associated with tumors refractory to anti-VEGF treatment // Cancer Cell. - 2009. - 15. - P. 21-34.
76. Czabanka M., Vinci M., Heppner F. et al. Effects of Сунитиниб on tumor hemodynamics and delivery of chemotherapy // International Journal of Cancer. - 2009. - 124(6). - P. 1293-300.
77. Deng J., Liu X., Rong L. et al. IFNy-responsiveness of endothelial cells leads to efficient angiostasis in tumours involving down-regulation of Dll4 // J Pathol. - 2014. - 233(2). - P. 170-82.
78. Derkacheva V.M., Meerovich G.A., Meerovich I.G. et al. Heterooxyaluminium tetra-3-phenyl thiophtalocianin is a new effective photosentizer for phodinamic therapy and fluorescent diagnosis // Bulleten Experimental Biology and Medicine. - 2005. - 139(4). - P. 422-30.
79. Diez H., Fischer A., Winkler F. et al. Hypoxia-mediated activation of Dll4-Notch-Hey2 signaling in endothelial progenitor cells and adoption of arterial cell fate // Experimental Cell Research. - 2007. - 313(1). - P. 1-9.
80. Di Lorenzo G., Carteni G., Autorino R. et al. Phase II study of Сорафениб in patients with Сунитиниб-refractory metastatic renal cell cancer // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - 27. - P. 4469-74.
81. Du J., Sun B., Zhao X. et al. Hypoxia promotes vasculogenic mimicry formation by inducing epithelial-mesenchymal transition in ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. - 2014. - 133(3). - P. 575-83.
82. Hale J.S., Li M., SinyukM. et al. Context dependent role of the CD36-thrombospondin-histidine-rich glycoprotein axis in tumor angiogenesis and growth // PloS One. - 2012. - 7. - e40033.
83. HynesR.O. Integrins: bidirectional, allosteric signaling machines // Cell. - 2002. - 110. - P. 673-87.
84. Febbraio M., Hajjar D.P., Silverstein R.L. CD36: a class B scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis, inflammation, and lipid metabolism // J Clin Invest. - 2001. - 108. - P. 785-91.
85. Feng G., Lei Z., Wang D. et al. The evalution of anti-angiogenic effects of endostar on rabbit VX2 portal vein tumor thrombus using perfusion MSCT // Cancer Imaging. - 2014. - 14. - P. 17-24.
86. Fischer C., Mazzone M., Jonckx B. et al. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF: drug targets for anti-angiogenic therapy? // Nat Rev Cancer. - 2008. - 8. - P. 942-56.
87. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. - 1971. - 285. - P. 1182-6.
88. Fujii T., Yajima R., Hirakata T. et al. Impact of the prognostic value of vascular invasion, but not lymphatic invasion, of the primary tumor in patients with breast cancer // Anticancer Res. - 2014. - 34(3). - P. 1255-9.
89. Fujii T., Sutoh T., Morita H. et al. Vascular invasion, but not lymphatic ibvasion, of the primary tumor is a strong prognosic factor in patients with colorectal cancer // Anticancer Res. - 2014. - 34(3). - P. 47-51.
90. Fukumoto S., Morifuji M., Katakura Y. et al. Endostatin inhibits lymph node metastasis by a down-regulation of the vascular endothelial growth factor C expression in tumor cells // Clin Exp Metastasis. - 2005. - 22. - P. 31-8.
91. Geiger T.R., Peeper D.S. Metastasis mechanisms // Biochimica et Biophysica Acta. - 2009. - 1796(2). - P. 293308.
92. Ghali W., Vaudry D., Jouene T., Marzduki M.N. Extects from medical plants inhibit cancer cell proliferation, induce apoptpsis in ovaty, lung and neural cancer cell lines // Cancer & Metabolism. - 2014. - 2. - P. 21.
93. Guldur Me, Kocarslan S, Ozardali HI, et al. The relationship of mast cells and angiogenesis with prognosis in renal cell carcinoma // J Pak Med Assoc. - 2014. - 64(3). - P. 300-3.
94. Hurwitz H., Fehrenbacher L., Novotny W. et al. BeBanroyMa6plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer // N Engl J Med. - 2004. - 350. - P. 2335-42.
95. Hu B., Cheng S.Y. Angiopoietin-2: development of inhibitors for cancer therapy // Curr Oncol Rep. - 2009. - 11. -P. 111-6.
96. Jain R.K. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy // Science. - 2005. -307. - 5706. - P. 58-62.
97. Joyce J.A., Pollard J. W. Microenvironmental regulation of metastasis // Nature Reviews Cancer. - 2009. - 9(4). -P. 239-52.
98. Kumagai Y., Sobajima J., Higashi M. et al. Angiogenesis in superficial esophageal squamous cell carcinoma: assessment of microvessel density based on immunostaining for CD34 and CD105 // Jpn J Clin Oncol. - 2014. -44(6). - P. 526-33.
99. Kajiya R., Hirakawa S., Ma B. et al. Hepatocyte growth factor promotes lymphatic vessel formation and function // EMBO Journal. - 2005. - 24(16). - P. 2885-95.
100.Kuhnert F., Kirshner J.R., Thurston G. Dll4-Notch signaling as a therapeutic target in tumor angiogenesis // Vasc Cell. - 2011. - 3. - P. 20.
101.Lawler J., Detmar M. Tumor progression: the effects of thrombospondin-1 and -2 // Int J Biochem Cell B. - 2004. - 36. - P. 1038-45.
102.Lesyk Y.M., Radziwon-Balicka G., Jurasz A. Pharmacological regulation of platlet factors that influence tumour angiogenesis // Semin Oncol. - 2014. - 41(3). - P. 370-7.
103.Levacheva I., Samsonova O., Tazina E. et al Optimized thermosensitive liposomes for selective doxorubicin delivery: Formulation development, qulity analisis and bioactivity // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2014. -121. - P. 248-56.
104.Leighl N.B., Raez L.E., Besse B. et al. A multicenter, phase 2 study of vascular endothelial growth factor trap (Aflibercept) in platinum-and erlotinib-resistant adenocarcinoma of the lung // J Thorac Oncol. - 2010. - 5. - P. 1054-9.
105.Ma W. W., Adjei A.A. Novel agents on the horizon for cancer therapy // Cancer Journal for Clinicians. - 2009. -59(2). - P. 111-37.
106.Ma W. W., Waxman D.J. Combination of antiangiogenesis with chemotherapy for more effective cancer treatment // Molecular Cancer Therapeutics. - 2008. - 7(12). - P. 3670-84.
107..Maity G., Mehta S., Haque I. et al. Pancreatic tumor cell secreted CCN1/Cyr61 promotes endothelial cell migration and aberrant neovascularization // Sci Rep. - 2014. - 4. - P. 4995.
108.Marigo I., Dolcetti L., Serafini P. et al. Tumor-induced tolerance and immune suppression by myeloid derived suppressor cells // Immunological Reviews. - 2008. - 222(1). - P. 162-79.
109.Merkulova T.I., Kropachev N.K.Y., Timofeeva O.A. et al. Species specific hepatocarcinogen inhibition of the glucocorticoid induction of tyrosine aminotransferase gene in mouse and rat liver // Biochemistry. - 2003. - 68(5). - P. 520-8.
110.Mittal K., Ebos J., Rini B. Angiogenesis and the tumor microenvironment: vascular endothelial growth factor and beyond // Semin Oncol. - 2014. - 41(2). - P. 235-51.
111.Morikawa S., Baluk P., Kaidoh T. et al. Abnormalities in Pericytes on Blood Vessels and Endothelial Sprouts in Tumors // American Journal of Pathology. - 2002. -160(3). - P. 985-1000.
112. Oktem G., Bilir A., Uslu R. et al. Expression profiling of stem cell signaling alters with spheroid formation in CD133/CD44 prostate cancer stem cells // Oncol Lett .- 2014. - 7. - P. 2103-9.
113. O'Day S.J., Pavlick A.C., Albertini M.R. et al. Clinical and pharmacologic evaluation of two dose levels of intetu-mumab (CNTO 95) in patients with melanoma or angiosarcoma // Invest New Drugs. - 2011. - 30(3). - P. 107481.
114. Orimo A., Gupta P.B., Sgroi D.C. et al. Stromal fibroblasts present in invasive human breast carcinomas promote tumor growth and angiogenesis through elevated SDF-1/CXCL12 secretion // Cell. - 2005. - 121. - P. 335-48.
115. Osz K., Ross M., Patik J. The trombospondin-1 receptor CD36 is an important mediator of ovarian angiogenesis and folliculogenesis // ReprtivBiology and Endocrinology. - 2014. - 12. - P. 21-8.
92 ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ АНТИАНГИОГЕННОЙ ТЕРАПИИ
116.Rege T.A., Stewart J.Jr., Dranka B. et al. Thrombospondin-1-induced apoptosis of brain microvascular endothelial cells can be mediated by TNF-R1 // J Cell Physiol. - 2009. - 218. - P. 94-103.
111. Pennacchietti S., Michieli P., Galluzzo M. et al. Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the met protooncogene // Cancer Cel. - 2003. - 3(4). - P. 341-61.
118.Petrik J.J., Gentry P.A., Feige J.J., LaMarre J. Expression and localization of thrombospondin-1 and -2 and their cell-surface receptor, CD36, during rat follicular development and formation of the corpus luteum // Biol Reprod. -2002. - 61. - P. 1522-31.
119. Prager G.W., Breuss J.M., Steurer S. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-2-induced initial endothelial cell migration depends on the presence of the urokinase receptor // Circ Res. - 2004. - 94. - P. 1562-10.
120. Prager G.W., Poetler M., Unseld M., Zielinski C.C. Angiogenesis in cancer: Anti-VGF escape mechanisms // Nranslation Lung Cancer Research. - 2012. - 1. - P. 1-16.
121.Rapisarda A., Melillo G. Role of the hypoxic tumor microenvironment in the resistance to anti-angiogenic therapies // Drug Resistance Updates. - 2009. - 12(3). - P. 14-80.
122.Rear don D.A., Neyns B., Weller M. et al. Cilengitide: an RGD pentapeptide avß3 and avß5 integrin inhibitor in development for glioblastoma and other malignancies // Future Oncol. - 2011. - 1. - P. 339-54.
123.Rini B.I, Halabi S., Rosenberg J.E. et al. BeBauroyMa6plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206 // J Clin Oncol. - 2008. - 26. - P. 5422-8.
124.Shojaei F., Wu X., Qu X. et al. G-CSF-initiated myeloid cell mobilization and angiogenesis mediate tumor refractoriness to anti-VEGF therapy in mouse models // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2009. - 106(16). - P. 6142-1.
125.SenchukovaM., KiselevskyM.V. The «cavitary» type of angiogenesis by gastric cancer. Morphological characteristics and prognostic value // J. Cancer. - 2014. - 5. - P. 311-9.
126.Singh V., Singh S., Kapadia A. Prognostic correlation of breast neoplasm with MAGS (Microscopic Angiogenesis Grading System) score // INDIAN j. of Asic and Applid Medical Research. - 2014. - 3(2). - P. 696-100.
121.Smith M.A. Lessons learned from adult clinical experience to inform evaluations of VEGF pathway inhibitors in children with cancer // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - 61(8). - P. 1491-505.
128.Stifler S., Dordenic G. Prostate cancer and new insights in angiogenesis // Journal frontiers Oncol. - 2014. - 4. - P. 243.
129.Sun B., Zhang S., Ni C. et al. Correlation between melanoma angiogenesis and the mesenchymal stem cells and endothelial progenitor cells derived from bone marrow // Stem Cells Dev. - 2005. - 14(3). - P. 292-8.
130. Taskiran C., Erdem O., Onan A. et al. Maspin expression in endometrial hyperplasia and carcinoma, and its relation with angiogenesis // Eur J Gynaecol Oncol. - 2014. - 35(2). - P. 134-9.
131. Thurston G., Noguera-Troise I., Yancopoulos G.D. The Delta paradox: DLL4 blockade leads to more tumour vessels but less tumour growth // Nature Reviews Cancer. - 2001. - 1(5). - P. 321-31.
132. Vartanian A.A., Stepanova E. V., Gutorov S. V. et al. Prognostic significance of periodic acid-schiff-positive patterns in clear cell renal carcinoma // The Canadian Journal of Urology. - 2009. - 16(4). - P. 4126-32.
133. Vartanian A.A., Stepanova E.V., Grigorieva I. et al. VEGFR1 and PKCa signaling control melanoma vasculogenic mimicry in a VGFR2 kinasa-idependent manner // Melanoma Resorch - 2011. - 21(2). - P. 91-8.
134. Vartanian A.A., Burova O.S., Stepanova E.V. et al. The involement of apoptosis in melanoma vasculogenic mimicry // Melanoma Research. - 2001. - 11(1). - P. 1-8.
135. Wang W., Lin P., Han C. et al. Vasculogenic mimicry contributes to lymph node metastasis of laryngeal squamous cell carcinoma // J Exp Clin Cancer Res. - 2010. - 29. - P. 60.
136. Weller M. Novel diagnostic and therapeutic approaches to malignant glioma // Swiss Med Wkly. - 2011. - 141. -P. 13210.
131.Zheng Y., Li S., Ding Y. et al. The role of miR-18a in gastric cancer angiogenesis // Hepatogastroenterology. -2013. - 60(121). - P. 1809-13.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
FGFs - факторы роста фибробластов РБОЕ - тромбоцитарный фактор роста Т№-а - опухоле-некротический фактор PDGF - фактор роста тромбоцитов VEGF - Фактор роста эндотелия сосудов
